VEGF in Development

115 Pages·2008·3.801 MB·English

by  Christiana Ruhrberg PhD (auth.)

MMOOLLEECCUULLAARR BBIIOOLWOGGYY
IINNTTEELLLLIIGGEENNCCEE
UUNNIITT
VEGF in Development
VEGF in Development
CChhrriissttiiaannaa RRuuhhrrbbeerrgg,, PPhhDD
IInnssttiittuuttee ooff OOpphhtthhaallmmoollooggyy
UUnniivveerrssiittyy CCoolllleeggee LLoonnddoonn
LLoonnddoonn,, UUKK
LLAANNDDEESS BBIIOOSSCCIIEENNCCEE SSPPRRIINNGGEERR SSCCIIEENNCCEE++BBUUSSIINNEESSSS MMEEDDIIAA
AAUUSSTTIINN,, TTEEXXAASS NNEEWW YYOORRKK,,N NEEWWY YOORRKK
UUSSAA UUSSAA
VVEEGGFF IINND DEEVVEELLOOPPMMEENNTT
MMoolleeccuullaarr BBiioollooggyy IInntteelllliiggeennccee UUnniitt
LLaannddeess BBiioosscciieennccee
SSpprriinnggeerr SScciieennccee++BBuussiinneessss MMeeddiiaa,, LLLLCC
IISSBBNN:: 997788--00--338877--7788663311--55 PPrriinntteedd oonn aaccidid-f-rferee eppaappeerr. .
CCooppyyrriigghhtt ©©22000088 LLaannddeess BBiioosscciieennccee aanndd SSpprrininggeer rSSccieiennccee++BBuusisnineesss sMMeeddiai,a ,LLLLCC
AAllll rriigghhttss rreesseerrvveedd.. TThhiiss wwoorrkk mmaayy nnoot tbbe etrtarnanslsaltaetde doro rcocpoipeide dini nwwhohloe leoro rin inpaprta rwtiwthiothuot utthet hwerwitrteitnt en
ppeerrmmiissssiioonn ooff tthhee ppuubblliisshheerr, ,eexxcceeppt tffoor rbbrrieief feexxcceerprptst sinin ccoonnnneectcitoino nwwitiht hrerveiveiwews soro rscshcohloalralyrl yanaanlaylsyissi. sU.Uses ein in
ccoonnnneeccttiioonn wwiitthh aannyy ffoorrmm oof fiinnffoorrmmaatitoion nsstotorrsa^ge eaannd drertertireivevala, l,eleelcetcrtornoinci cadaadpatpattaitoino,n c,ocmompuptuetr esrosfotwftawrae,r eo,ro r
bbyy ssiimmiillaarr oorr ddiissssiimmiillaarr mmeetthhooddoollooggyy nnooww kknnoowwn noor rhehreeraefai:fetre rddeveevleolpoepde disi sfoforbrbididddeenn. .
TThhee uussee iinn tthhee ppuubblilcicaatitoionn oof ftrtaradde ennaammese,s ,trtardadememarakrsk,s ,sesrevrivciec emmarakrsk sanadn dsimsimilairl atrertemrsm esveevne inf ithfethy eayrea rneont ot
iiddeennttiiffiieedd aass ssuucchh,, iiss nnoot tttoo bbee tatakkeenn aas saan nexexpprersessisoino nofo fopoipniinoino nasa stot owhwehtehtehr eorr onront othtetyh eayrea rseubsjuebctj ectot to
pprroopprriieettaarryy rriigghhttss..
WWhhiillee tthhee aauutthhoorrss, ,eeddiittoorrss aanndd ppuubbUlsishheer rbbeelileievve eththata tddrurgu gsesleelcetcitoino nanadn ddodsoasgaeg eanadn dtheth sepsepceifciicfaitciaotnios nasnadn d
uussaaggee ooff eeqquuiippmmeennt taanndd ddeevviicceess, ,aass sseet tffoortrhth inin ththisi sbbooook,k ,araer eini nacaccocrodr dwwithi thcucrurerrnet nrtecreocmommemnednadtiaotnios nasnadn d
pprraaccttiiccee aatt tthhee ttiimmee oof fppuubblilcicaatitoionn, ,ththeeyy mmaakke enon owwararrarnatnyt,y ,exepxrpersessesde doro irmimplpielide, dv,nwth ithresrepsepcet ctto tomamteartiearli al
ddeessccrriibbeedd iinn tthhiiss bbooookk. .IInn vvieieww oof fththe eoonnggooinign grerseesaeracrhc,h ,eqeuqiupimpmenetn dtedveevleolpompmenetn, tc,hcahnagnegse sin ingogvoevrenrmnmenetnalt al
rreegguullaattiioonnss aanndd tthhee rraappiidd aaccccuummuullaattiioonn oof fiinnffoorrmmaatitoionn rreelalatitningg toto ththe ebbioiommedeidciacla lscsiceinencecse,s ,thteh ereraedaedre risi surugrpgde dtot o
ccaarreeffuullllyy rreevviieeww aanndd eevvaalluuaattee tthhee iinnffoorrmmaattiioonn pprroovviiddeedd hheerreeiinn..
