Table Of ContentDERSNOTU
www.tusem.com.tr
Far makoloji
DERS NOTU
Prof. Dr. İhsan BAĞCİVAN
.........................................................................................................................................................................................
.........................................................................................................................................................................................
www.tusem.com.tr
.........................................................................................................................................................................................
........................................................................................2...0..1...7.........................................................................................
1
GenelFarmakoloji
Farmakoloji
Prof.Dr.İhsanBAĞCİVAN
Farmakokinetik Farmakodinamik
• Vücutilacane yapar? • Farmakokinetik • İlaçvücudaneyapar? • İlaçlarınreseptöre
sorusununyanıtını –Absorpsiyon sorusununyanıtını bağlanaraketki
araştırır. araştırır. oluşturması
–Dağılım
farmakodinamiketkinlik
–Metabolizma
olarakadlandırılır.
• İlaçlarınabsorbsiyonunu, –İtrah • Sağlıklıveyahasta
dağılımını, insanlarüzerindeilaç-
metabolizmasınıve reseptörilişkisinive
itrahınımatematiksel ilaçlarınetkileriniinceler.
modellerkurarakinceler.
Farmakovijilans Absorpsiyonu EtkileyenFaktörler
• Belirlibirpopülasyonda • İlaçlarpiyasayaçıktıktan • Verilişyolu • İlacınalınmazamanı
ilaçkullanımınabağlı sonrayapılır.
adversetkilerinolası • Molekülbüyüklüğü • Birliktebaşkailaç
kullanımı
nedenselilişkilerini
belirlemeçalışmalarıdır. • Farmasötikşekil
• Besinler
• Dissolüsyonzamanı
• İlacınlipofilikliği
• Mide-barsakmotilitesi
• Hastanınyaşı
2
İlaçlarınLipofilikliği İlaçlarınLipofilikliği
• Lipofilik(noniyonize) • Asitilaçlarasitortamda • Asit ilaçlarınbazik • Örnekler
ilaçlarhidrofilik(iyonize) bazikilaçlarbazik ortamda bazikilaçların –İntravenözverilenbazik
ilaçlaragöredahakolay ortamdadahafazlanon-
asitortamda iyonize yapılımorfininmide
absorbeedilir. iyonizedir.
olarakbirikmesineiyon suyundabirikmesi
tuzağıadıverilir. –Asitilaçlazehirlenmede
• İlaçların%50iyonize • Non-iyonize kısmın
idrarınbazikleştirilmesi
olduğupHdeğerinepKa iyonizekısmaoranıasit
denir. ilaçlariçin log non-
iyonize /iyonize =pKa
–pHformülünden
bulunur.
P-Glikoprotein Pompa Absorbsiyon Kinetiği
• Diğeradımultidrug • İncebarsak,karaciğer, • Tekdozverilenilacın • Buparametreler
rezistans(MDR1)’dir. kan-beyinbariyeri, plazma-konsantrasyon reseptöreafiniteve
plasentave böbrekgibi zamangrafiğiçizilirve efikasite(etkinlik)gibi
yapılardabulunur. absorpsiyonkinetiğini farmakodinamik
• Hücreiçinegirenilacın
belirlemekiçinaşağıdaki faktörlerdenetkilenmez,
dışarıatılmasındarolalır.
parametrelerkullanılır. aksineonlarıetkiler.
• Verapamil,diltiazem,
kinidinve siklosporingibi
• Kanserilaçlarınadirenç
ilaçlartarafındaninhibe
gelişmesinenedenolur.
edilir.
AbsorbsiyonKinetiği Absorbsiyon Kinetiği
c cmax c cmax
Oral I.V.
tmax t
t = O t
max
3
C T
maks maks
• İlacınplazmadaulaştığıen • Dozve biyoyararlanımile • Maksimumplazma • Birinciderecekinetiğe
yüksekkonsantrasyondur. doğru,dağılımhacmiile konsantrasyonunaulaşma göreabsorbeolanlarda
tersorantılıdır. süresidir. ilacındozunabağlıdır.
