Tratamiento de la uveítis con fármacos anti-TNF-[alpha]

87 Pages·2013·13.13 MB·Spanish

by  Adán Civera

Tratamiento de la
uveítis
con fármacos anti-TNF-
(cid:66)
Coordinación científica
Alfredo Adán
© 2012 Elsevier España, S.L.
Travesera de Gracia, 17-21.
08021 Barcelona. España.
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una verificación independiente de los diagnósticos y las posologías de los fármacos.
ISBN: 978-84-7592-749-7
D.L.: B-15932-2012
Impreso en España
P R Ó L O G O
Los fármacos de acción anti-TNF-(cid:66) han sido utilizados ampliamente en el tratamiento de artritis
reumatoide, espondiloartropatías, enfermedad de Crohn y psoriasis. En la uveítis, su uso en los
últimos años se ha focalizado en el tratamiento de las uveítis no infecciosas crónicas o recurren-
tes. Los resultados obtenidos, en general, han sido positivos, siendo incluso en algunos casos es-
pectaculares, y han abierto nuevas expectativas en el tratamiento de la enfermedad dado el po-
bre pronóstico visual de un subgrupo de pacientes con escasa respuesta al tratamiento con
fármacos inmunosupresores.
No obstante, son numerosas las cuestiones pendientes que quedan por resolver respecto al uso
de estos fármacos en las uveítis no infecciosas. Un primer aspecto es el referente a su mecanis-
mo de actuación y el papel del TNF-(cid:66) en la etiopatogenia de las uveítis no infecciosas. Estudios
de laboratorio han mostrado, a partir del cultivo de monocitos periféricos en pacientes con uveí-
tis asociada a enfermedad de Behçet activa, que éstos producen altas cantidades de TNF-(cid:66) en
comparación con pacientes con enfermedad inactiva o controles. Así mismo, en modelos de uveí-
tis experimentales se viene comprobando desde hace 14 años que el TNF-(cid:66) tiene un papel cen-
tral como citocina proinflamatoria en la cascada inflamatoria, contribuyendo a la producción de
daño estructural. En consecuencia, bloquear el TNF-(cid:66) en ciertas uveítis no infecciosas tiene un
papel desde el punto de vista fisiopatológico.
Por otra parte, aunque los agentes biológicos que se utilizan en los pacientes con uveítis han
sido indicados antes en enfermedades reumatológicas, no todos ellos muestran la misma efi-
cacia que en la enfermedad sistémica. Etanercept, por ejemplo, un bloqueador del TNF-(cid:66) efi-
caz en la artritis reumatoide, al igual que infliximab, no tiene la misma eficacia en las uveítis no
infecciosas, e incluso se han descrito casos de uveítis inducidas por el fármaco. Las diferen-
cias en la eficacia de estos fármacos entre diferentes órganos no son del todo conocidas. Ello
hace que se deba ser muy cauteloso a la hora de extrapolar posibles datos de eficacia entre
enfermedades que puedan parecer interrelacionadas a partir de una base fisiopatológica co-
mún.
Los dos agentes biológicos con acción anti-TNF-(cid:66) de los que se dispone de mayor experiencia
en el tratamiento de la uveítis son infliximab y adalimumab, en especial con la enfermedad de
Behçet, la entidad con mayor experiencia clínica en relación a su uso, pero día a día las indica-
ciones de estos agentes biológicos van en aumento en enfermedades inflamatorias oculares que
incluyen otras formas de uveítis, como las asociadas a espondiloartropatías, sarcoidosis, sín-
dromes white-dot, artritis idiopática juvenil o las escleritis. El porcentaje de pacientes en los que
se consigue remisión varía de forma amplia en las diferentes series, oscilando en la enfermedad
de Behçet entre un 36 y un 92%, aunque muchos pacientes deben seguir con el tratamiento sis-
témico de fármacos inmunomoduladores. Son también necesarios estudios que establezcan los
conceptos de remisión completa o remisión parcial y permitan definir si ésta se produce o no
durante el tratamiento con anti-TNF-(cid:66). Son muy escasos los estudios que han analizado el pe-
ríodo posterior a la suspensión del tratamiento con estos fármacos y evaluado el porcentaje de
reactivaciones inflamatorias.