SSpprriinnggeerr SScciieennccee++BBuussiinneessss MMeeddiiaa,, LLLLCC,, 223333 SSpprriningg SStrtereeet,t ,NNewew YYorokr,k ,NNewe wYYorokr k101001031,3 U,USAS A
hhttttpp::////wwwwww..sspprriinnggeerr..ccoomm
PPlleeaassee aaddddrreessss aallll iinnqquuiirriieess ttoo tthhee PPuubblliisshheerrss: :
LLaannddeess BBiioosscciieennccee /1 EEuurreekkaahh..ccoomm,, 11000022 WWeesst tAAvveennuuee, ,22nnd dFFlolooor,r ,AAuustsitni,n ,TTexeaxsa s787780710,1 U,USAS A
PPhhoonnee:: 551122/ /663377 66005500; ;FFAAXX: :55112/2 /66337 76600779 9
hhttttpp:: ///w/wwwww..1laannddeessbbiioosscciieennccee..ccoomm
PPrriinntteedd iinn tthhee UUnniitteedd SStatatetess oof fAAmmeerricicaa. .
99 887766554433221 1
LLiibbrraarryy ooff CCoonnggrreessss CCaattaallooggiinngg--iinn--PPuubblliiccaattiioonn DDaattaa
VVEEGGFF iinn ddeevveellooppmmeennt t// [[eeddiitteedd bbyy]] CChhrriissttiiaannaa RRuuhhrrbbeerrgg..
pp.. ;; cemm.. —-- ((MMoolleeccuullaarr bbiioollooggyy iinntteelllliiggeennccee uunniitt))
IInncclluuddeess bbiibblliiooggrraapphhiiccaall rreeffeerreenncceess aanndd iinnddeexx..
IISSBBNN 997788--00--338877--7788663311--55 ((aallkk.. ppaappeerr))
11.. NNeeoovvaassccuullaarriizzaattiioonn. .22.. VVaassccuullaarr eennddootthheelliiaall ggrroowwtthh ffaaccttoorrss.. II.. RRuuhhrrbbeerrgg, ,
CChhrriissttiiaannaa.. IIII.. SSeerriieess:: MMoolleeccuullaarr bbiioollooggyy iinntteelllliiggeennccee uunniit t((UUnnnnuummbbeerreedd))
[[DDNNLLMM:: 11.. VVaassccuullaarr EEnnddootthheelliiaall GGrroowwtthh FFaaccttoor rAA—--pphhyyssiioollooggyy. .22. .GGrroowwtht haanndd
DDeevveellooppmmeenntt---pphhyyssiioollooggyy.. QQUU 110077 VV442222 22000088]]
QQPP1I0066..66..VV4444 22000088
661l22..11''33---ddcc2222
22000088000099225577
AAbboouutt tthhee EEddiittoorr......
CCHHRRIISSTTIIAANNAA RRUUHHRRBBEERRGG,, PPhhDD,, iiss aa PPrriinncciippaal lIInnvveessttiiggaatotor raanndd LLeeccttuurreer r
aatt UUnniivveerrssiittyy CCoolllleeggee LLoonnddoonn,, wwoorrkkiinngg iinn tthhee IInnssttiittuuttee oof fOOpphhtthhaallmmoolologgyy. .HHaavv-
iinngg ccoonndduucctteedd hheerr PPhhDD tthheessiiss rreesseeaarrcchh iinn tthhee lalabboorraatotoryry oof fDDr.r .FFioionna aMM. .WWatat ttata t
tthhee IImmppeerriiaall CCaanncceerr RReesseeaarrcchh FFuunndd,, DDrr.. RRuuhhrrbbeerrgg rreecceeiivveedd aa PPhhDD inin BBioiocchheemmisi-s
ttrryy ffrroomm IImmppeerriiaall CCoolllleeggee LLoonnddoonn.. SShhee ssuubbsseeqquueennttllyy oobbttaaiinneedd ppoossttddooccttoorraal lrree-
sseeaarrcchh eexxppeerriieennccee iinn DDrr.. RRoobbbb KKrruummllaauuff 'ss llaabboorraattoorryy aatt tthhee NNaattiioonnaall IInnssttiittuuttee ooff
MMeeddiiccaall RReesseeaarrcchh iinn LLoonnddoonn aanndd iinn DDrr.. DDaavvidid SShhiimmaas's lalabboorraatotoryry aat tththe eImImppeeriraila l
CCaanncceerr RReesseeaarrcchh FFuunndd.. BBeeiinngg ffuunnddeedd llaarrggeelyly bbyy tthhee UUKK MMeeddicicala lRReeseseaarcrhc h
CCoouunncciill,, hheerr llaabboorraattoorryy pprreesseennttllyy iinnvveessttiiggaatteess tthhee rroollee ooff VVEEGGFF aanndd nneeuurrooppiliilnins s
iinn vvaassccuullaarr bbiioollooggyy aass wweellll aass nneeuurroonnaall aanndd gglliiaall ddeevveellooppmmeenntt..