• Herzamanilacındozuna
vedağılımhacmine • Reseptöreafiniteve • İntravenözuygulamada • Sıfırıncıderecekinetiğe
(C=n/V)bağlıdır. efikasite(etkinlik)gibi T =0’dır. göreabsorbeolanlarda
maks
farmakodinamik dozabağlıdeğildir.
faktörlerdenetkilenmez.
Eğrialtındakalan alan(EAA) Yarılanmaömrü (T )
1/2
• İlacınbiyoyararlanımını • Aynıetkenmaddeyiaynı • İlacınplazmaderişiminin • Birinciderece kinetiğe
(absorpsiyonoranıve miktardaiçeren yarıyaindiğisüredir. göremetabolizeedilen
absorpsiyonhızı)verir. (farmasötikeşdeğer) ilaçlardadozabağlı
ilaçların değildir.
• Yarılanmaömrü=
biyoyararlanımlarının
Dağılımhacmix 0.7 /
benzer(%80-125)
Klerensformülünden
olmasınabiyoeşdeğerlik
bulunur.
adıverilir.
KararlıPlazmaDerişimi(Css) KararlıPlazmaDerişimi
• Tekrarlayanilaç • Kararlıdurumderişiminin c
C
kullanınlarındaalınanve %90’nına,yarılanma SS
atılanilaçmiktarınınaynı ömrünün3.3 katı
olmasıdır. sonundaulaşılır.
• Kararlıplazmaderişimine • Yarıömrüuzunilaçlaracil
ulaşmasüresi(Tss) durumdayükleme 4 veya 5 x t
1/2
yarılanmaömrünün4 dozundaverilir.
veya 5katına eşittir.
t
4
FarmakokinetikParametreler YüklemeDozu
Parametre MatematikselFormül • Dağılımhacmi40L,oral • Yüklemedozu= Dağılım
Kararlıdurumkonsantrasyonu(Css) Dozx Biyoyararlanım/Klerensx bilaiycoınya1r5a rmlagn/ıLmpıl%az8m0ao lan hdeacrimşimixiİ/s tBeinyeonyaprlaarzlamnaım
Dozaralığı derişimineulaşmasıiçinkaç formülündenbulunur.
YüklemeDozu Dağılımhacmixİstenen mgyüklemedozunda
verilmesigerekir?
plazma derişimi/ • Sorumuzdayüklemedozu
A)300
Biyoyararlanım =40 x 15/ 0.8 = 750mg
B)500
DevamDozu Klerensx İstenenplazmaderişimi/ C)600 olarakhesaplanır.
Biyoyararlanım D)750
E)900
PresistemikEliminasyon İlaçlarınDağılımı
• Propranololve morfin • FazImetabolit • İlaçmoleküllerikapiller • Albüminebağlanma
gibilipofilikilaçların oluşumunanedenolur. damarlardaninterstisyel reversibl(zayıfbağ)ve
sistemikdolaşıma sıvıyaoradanda nonselektiftir.
geçmedenbarsak,portal hücreleregeçer.
venveyakaraciğerde • Enfazlaoraluygulamada
yüksekorandametabolize görülür. • İlacınserbest kısmı
edilmesidir. • Kandakiilaçmolekülleri etkidensorumludur,bağlı
değişikorandaplazma ilaçdepogörevigörür.
• İntravenözve dilaltı
proteinlerine(akseptör)
uygulamadagörülmez.
• İlaçlarınbiyoyararlanımını bağlanır.
• Proteinlerebağlıilaç
azaltır.
glomerülerfiltrasyona
• Besinlerleveya • Asityapılıilaçlarıbağlayan uğramazve metabolize
antibiyotikkullanımıile
majörproteinalbümindir. edilmez.
etkinliğideğişir.
Dokuya Bağlanma (Sekestrasyon) Sekestrasyon Örnekleri
• İlaçlarınhücreiçiveya • Yaşave pHfarkınabağlı İlaç BiriktiğiYer
hücredışıyapılarasıkı etkinliğideğişebilir.