3
uveítis
Tratamiento de la
con fármacos anti-TNF-(cid:66)
Los estudios sobre el perfil de seguridad de estos fármacos en los pacientes con uveítis se cen-
tran en series reducidas. Es bien conocida la asociación de infliximab con reacciones infusionales
que pueden ser leves, como fiebre o exantema, aunque también severas, como disnea o hipoten-
sión sistémica. El uso de anti-TNF-(cid:66) también puede asociarse al desarrollo de infecciones opor-
tunistas como tuberculosis pulmonar e infecciones fúngicas, así como a un incremento de los
eventos tromboembólicos y neoplasias. El perfil de seguridad de los anti-TNF en uveítis podría di-
ferir en pacientes con otras patologías.
Finalmente, los ensayos clínicos multicéntricos en curso actualmente, aleatorizados y controla-
dos, y basados en perfiles de seguridad y eficacia con seguimiento a largo plazo de los pacien-
tes, servirán para establecer más claramente las indicaciones de lo fármacos anti-TNF-(cid:66) en la
uveítis.
Alfredo Adán Civera
4
C A P Í T U L O 1
Papel del TNF-(cid:66) en la
fisiopatología de la uveítis
Alfredo Adán y Marina Mesquida
Instituto de Oftalmología, Hospital Clínic, Barcelona.
Niveles elevados de varias citoquinas inflama- inflamación y apoptosis3. Existen dos subtipos
torias, especialmente el factor de necrosis tu- principales: el subtipo TNF-(cid:66) es una proteína de
moral alfa (TNF-(cid:66)), han sido implicados en la 17 kD con 185 aminoácidos, mientras que el
patogénesis de varias enfermedades inflama- TNF-(cid:67) (linfotoxina) es una glicoproteína de 18
torias oculares, incluyendo la uveítis. La uveítis kD con una estructura homotrimérica3. Las ac-
es una causa importante de alteración visual y tividades biológicas del TNF se realizan a través
provoca el 10-15% de los casos de ceguera en de los receptores del TNF (TNFR). El receptor
Estados Unidos1. Se cree que la patogénesis TNFR-1 (p55) es el receptor soluble expresado
de la inflamación ocular está relacionada con por la mayoría de tipos celulares, mientras que
una respuesta inmunitaria anormal de las célu- el TNFR-2 (p75) representa el receptor de mem-
las T contra antígenos oculares, lo que conlle- brana, que poseen sólo determinados tipos ce-
va un daño estructural en el ojo mediado por lulares y cuya expresión debe ser inducida4.
las células T2. Ambos TNFR son glicoproteínas con dominios
Los fármacos antagonistas del TNF-(cid:66) han extracelulares compartidos. Sin embargo, sus
mostrado una eficacia remarcable en varias en- dominios intracelulares son distintos, ya que
fermedades inflamatorias inmunomediadas. Pe- sólo el TNFR-1 presenta el death domain, im-
ro ¿cómo actúan realmente estos fármacos en portante en el proceso celular de la apoptosis
las uveítis? En este primer capítulo analizare- por mediación del TNF-(cid:66). Por tanto, el TNFR-1
mos las propiedades y funciones del TNF-(cid:66) y mediaría en la mayor parte de las vías señaliza-
qué papel tiene en la patogenia de la uveítis. doras inflamatorias y proapoptóticas, mientras
que el TNFR-2 podría regular el crecimiento y
TNF: estructura y biología en humanos
proliferación celular4 (tabla 1). La estimulación
El término TNF se refiere a una familia de cito- biológica del TNF-(cid:66) moviliza o activa los leuco-
quinas señalizadoras multifuncionales que po- citos, activa los macrófagos y altera la per-
seen importantes funciones en los procesos de meabilidad vascular endotelial5. El TNF-(cid:66) es un
Tabla 1. Función y localización de los receptores del TNF-(cid:66)
TNFR Estructura Función
(cid:116) Soluble
(cid:116) Expresado de forma constitutiva por muchos tipos celulares (cid:116) Inflamación
TNFR1 (p55)
(cid:116) Posee death domain (cid:116) Apoptosis
(cid:116) Localizado en células ganglionares de la retina y EPR en humanos
(cid:116) Receptor de membrana (cid:116) Crecimiento celular
TNFR2 (p75)
(cid:116) Expresión inducida por determinados tipos celulares (cid:116) Proliferación
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uveítis