rr======CCOONNTTEENNTTSS ====::::;"]
11.. TThhee BBiioollooggyy ooff VVaassccuul1aarr EEnnddootthheelliiaall CCeellll GGrroowwtthh FFaaccttoorr IIssooffoorrmmss 11
YYiinn--SShhaann NNgg
VVEEGGFF IIssooffoorrmm SSttrruuccttuurree 22
BBiioocchheemmiissttrryy ooff tthhee MMaajjoorr VVEEGGFF IIssooffoorrmmss 44
VVEEGGFF IIssooffoorrmmss iinn VVaassccuullaarr DDeevveellooppmmeennt t 66
VVEEGGFF IIssooffoorrmmss iinn DDiisseeaasseess 99
NNoovveell VVEEGGFF IIssooffoorrmmss 1100
22.. VVEEGGFF RReecceeppttoorr SSiiggnnaalllliinngg iinn VVeerrtteebbrraattee DDeevveeloloppmmeennt t 1144
JJooaaqquuiimm MMiigguueell VViieeiirraa,, CChhrriissttiiaannaa RRuuhhrrbheerrgg aanndd QQuueenntteenn SScchhwwaarrzz
TTyyrroossiinnee KKiinnaassee RReecceeppttoorrss ffoorr VVEEGGFF:: FFLLTTlI aanndd KKDDRR 1166
VVEEGGFF IIssooffoorrmm--SSppeecciiffiicc RReecceeppttoorrss:: NNeeuurrooppiilliinnss aanndd HHSSPPGGss 2200
33.. VVEEGGFF GGeennee RReegguullaattiioonn 3300
MMaarrccuuss FFrruuttttiiggeerr
VVEEGGFF GGeennee RReegguullaattiioonn tthhrroouugghh tthhee HHyyppooxxiaia RReessppoonnssee EElelemmeennt t 3311
PPoosstt--TTrraannssccrriippttiioonnaall RReegguullaattiioonn ooff VVEEGGFF 3322
VVEEGGFF GGeennee RReegguullaattiioonn bbyy TTrraannssccrriippttiioonn FFaaccttoorrss 3333
DDeevveellooppmmeennttaall CCoonnttrrooll ooff VVEEGGFF EExxpprreessssiioonn 3344
44.. EEmmbbrryyoonniicc VVaassccuul1o0ggeenneessiiss aanndd HHeemmaattooppooiieettiicc SSppeecciiffiiccaattiioonn 4400
LLaauurreenn CC.. GGoollddiiee,y MMeelilsisssaa KK NNiixx aanndd KKaarreenn KK HHirirsscchhii
EEnnddootthheelliiaall SSppeecciiffiiccaattiioonn aanndd VVaassccuullooggeenneessiiss 4411
VVaassccuullaarr RReemmooddeelliinngg 4433
HHeemmooggeenniicc SSppeecciiffiiccaattiioonn aanndd HHeemmaattooppooiieessiiss A4A4
55.. RRoollee ooff VVEEGGFF iinn OOrrggaannooggeenneessiiss 5522
JJooddyyJ]. HHaaiigghh
AApppprrooaacchheess ttoo SSttuuddyy VVEEGGFF dduurriinngg OOrrggaannooggeenneessisis 5533
VVEEGGFF SSiiggnnaalllliinngg iinn tthhee DDeevveellooppiinngg CCaarrddiioovvaassccuulalatuturere 5555
VVEEGGFF aanndd tthhee DDeevveellooppmmeennt toof fEEnnddooddeerrmm--DDeerirviveedd OOrrggaanns s 5599
VVEEGGFF iinn MMeessooddeerrmm--DDeerriivveedd OOrrggaannss 6611
VVEEGGFF iinn EEccttooddeerrmm--DDeerriivveedd OOrrggaannss ((SSkkiinn aanndd NNeerrvvoouuss SSyysstetemm) ) 6622
66.. VVEEGGFF aanndd EEnnddootthheelliiaall GGuuiiddaannccee iinn AAnnggiiooggeenniicc SSpprroouuttiinngg ...............••.6688
HHool/ggeerr GGeerrhhaarrddtt
MMeecchhaanniiccss ooff AAnnggiiooggeenniicc SSpprroouuttiinngg 6699