Griseofulvin/Arsenik Keratindenzengindokular
şekildebağlanarakdepo
edilmesidir. Tetrasiklin Dişlervekemikler
• Sekestreolanilaçdepoları
ilaçrezervuarıgörevi Klorokin Melanindenzengindokular
• İlaçlarındokulararasında görür. Digoksin İskeletkasıvekalpkası
eşitsizdağılımına,ilaçların
Bifosfonatlar Kemiktehidroksiapetitkristalleri
vücuttakalmasürelerinin
vedağılımhacimlerinin Antidepresanilaçlar Akciğerler
artmasınanedenolur.
5
Tekrar Dağılım(Redistribüsyon) PlasentayaDağılım
• Lipofilikilaçlar(tiyopental • Birkaçsaatsonrabu • Küçükmoleküllü,lipofilik • Fetüsplazması
gibi)intravenöz kompartmanlardan (noniyonize)ve plazma anneninkindenbirazdaha
verildiklerindebaşlangıçta ayrılanilaçadipoz doku proteinlerinedüşük asidikolduğuiçinbazik
beyingibifazlakanlanan gibidahaazkanlanan orandabağlananilaçlar ilaçlardaiyon
organlardayüksek dokulardabirikir. plasentayırahatça geçer. tuzaklanmasıgörülebilir.
konsantrasyondatoplanır.
• Yenidendağılımauğrayan • Plasentalp-glikoprotein
ilaçlarınetkisüresikısa pompailaçlarıngeçişine
yarıömrüuzundur. karşıengelleyicibir
bariyergörevigörür.
Gebelikteİlaç Derecelendirilmesi Gebelikteİlaç Derecelendirilmesi
• KategoriA • KategoriB • KategoriC • KategoriD
–İnsülin,tiroid –Hayvançalışmalarında –Hayvançalışmalarında –İnsandateratojenolduğu
hormonları,folikasitve riskyokamakontrollü riskolmasınakarşın kanıtlanmışamayararı
demirpreparatlarıgibi insançalışmalarıyeterli kontrollüinsan zararındanfazlaisegebe
fetüsteanomali değilveyahayvan çalışmalarınınyeterli kadınlardakullanabilen
oluşturmadığıkanıtlanan çalışmalarındaminimum olmadığıilaçlardır. ilaçlardır.
ilaçlarbukategoride riskolmasınakarşın –FazIIIsonundaruhsat
bulunur. insançalışmalarınınbu alanilaçlarbukategori
riskidesteklemediği kabuledilir.
ilaçlardır.
İlaçlarınMetabolizması(Biyotransformasyon) Metabolizma
• Metabolizma • Metabolizma • Metabolizmasonucu • Kodein→morfin
reaksiyonlarıileilaçların reaksiyonlarıilegenellikle güçlübiyolojikaktivite dönüşümündemetabolit
suda-erir(polar)hale vücuttanatılabilenpolar ve toksiközelliğiolan ilaçtandahaaktif,
getirilmesifarmakolojik (hidrofilik)ürünlerortaya metabolitleredönüşüm parasetamol→N-asetil–
aktivitelerininsona çıkar. p-benzokinonin
olabilir.
ermesive atılmalarıiçin dönüşümündedaha
önemlidir. toksiktir.
6
Metabolizma Önİlaç
• İlaçlarenzimegerek • Bazıilaçlar • İnaktifilaçvücutta aktif • Önilaçlar(kaproprilve
olmadandametabolize biyotransformasyona ilaçhalinegelebilir(ön lizinoprildışındakiACE
olabilir(atraküryumun uğramadanakciğer(azot ilaç). inhibitörleri,metildopa,L-
kanpH’sındaHoffmann protoksitve xenon)veya dopa,minoksidil)in vitro
reaksiyonuilespontan böbrekler(lityum, vetopikalverildiklerinde
metabolizeolması). gabapentin,pregabalin etkigöstermezler.
veaminoglikozidler)
yoluyladeğişmeden
atılabilir.