Tratamiento de la
con fármacos anti-TNF-(cid:66)
importante mediador de la inflamación que jue- hecho de presentar niveles elevados de TNF-(cid:66)
ga un papel crucial en la patogénesis de múlti- en suero y en humor acuoso10. Existen numero-
ples enfermedades autoinmunes. Sin embargo, sas publicaciones que apoyan la tesis del papel
la superfamilia de las proteínas TNF y sus re- fundamental que desarrolla el TNF-(cid:66) en la uveí-
ceptores podrían actuar como un “arma de do- tis y que demuestran que los niveles de TNF-(cid:66)
ble filo”, ya que en determinadas circunstancias en suero se correlacionan con el estado de la
inhibirían la respuesta inmunitaria celular y, en enfermedad11,13. Por ejemplo, se ha observado
otras, tendrían funciones inflamatorias6. que los monocitos de sangre periférica de pa-
La inmunolocalización del TNF en los tejidos cientes con uveítis activa asociada a enfermedad
oculares nos sirve para comprender la función de Behçet producen grandes cantidades de
de esta citoquina en el medio intraocular nor- TNF-(cid:66) comparado con pacientes con enferme-
mal. En los ojos sanos de ratón se han encon- dad de Behçet y uveítis quiescente o controles
trado TNFR1 y TNFR2 en el endotelio corneal, sanos11. Además, el papel patogénico central del
iris, cuerpo ciliar, coroides, nervio óptico e in- TNF-(cid:66) se apoya en la eficacia clínica que los fár-
terfase vítreo-retiniana. En tejidos humanos, macos antagonistas del TNF-(cid:66), como infliximab,
ambos receptores del TNF han sido hallados han demostrado en numerosos ensayos clínicos
en humor vítreo normal, mientras que en célu- aleatorizados en diversas enfermedades de ba-
las cultivadas del epitelio pigmentario de la re- se inmunitaria, incluyendo la artritis reumatoide
tina (EPR) se encontró TNFR1, pero no TNFR27. y la enfermedad de Crohn14.
Así mismo, el TNF-(cid:66) se ha hallado predomi-
nantemente en las células gliales, mientras TNF-(cid:66) en el modelo
experimental murino
que el TNFR1 ha sido encontrado principal-
mente en células ganglionares de la retina8, lo El TNF-(cid:66) es una citoquina pleiotrópica y ubi-
que podría indicar susceptibilidad a los efec- cua cuya liberación, cuando actúa sistémica-
tos citotóxicos del TNF-(cid:66). La localización del mente, puede causar una descompensación
TNF-(cid:66) fue mayoritaria en las capas de la reti- fisiológica profunda. No obstante, en los teji-
na interna7. dos, el TNF-(cid:66) juega importantes funciones de
control de la homeostasis: durante la inflama-
Función del TNF-(cid:66) en las ción crónica, el TNF-(cid:66) regula la respuesta in-
enfermedades sistémicas y oculares
munitaria a través del control de las funciones
En humanos, el TNF-(cid:66) está implicado en la in- de los macrófagos y de las células T15. Los
munoestimulación y defensa frente a patógenos3 modelos experimentales de uveítis autoinmu-
y podría promover la apoptosis/necrosis en cé- nes en la investigación básica en el laborato-
lulas tumorales. Datos provenientes de la inves- rio nos han ayudado a comprender los meca-
tigación traslacional apoyan de forma consisten- nismos etiopatogénicos de la uveítis no
te el papel del TNF-(cid:66) en la patogénesis de infecciosa. EAU (Experimental Autoinmune
enfermedades inflamatorias sistémicas, infeccio- Uveoretinitis) es un modelo murino de la uveí-
nes, neoplasias y enfermedades autoinmunes9. tis posterior autoinmune humana, caracteriza-
La producción persistente de TNF-(cid:66) ocurre en do por la inducción de la respuesta inmunita-
múltiples enfermedades inflamatorias inmuno- ria CD4+ Th1/Th17 contra antígenos solubles
mediadas, incluyendo la uveítis, y está asociado retinianos16. Existe una correlación clínico-pa-
a la producción de daño tisular significativo. Aun- tológica estrecha entre el modelo EAU y la
que la uveítis representa un grupo fenotípica- uveítis humana. Ello ha permitido el descubri-
mente heterogéneo de enfermedades inflamato- miento de los mecanismos inmunopatogéni-