TThhee MMoouussee RReettiinnaa MMooddeel l 7711
VVEEGGFF GGrraaddiieennttss GGuuiiddee TTiipp CCeelll lMMigigrraatitoionn 7722
BBaallaanncciinngg TTiipp CCeellll MMiiggrraattiioonn aanndd SSttaallkk CCeelll lMMiiggrraattiioonn
tthhrroouugghh EExxttrraacceelllluullaarr VVEEGGFF GGrraaddiieennttss 7733
TTiipp CCeellll FFoorrmmaattiioonn ffoolllloowwiinngg VVEEGGFF SSttiimmuullaatitioonn IIss CCoonnttrroolllleedd
bbyy DD1ll144//NNOOTTCCHH1I SSiiggnnaalliinngg 7755
77.. VVaassccuullaarr aanndd NNoonnvvaassccuullaarr RRoolleess ooff VVEEGGFF iinn BBoonnee DDeevveeloloppmmeennt t. 7799
CChhrriissttaa MMaaeess aanndd GGeeeerrtt CCaarnmneelliieett
EExxpprreessssiioonn aanndd RReegguullaattiioonn ooff VVEEGGFF aanndd VVEEGGFF RReecceeppttoorrss
iinn BBoonnee CCeellll TTyyppeess 8811
VVEEGGFF IIss RReeqquuiirreedd ffoorr tthhee FFoorrmmaattiioonn ooff tthhee PPrriimmaarryy
OOssssiiffiiccaattiioonn CCeenntteerr 8844
VVEEGGFF IIss RReeqquuiirreedd ffoorr MMeettaapphhyysseeaall BBoonnee DDeevveellooppmmeenntt
aanndd LLoonnggiittuuddiinnaall BBoonnee GGrroowwtthh 8855
VVEEGGFF AMfffeeccttss EEppiipphhyysseeaall CCaarrttiillaaggee DDeevveellooppmmeennt taanndd FFoorrmmaattiioonn
ooff tthhee SSeeccoonnddaarryy OOssssiiffiiccaattiioonn CCeenntteerr 8866
88.. VVEEGGFF iinn tthhee NNeerrvvoouuss SSyysstteemm ..........•............•.................•.....................9911
JJeeffffrreeyy MM.. RRoosseennssteteinin,,J JaannetetteteM M. KKrruumma annddC ChhrirsitsitaiannaaR Ruuhhrbrheregrg
VVEEGGFF IIssooffoorrmmss aanndd VVEEGGFF RReecceeppttoorrss iinn tthhee NNeerrvvoouus sSSyysstetemm 9911
VVEEGGFF CCoonnttrroollss BBrraaiinn AAnnggiiooggeenneessiiss 9922
NNeeuurroottrroopphhiicc RRoolleess ooff VVEEGGFF dduurriinngg DDeevveellooppmmeenntt
aanndd iinn tthhee AAdduulltt 9922
VVEEGGFF aanndd NNeeuurrooggeenneessiiss 9955
VVEEGGFF SSiiggnnaalllliinngg iinn NNeeuurroovvaassccuullaarr PPaatttteerrnniinngg 9977
VVEEGGFF aanndd NNeerrvvoouuss SSyysstteemm RReeppaaiirr 9999
IInnddeexx .................................................................................•................110055
r;::======EEDDIITTOORR =========~
CChhrriissttiiaannaa RRuuhhrrbbeerrgg
IInnssttiittuuttee ooff OOpphhtthhaallmmoollooggyy
UUnniivveerrssiittyy CCoolllleeggee LLoonnddoonn
LLoonnddoonn,, UUKK
EEmmaaiill:: cc..rruuhlirrbbeerrgg@@uuccll..aacc..uukk
CChhaapptetersrs2 2a annddB 8
1====== CCOONNTTRRIIBBUUTTOORRSS ======1
NNoottee:: EEmmaaiill aaddddrreesssseessa arerep prroovviiddeeddf oforr ththeec coorrrersepsopnodnidnignagu athuothrsoros foeaf cehacchh acphtaepr.ter.