MetabolizmaReaksiyonları MetabolizmaReaksiyonları
• İlaçmetabolizma • İzoniazidönceasetilasyon FazIReaksiyonları FazIIReaksiyonları
reaksiyonlarıfazI ilefazII’yesonrahidroliz
Oksidasyon Glukuronidasyon
işlevselleştirmevefazII ilefazI’euğrar.
sentez(konjugasyon) Redüksiyon Glutatyonilekonjügasyon
olmaküzeresınıflandırılır.
Hidroliz Sülfatilekonjügasyon
• FazIilepolarhale Glisinilekonjügasyon
getirilenbileşikgenellikle Suilekonjügasyon
fazIIiledaha polar yapılır
veidrarveyadışkıile Asetilasyon
kolaycaatılır. Metilasyon
CYPEnzimleri Esteraz TarafındanHidroliz
• CYP3A4/5ilaçların • CYP2D6genetik • Asetilkolin,aspirin, • Plazmakolinesterazı
metabolizmasında en polimorfizmgösterirve prokain,kokain,esmolol, olmayanlarda
fazlagörevalanCYP genellikleindüklenmez. remifentanil,klevidipin, süksinilkolinve
enzimidir. süksinilkolinve mivaküryumuzamış
mivaküryum apneye,kokainuzamış
• CYP2D6tarafından
asetilkolinesterazveya hipertansiyonaneden
• CYP2E1alkolunyıkımına metabolizeedilenkodein,
psödokolinesteraz olur.
katkıyapar. metoprolol,propafenon
tarafındanmetabolize
vefluoksetininetkileri
edilir.
veyayantesirlerigenetik
farklılıklarabağlıdır.
7
KonjugasyonReaksiyonları Glutatyon ilekonjugasyon
• İlaçveyaonun • Glukuronikasitle • Glutatyon-S-tranferaz • Parasetamol
metabolitinebirradikalin konjugasyon enzimiileilaca veya zehirlenmesinde
veyaendojenbir (glukuronidasyon)hariç metabolitineglutatyon glutatyonmiktarını
molekülünkovalentbağ mikrozomalolmayan eklenir. artırmakiçinglutatyon
ilebağlanmasıylaoluşur. enzimlertarafından donörüN-asetilsistein
gerçekleştirilirler. kullanılır.
• ParasetamolunCYP3A4
• Konjugatlargenellikle veCYP2E1ileoluşan
dahakolayatılabilen karaciğeretoksik
polarmaddelerdir. metabolitiglutatyonile
konjugeedilir.
N-Asetilasyon Enzimİndüksiyonu /İnhibisyonu
• N-asetiltransferaz(NAT) • İzoniazid,hidralazin, • İndüksiyon • İnhibisyon
enzimleritarafından sulfonamidve
–Bazıilaçlarmikrozomal –BazıilaçlarCYP
yapılır. prokainamidN-
enzimlerinetkinliğini enzimlerininetkinliğini
asetilasyonlametabolize
artırır. azaltır.
edilir.
• GenetikolarakNAT –İndüklenenenzim –İnhibeedilenenzimler
enzimiazolankişilere
tarafındanyıkılan tarafındanyıkılan
“yavaşasetilleyiciler” adı • Yavaşasetilleyicilerde ilaçlarınetkinliğiazalır. ilaçlarınetkinliğindeve
verilir. izoniazidinperiferik
nöropati,hidralazinin –Önilaçlarınetkinliğiile yantesirlerindeartma
lupusbenzeriyantesir metabolititoksikilaçların olur.
riskiartar. yantesiriartar.
İndüksiyon /İnhibisyon İtrah
İndüksiyon İnhibisyon • Metabolizmasonucu • Bazıilaçlarkaraciğer
•Barbitüratlar •Simetidin polarhalegetirilenilaçlar hücrelerindenp-
•Fenitoin •Makrolidler kolaycadışarıyaatılır. glikoproteinpompaile
safrayaitrah edilir.
•Karbamazepin •Siprofloksasin
•Rifampin •Azoller • Lipofilik(apolar)ilaç
•Glukokortikoidler •Verapamil akciğerlerdendahakolay
•Omeprazol •Amiodaron atılır.
•Siklofosfamid •Disülfiram
•Griseofulvin •Allopurinol • Gastrointestinal
•Primidon •Sekobarbital sistemdenemilmeyenilaç
•Pioglitazon •Ritonavir feçesleatılır.