rias intraoculares, estas tienen en común el cos de la inflamación autoinmune y del daño
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Papel del TNF-(cid:66) en la fisiopatología de la uveítis
A. Adán y M. Mesquida
tisular, y ha facilitado el desarrollo de terapias merosas publicaciones sobre el uso de estos
basadas en la inmunidad (inmunoterapia) co- fármacos en el tratamiento de la uveítis18. Sin
mo los fármacos bloqueadores del TNF-(cid:66). embargo, no ha habido ensayos clínicos con-
En EAU, el TNF-(cid:66) es liberado por los macró- trolados que comparen la eficacia de las dife-
fagos y las células T durante la respuesta in- rentes terapias anti-TNF entre ellas o con inmu-
flamatoria, desencadenando el inicio de la in- nosupresores convencionales, y muchas
flamación leucocitaria mediante diversos cuestiones permanecen sin respuesta en rela-
mecanismos: expresión de moléculas de ad- ción a cuándo iniciar la terapia, qué fármaco y
hesión, maduración de células dendríticas, ac- qué dosis usar, y durante cuánto tiempo debe
tivación macrofágica y activación de células T, mantenerse el tratamiento. Por el alto coste
induciendo y activando la respuesta inmunita- económico y la experiencia limitada con estos
ria celular Th1/Th17 en los tejidos. Así, el fármacos, su uso se reserva habitualmente pa-
TNF-(cid:66) juega un papel crucial en la patogéne- ra la uveítis refractaria a los tratamientos inmu-
sis de la uveítis, al estimular el tráfico de célu- nosupresores convencionales19. No obstante,
las mononucleares y promover la activación de existe una evidencia creciente de la eficacia y
células mononucleares y células T. La neutra- rapidez de acción de estos agentes, hechos
lización de la actividad del TNF en EAU conlle- que irían a favor de su uso más precoz en la es-
va la reducción de los niveles de IFN(cid:72), la su- cala terapéutica, particularmente en determina-
presión de las células T apoptóticas y la dos tipos de uveítis que amenazan la visión, co-
reducción de los niveles de activación de las mo en la enfermedad de Behçet20.
células mieloides. El resultado es que, a pesar
de una infiltración celular significativa en la re-
tina, la neutralización de la actividad del TNF Bibliografía
suprime el daño tisular en el órgano diana. Al 1. Reeves SW, Sloan FA, Lee PP, Jaffe GJ. Uveitis in the elderly:
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TNFalpha blockade in human diseases: an overview of
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9
uveítis
Tratamiento de la
con fármacos anti-TNF-(cid:66)
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10
C A P Í T U L O 2
Fármacos anti-TNF-(cid:66):
características generales
Esperanza Pato y Esther Toledano
F.E.A. Reumatología, Hospital Clínico San Carlos, Madrid
El avance en la fisiopatogenia de distintas enfer- la respuesta inmunitaria innata. En los procesos
medades inflamatorias crónicas ha permitido el de inflamación intraocular, el TNF-(cid:66) es liberado
conocimiento de mecanismos moleculares y ce- por macrófagos, linfocitos T activados y otras cé-
lulares comunes a todas ellas. De esta forma se lulas intraoculares. En modelos con animales de
ha podido conocer la importancia del factor de uveoretinitis experimental autoinmune (UEA)2, se
necrosis tumoral alfa (TNF-(cid:66)), que interviene en ha demostrado un aumento de las concentracio-
múltiples vías que median en el proceso de la in- nes de TNF-(cid:66) que perpetúan la respuesta inmuni-
flamación y que, junto a la interleucina-1 (IL-1), taria y producen el daño tisular. Por estos motivos,
son factores clave en la inflamación y destruc- TNF-(cid:66) ha sido considerado una diana terapéutica
ción celular. La presencia de concentraciones en la patología inflamatoria ocular y se ha proba-
elevadas de TNF en el lugar de la inflamación ha do que la administración de anti-TNF(cid:66) mejora sig-
constituido una diana terapéutica muy importan- nificativamente la inflamación en la UEA3.