GGeeeerrtt CCaarrmmeelliieett JJooddyyJJ.. HHaaiigghh
LLaabboorraattoorryy ffoorr EExxppeerriimmeennttaall MMeeddiicciinnee VVaassccuullaarr CCeellll BBiioollooggyy UUnniitt
aanndd EEnnddooccrriinnoollooggyy DDeeppaarrttmmeenntt ffoorr MMoolleeccuullaarr
KK.. UU.. LLeeuuvveenn BBiioommeeddiiccaall RReesseeaarrcchh
LLeeuuvveenn,, BBeellggiiuumm FFllaannddeerrss IInntteerruunniivveerrssiittyy IInnssttiittuuttee
CChhaapptteerr7 7 ffoorr BBiiootteecchhnnoollooggyy//GGhheenntt UUnniivveerrssiittyy
GGhheenntt,, BBeellggiiuumm
MMaarrccuuss FFrruuttrtiiggeerr EEmmaaiill:: jjooddyy..hhaaiigghh@@ddmmbbrr..uuggeenntt..bbee
IInnssttiittuuttee ooff OOpphhtthhaallmmoollooggyy CChhaapptteerr5 5
UUnniivveerrssiittyy CCoolllleeggee LLoonnddoonn
LLoonnddoonn,, UUKK KKaarreenn KK. HHiirrsscchhii
EEmmaaiill:: mm..ffrruuttttiiggeerr@@uuccll..aacc..uukk DDeeppaarrttmmeenntt ooff PPeeddiiaattrriiccss
CChhaapptteerr3 3 CChhiillddrreenn''ss NNuuttrriittiioonn RReesseeaarrcchh CCeenntteerr
aanndd
HHoollggeerr GGeerrhhaarrddtt DDeeppaarrttmmeenntt ooff MMoolleeccuullaarr
VVaassccuullaarr BBiioollooggyy LLaabboorraattoorryy aanndd CCeelllluullaarr BBiioollooggyy
CCaanncceerr RReesseeaarrcchh UUKK—-LLoonnddoonn RReesseeaarrcchh CCeenntteerr ffoorr CCeellll aanndd GGeennee TThheerraappyy
IInnssttiittuuttee BBaayylloorr CCoolllleeggee ooff MMeeddiicciinnee
LLiinnccoollnn''ss IInnnn FFiieellddss LLaabboorraattoorriieess HHoouussttoonn,, TTeexxaass,, UUSSAA
LLoonnddoonn,, UUKK EEmmaaiill:: kkhhiirrsscchhii@@bbccmm..ttmmcc..eedduu
EEmmaaiill:: hhoollggeerr..ggeerrhhaarrddtt@@ccaanncceerr..oorrgg..uukk CChhaapptteerr4 4
CChhaapptteerr6 6
JJaanneettttee MM.. KKrruumm
LLaauurreenn CC.. GGoollddiiee DDeeppaarrttmmeenntt ooff AAnnaattoommyy
DDeeppaarrttmmeenntt ooff PPeeddiiaattrriiccss aanndd CCeellll BBiioollooggyy
CChhiillddrreenn''ss NNuuttrriittiioonn RReesseeaarrcchh CCeenntteerr TThhee GGeeoorrggee WWaasshhiinnggttoonn UUnniivveerrssiittyy
aanndd MMeeddiiccaall CCeenntteerr
CCeenntteerr ffoorr CCeellll aanndd GGeennee TThheerraappyy WWaasshhiinnggttoonn,, DDCC,, UUSSAA
BBaayylloorr CCoolllleeggee ooff MMeeddiicciinnee CChhaapptteerrB 8
HHoouussttoonn,, TTeexxaass,, UUSSAA
CChhaapptteerr4 4
CChhrriissttaa MMaaeess JJeeffffrreeyy MM.. RRoosseennsstteeiinn
LLaabboorraattoorryy ffoorr EExxppeerriimmeennttaall MMeeddiicciinnee DDeeppaarrttmmeenntt ooff AAnnaattoommyy
aanndd EEnnddooccrriinnoollooggyy aanndd CCeellll BBiioollooggyy
KK. UU.. LLeeuuvveenn TThhee GGeeoorrggee WWaasshhiinnggttoonn UUnniivveerrssiittyy
LLeeuuvveenn,, BBeellggiiuumm MMeeddiiccaall CCeenntteerr
EEmmaaiill:: cchhrriissttaa..mmaaeess@@mmeedd..kkuulleeuuvveenn..bbee WWaasshhiinnggttoonn,, DDCC,, UUSSAA
CChhaapptteerr7 7 CChhaapptteerr8 8
YYiinn--SShhaann NNgg QQuueenntteenn SScchhwwaarrzz
((OOSSI!)) EEyyeetteecchh IInnssttiittuuttee ooff OOpphhtthhaallmmoollooggyy
LLeexxiinnggttoonn,, MMaassssaacchhuusseettttss,, UUSSAA UUnniivveerrssiittyy CCoolllleeggee LLoonnddoonn
EEmmaaiill:: eerriicc..nngg@@eeyyeetteecchh..ccoomm LLoonnddoonn,, UUKK
CChhaapptteerr 11 EEmmaaiill:: qq..sscchhwwaarrzz@@uuccll..aacc..uukk
CChhaapptteerr2 2
MMeelliissssaa KK. NNiixx
DDeeppaarrttmmeenntt ooff MMoolleeccuullaarr JJooaaqquuiimm MMiigguueell VViieeiirraa
aanndd CCeelllluullaarr BBiioollooggyy IInnssttiittuuttee ooff OOpphhtthhaallmmoollooggyy
CCeenntteerr ffoorr CCeellll aanndd GGeennee TThheerraappyy UUnniivveerrssiittyy CCoolllleeggee LLoonnddoonn
BBaayylloorr CCoolllleeggee ooff MMeeddiicciinnee LLoonnddoonn,, UUKK
HHoouussttoonn,, TTeexxaass,, UUSSAA CChhaapptteerr2 2
CChhaapptteerr4 4
==============PPRREEFFAACCEE ==============
TT
hhiiss bbooookk iiss ddeevvootteedd ttoo vvaassccuullaarr eennddootthheelliiaall ggrroowwtthh ffaaccttoorr AA ((VVEEGGFF
oorr VVEEGGFFAA)),, aa sseeccrreetteedd ssiiggnnaalllliinngg pprrootteeiinn ooff ggrreeaat tssiiggnniiffiiccaannccee ffoorr