8
10.07.2015
GlomerülerFiltrasyon Tubüler Sekresyon
• İlaçlarınçoğunu • Glomerülerfiltrasyonla • Azsayıdailacıilgilendiren • Probenesid,penisilinG
taşıyıcıaracılıaktif gibiasityapılıilaçların
ilgilendirenve yalnızca atılanhiçbirilacınklerensi
transportolayıdır. tubülersekresyonunu
serbestilacınatıldığıpasif 130ml/dakika’danbüyük azaltarakvücutta kalma
difüzyonolayıdır. olamaz. süreleriniuzatır.
• Tubülersekresyona
plazmaproteininebağlı
• Plazmaproteinlerine fraksiyondakatkı yapar. • p-glikoproteinpompa
kinidin,verapamil,
bağlanmaileters kan diltiazemve siklosporin
akımhızıile doğru • Albüminebağlanma tarafındaninhibeedilir
orantılıdır. aarrtttaırk.çatubülersekresyon (adrtigaor)k.sinzehirlenmeriski
Süteİtrah /Suniİtrah
• Kalpglikozidleri, • Plazmaproteinlerine İlaç Albümine Dokuya Eliminasyon
antikoagulanilaçlarve veya dokulara bağlanma(%) bağlanma
antihipertansiflerbebekte bağlanmayanve K 99 Hayır Karaciğer
farmakolojiketki böbreklerden L 50 Evet Böbrek
oluşturmayacakdüzeyde değişmedenatılan M 0 Hayır Karaciğer
sütegeçerlerve emziren ilaçlarlaolan N 0 Evet Böbrek
kadınlarda zehirlenmede P 0 Hayır Böbrek
kullanılabilirler. hemodiyalizyapılabilir.
I.DereceKinetikleEliminasyon SıfırıncıDereceKinetikleEliminasyon
• İlaçlarınyarılanma • Yarılanmaömrü 4saat • Fenitoin,alkol,aspirin, • Plazmaderişimiarttıkça
ömürleriplazma olanbirilacın500 lidokain ve heparingibi yarıömüruzar.
derişimlerinebağımlı miligramınınyarıyainmesi azsayıdakiilacınyarı
değildir. içingeçenzaman10 ömrüplazma
• Sıfırıncıderecekinetiğe
miligramınınyarıyainmesi derişimlerinebağlıdır.
“kapasitebağımlı
içingeçenzamanla
kinetik”adıdaverilir.
aynıdır.
9
TerapötikAralık
• Minimumtoksik • MEK
konsantrasyon(MTK)’nın –Hastanınyaşı(reseptör
minimumetkin sayısıve etkinliği
konsantrasyona(MEK) değişeceğiiçin)veya ilacı
bölünmesiilebulunur. almazamanıgibi
parametelertarafından
değiştirilir.
• Buorannekadargenişse
ilaço kadargüvenlidir.
TerapötikAralık Terapötikİndeks
• %100emilenAilacının • Plazmaderişimi • LD / ED • Buorannekadargenişse
dozu600 mg,dağılım 600/30=20mg/Lbulunur. 50 50
ilaço kadargüvenlidir.
hacmi30litre, yarılanma
ödemğreüri65 smaagt/Lveis eM;EK • Biryarı ömürsonrailacın • TD50/ED50
kandüzeyi10mg/L,iki
yarıömürsonra5mg/L • LD /ED (en güvenilir
olur. ola1n) 99
• Kandüzeyi5mg/L’nin
altınadüşmesindiye12
saattebirverilmesi
gerekir.
İlaç ED50 LD50 • Tablodakibilgileregöre,
(mg) (mg) potensi en yüksek ve
X 8 80 terapötikindeksien dar İlaçEtkisiniDeğiştirenFaktörler
ilaçlaraşağıdakilerden
Y 12 36
hangisindebirlikte
Z 4 48 verilmiştir?
T 24 120 A)Zve Y
B)Tve Y
C)ZveT
D)Xve Y
E)Tve X
10