ddeevveellooppmmeenntt aanndd ddiisseeaassee iinn vveerrtteebbrraatteess.. VVEEGGFFAA ccoonnttrroollss tthhee pprroollifif-
eerraattiioonn,, mmiiggrraattiioonn,, ssppeecciiaalliissaattiioonn aanndd ssuurrvviivvaall ooff vvaassccuullaarr eennddootthheelliiaal lcceellllss,,
aanndd iitt iiss tthheerreeffoorree eesssseennttiiaall ffoorr tthhee eessttaabblliisshhmmeennt tooff aa ffuunnccttiioonnaal lbblloooodd vveesssseel l
cciirrccuuiitt.. IInn aaddddiittiioonn,, VVEEGGFFAA iiss eemmeerrggiinngg aass aa vveerrssaattiillee ppaatttteerrnniinngg ffaacctotor rffoorr
sseevveerraall nnoonn--eennddootthheelliiaall cceellll ttyyppeess iinn vveerrtteebbrraatteess.. TThhuuss,, iitt ppllaayyss aa cceennttrraal lrroollee
dduurriinngg oorrggaann ddeevveellooppmmeenntt aatt mmuullttiippllee lleevveellss,, iinncclluuddiinngg bblloooodd vveesssseel lggrroowwtthh, ,
vveesssseell--mmeeddiiaatteedd oorrggaann iinndduuccttiioonn aanndd ttiissssuuee ddiiffffeerreennttiiaattiioonn..
TThhee ddiissccoovveerryy ooff nnoonn--eennddootthheelliiaall rroolleess ffoorr VVEEGGFFAA iinniittiiaalllyly ccaamrnee aass aa
ssuurrpprriissee.. HHoowweevveerr,, tthhee rreecceenntt iinnddeennttiiffiiccaattiioonn ooff aa VVEEGGFF hhoommoolologg inin tthhee
ffrruuiitt ffllyy DDrroossoopphhiillaa^l,' 2^a addvvooccaatteedd tthhee iiddeeaa ooff aann aanncceessttrraall VVEEGGFF ffuunnccttiioonn iinn aa
nnoonn--eennddootthheelliiaall cceellll ttyyppee,, aass tthhiiss oorrggaanniissmm llaacckkss aa vvaassccuullaarr nneettwwoorrkk.. MMoosst t
lliikkeellyy,, VVEEGGFF''ss oorriiggiinnaall rroollee wwaass ttoo sseerrvvee aass aa cchheemmooaattttrraaccttaannt tffoorr vvaarriioouuss cceellll
ttyyppeess,, aass VVEEGGFFAA gguuiiddeess mmiiggrraattiinngg hhaaeemmooceyytteess aanndd bboorrddeer rcceellllss inin DDrroossoo-
pphhiillaa.,1 ,^2'^ BBeeccaauussee DDrroossoopphhiillaa VVEEGGFFAA bbeeaarrss hhoommoollooggyy nnoott oonnllyy ttoo VVEEGGFFAA
bbuutt aallssoo ttoo tthhee ootthheer rVVEEGGFF susupperefrafmamilyil ymmemembebresr,s ,inicnlculduidnign gthteh e
ppllaatteelleett--ddeerriivveedd ggrroowwtthh ffaaccttoorrss ((PPDDGGFFss)) aanndd ppllaacceennttaall ggrroowwtthh ffaacctotor r((PPGGFF)), ,
iitt wwaass nnaammeedd VVEEGGFF//PPDDGGFF--rreellaatteedd ffaaccttoorr 11 ((VVPPFFll)).. IItt iiss nnooww tthhoouugghht ttthhaat t
tthhee iinnvveerrtteebbrraattee VVPPFFl1 ggeennee ggaavvee rriissee ttoo tthhee ffoouur rvveerrtteebbrraatete VVEEGGFF aannd dPPDDGGFF
ggeenneess dduurriinngg ttwwoo rroouunnddss ooff ggeennoommee dduupplliiccaattiioonn tthhaat twweerere aaccccoommppaannieide dbbyy
ffuunnccttiioonnaall mmuuttaattiioonn ooff tthhee ddiiffffeerreennt tVVEEGGFF ggeennee ccooppieiess.^.2 TThheessee ggeennoomme edduu-
pplliiccaattiioonnss aallssoo mmuullttiipplliieedd tthhee ggeennee ffoorr tthhee VVPPFFl Irreecceepptotorr, ,aa tytyrroossininee kkiinnaassee
nnaammeedd VVPPRRlI..^ TThhee VVPPRRl Iccooppieiess tthheenn eevvoolvlveedd inintoto ththe eddififfefreernetn tvveertretebbraratet e
1
VVEEGGFF aanndd PPDDGGFF rreecceeppttoorrss aass wweellll aass sseevveerraall ootthheer rrreecceepptotor rttyyrroossininee kkininaasseess
iinn tthhee bblloooodd cceellll lliinneeaaggee.^.'^ IInn tthhiiss ffaasshhiioonn,, sseevveerraall ddiiffffeerreennt tlliiggaanndd/lrreecceeppttoorr
2,3
ppaaiirrss bbeeccaammee aavvaaiillaabbllee ttoo ssuuppppoorrtt tthhee eevvoolluuttiioonn oof fvveerrtetebbrraatetess wwitihth ththeeiri r
iinnccrreeaassiinnggllyy ccoommpplleexx aanndd ssoopphhiissttiiccaatteedd oorrggaann ssyysstteemmss.. MMoosst tnnoottaabbllyy, ,tthhee
aaccqquuiissiittiioonn ooff aa vvaassccuullaarr cciirrccuuiitt pprroommootteedd iinnttrraauutteerriinnee eemmbbrryyooggeenneessisis aanndd
pprroovviiddeedd tthhee bbaassiiss ffoorr iinnccrreeaasseedd oorrggaann aanndd hheennccee bbooddyy ssizizee..
TTwwoo mmeemmbbeerrss ooff tthhee VVEEGGFF ssuuppeerrffaammiliyly iinn ppaarrtitcicuulalar rwweerere rreeccruruitietde dtoto
ssuuppppoorrtt bblloooodd vveesssseell ffoorrmmaattiioonn,, VVEEGGFFAA ttoo pprroommootete tthhee ggrroowwthth oof fththe einin-
nneerr,, eennddootthheelliiaall cceellll lliinniinngg ooff bblloooodd vveesssseellss,, aanndd PPDDGGFFBB ttoo pprroommootet eththe e
aaccqquuiissiittiioonn ooff aa ssuuppppoorrttiivvee ssmmooootthh mmuussccllee cceellll ccooaatt;; iinn aadduullttss,, PPGGFF ssyynneerrggisiseess
wwiitthh VVEEGGFF aanndd PPDDGGFF ttoo pprroommootete vvaascscuulalar rrereppaiari.r^. 4OOththere rVVEEGGF Fhhoommoloolgosg s
eevvoollvveedd ttoo aallllooww tthhee eellaabboorraattiioonn ooff aa llyymmpphhaattiicc cciirrccuuiti t((VVEEGGFFCC//DD))^5 oor rtoto
gguuiiddee tthhee ddiissttrriibbuuttiioonn ooff gglliiaall cceellll ttyyppeess iinn tthhee eevveerr--eexxppaannddiningg cceenntrtraal lnneer-r
vvoouuss ssyysstteemm ((PPDDGGFFAA))..^6 HHoowweevveerr,, tthhee bboouunnddaarriieess tthhaat twweerree iinniittiiaalllyly ddrraawwnn
ttoo hheellpp ddeeffiinnee tthhee ffuunnccttiioonn ooff ddiiffffeerreennt tVVEEGGFF ssuuppeerrfafammiliyly mmeemmbbeersr saarere
bbeeccoommiinngg iinnccrreeaassiinnggllyy bblluurrrreedd;; ffoorr eexxaammppllee,, VVEEGGFFCC wwaass rreecceennttlyly rreeppoorrtteedd
ttoo gguuiiddee gglliiaall cceellllss iinn tthhee ooppttiicc nneerrvvee,,^? wwhhiillsst tVVEEGGFFAA wwaass ffoouunndd toto gguuidide eththe e
mmiiggrraattiioonn ooff ffaacciiaall bbrraanncchhiioommoottoorr nneeuurroonnss iinn tthhee bbrraaiinnsstteemm.^.8
IInn wwrriittiinngg tthhiiss bbooookk,, sscciieennttiissttss iinnvveessttiiggaattiinngg ddiiffffeerreennt taassppeeccttss ooff VVEEGGFF
ssiiggnnaalllliinngg hhaavvee ccoommee ttooggeetthheerr ttoo hhiigghhlliigghht ttthhee cceennttrraal liimmppoorrtatannccee oof fththisis
ggrroowwtthh ffaaccttoorr ffoorr vveerrtteebbrraattee ddeevveellooppmmeenntt.. FFrroomm tthheeiirr rreevviieewwss ooff oouurr pprreesseennt t
kknnoowwlleeddggee,, iitt bbeeccoommeess cclleeaarr tthhaatt VVEEGGFF 'ss vveerrssaattiilliittyy aass aa ppaatttteerrnniinngg mmoolleeccuullee
iiss lliinnkkeedd ttoo iittss eexxpprreessssiioonn aass sseevveerraall sspplliiccee ffoorrmmss tthhaatt iinntteerraacctt wwiitthh aa nnuummbbeer r
ooff ddiiffffeerreennttiiaallllyy eexxpprreesssseedd ssiiggnnaalllliinngg rreecceeppttoorrss. . MMoorereoovveer,r , bby y
hhiigghhlliigghhttiinngg tthhee pprreesseenntt ggaappss iinn oouurr kknnoowwlleeddggee,, tthhee aauutthhoorrss oof fththisi sbbooook kseset t
ddiirreeccttiioonn ttoo ffuuttuurree rreesseeaarrcchh.. IItt iiss tthheerreeffoorree hhooppeedd tthhaat ttthhiiss bbooookk wwilill lpprroovvididee
vvaalluuaabbllee iinnssiigghhttss ttoo tthhoossee aallrreeaaddyy ssttuuddyyiinngg VVEEGGFF aass wweelll laas stoto ththooses e
mmeemmbbeerrss ooff tthhee sscciieennttiiffiicc aanndd mmeeddiiccaall ccoommmmuunniittiieess tthhaat tsseeeekk toto uunnddeerrsstatanndd
vveerrtteebbrraattee ddeevveellooppmmeenntt aanndd tthhee oorriiggiinnss ooff ddiisseeaassee wwiitthhoouut tssppeeccifiifcic pprriioor r
kknnoowwlleeddggee ooff tthhee ffiieelldd..
CChhrriissttiiaannaa RRuuhhrrbbeerrgg,y PPhhDD
RReeffeerreenncceess
11.. DDuucchheekk PP,, SSoommooggjydi KK,, JJeekkeellyy GG eett aall.. GGuuiiddaannccee ooff cceellll mmiiggrraattiioonn bbyy tthhee DDrroossoopphhiillaa PPDDGGFF/I
VVEEGGFF rreecceeppttoorr.. CCeellll 22000011;; 110077((1l))::1177--2266..
22.. HHeeiinnoo TTII,, KKaarrppaanneenn TT,, WWaahhllssutroomm GG,, eett aall.. TThhee DDrroossoopphhiliala VVEEGGFF rerecceepptotor rhhoommoolologg isis
eexxpprreesssseedd iinn hheemmooecyytteess.. MMeecchh DDeevv 22000011;; 110099((1l))::6699--7777..
33.. GGrraassssoott JJ,, GGoouuyy MM,, PPeerrrriieerree GG eett aall.. OOrriiggiinn aanndd mmoolleeccuullaarr eevvoolluuttiioonn ooff rreecceeppttoorr ttyyrroossiinnee
kkiinnaasseess wwiitthh iimmmmuunnoogglloobbuuHlinn--Hlikkee ddoommaaiinnss.. MMooll BBiiooli EEvvooll 22000066;; 2233((66)):: 11223322--11224411..
44.. CCaarrmmeelliieett PP.. AAnnggiiooggeenneessiiss iinn hheeaalltthh aanndd ddiisseeaassee.. NNaatt MMeedd 22000033;; 99((66))::665533--666600..
55.. TTaammmmeellaa TT,, PPeettrroovvaa TTVV,, AAl1iittaalloo KK.. MMoolleeccuullaarr llyymmpphhaannggiiooggeenneessiiss:: nneeww ppllaayyeerrss.. TTrreennddss CCeellll
BBiiooil 22000055;; 1155((88))::443344--44441l..
66.. FFrruuttttiiggeerr MM,, KKaarrllssssoonn LL,, HHaallll AACC eett aall.. DDeeffeeccttiivvee oolliiggooddeennddrrooccyyttee ddeevveellooppmmeenntt aanndd sseevveerree
hhyyppoommyyeelliinnaattiioonn iinn PPDDGGFF--AA kknnoocckkoouutt mmiiccee.. DDeevveellooppmmeenntt 11999999;; 112266((33))::445577--446677..
77.. LLee BBrraass BB,, BBaarraalllloobbrree MMJJ,, HHoommmmaann--LLuuddiiyyee JJ eett aall.. VVEEGGFF--CC iiss aa ttrroopphhiicc ffaaccttoorr ffoorr nneeuurraall
pprrooggeenniittoorrss iinn tthhee vveerrtteebbrraattee eemmbbrryyoonniicc bbrraaiinn.. NNaatt NNeeuurroossccii 22000066;; 99((33))::334400--334488..
88.. SScchhwwaarrzz QQ,, GGuu CC,, FFuujjiissaawwaa HH eett aall.. VVaassccuullaarr eennddootthheelliiaall ggrroowwtthh ffaaccttoorr ccoonnttrroollss nneeuurroonnaall
mmiiggrraattiioonn aanndd ccooooppeerraatteess wwiitthh SSeemmaa33AA ttoo ppaatttteerrnn ddiissttiinncctt ccoommppaarrttmmeennttss ooff tthhee ffaacciiaall nneerrvvee..
GGeenneess DDeevv 22000044;; 1188((2222))::22882222--22883344..
AAcckknnoowwlleeddggmmeennttss
II wwiisshh ttoo tthhaannkk aallll aauutthhoorrss ffoorr ssaaccrriifficiciningg tthheeiri rvvaaluluaabblele titmime etoto
ccoonnttrriibbuuttee cchhaapptteerrss ttoo tthhiiss bbooookk..