te que ha permitido el desarrollo de un grupo de
Nomenclatura aplicada
fármacos que actúan mediante el bloqueo del
a los agentes biológicos (tabla 1)
TNF en el lugar de la inflamación1.
TNF-(cid:66) es una proteína transmembrana que, por Los fármacos anti-TNF-(cid:66) comparten entre sí el
acción de una metaloproteasa, se divide en una mecanismo de actuación, mediante el bloqueo
fracción soluble. Las dos formas, transmembrana del TNF. Sin embargo, es diferente la estructura
y soluble, tienen actividad biológica. Sus principa- molecular de cada uno de ellos. Para poder de-
les acciones son proinflamatoria y reguladora de nominar a cada uno de ellos de una manera es-
Tabla 1. Nomenclatura de los agentes biológicos
Sufijos Significado Ejemplo
-mab Anticuerpo monoclonal rituximab
-o- Anticuerpo monoclonal origen murino muromonab
-xi- Anticuerpo monoclonal quimérico humano-murino infliximab
-zu- Anticuerpo monoclonal humanizado efalizumab
-u- Anticuerpo monoclonal humano adalimumab
-li- Acción en linfocitos natalizumab
-ci- Acción primaria vascular bevacizumab
-cept Receptor soluble etanercept
11
uveítis
Tratamiento de la
con fármacos anti-TNF-(cid:66)
Tabla 2. Estructura, mecanismo de acción, posología y vía de administración
Fármaco Adalimumab Certolizumab Etanercept Golimumab Infliximab
Fragmento Fab’ Anticuerpo
Anticuerpo Proteína de Anticuerpo
pegilado de monoclonal IgG1
monoclonal fusión humana monoclonal IgG1
Diseño anticuerpo humano-murino
humano recombinante de humano
humanizado quimérico
recombinante Fc/ receptor p75 recombinante
recombinante recombinante
Bloqueo del
Mecanismo Bloqueo Bloqueo Bloqueo Bloqueo
receptor del
de acción del TNF(cid:66) del TNF(cid:66) del TNF(cid:66) del TNF(cid:66)
TNF(cid:66)
Estructura
Dosis, 40 mg/ 200 mg/ 50 mg/ 50 mg/ 3-5 mg/kg/
pauta, vía 2 semanas; s.c. 2 semanas; s.c. semanal; s.c. mes; s.c. 8 semanas; i.v.
Estructura, indicaciones,
tandarizada, se ha utilizado una nomenclatura
posología y vía de administración
de consenso, gracias a las siguientes conven-
ciones adoptadas: de los anti-TNF-(cid:66) (tabla 2)
(cid:114)(cid:1)(cid:1)Sufijo -mab: anticuerpo monoclonal. Adalimumab
(cid:114)(cid:1)(cid:1)Sufijo -omab: anticuerpo monoclonal de ori- Anticuerpo monoclonal humano recombinante
gen murino (ej.: muromonab, anticuerpo anti- que actúa mediante el bloqueo del TNF-(cid:66). Es-
CD3). tá indicado en artritis reumatoide (AR), espon-
(cid:114)(cid:1)(cid:1)Sufijo -ximab: anticuerpo monoclonal quimé- dilitis anquilosante (EA) y artritis psoriásica
rico humano-murino (ej: infliximab, anti- (APs) en combinación con metotrexato (MTX),
TNF-(cid:66); rituximab, anti-CD20). salvo que haya contraindicación o intolerancia,
(cid:114)(cid:1)(cid:1)Sufijo -zumab: anticuerpo monoclonal huma- tras respuesta inadecuada a un fármaco modi-
nizado (ej.: efalizumab). ficador de la enfermedad (FAME). Está indica-
(cid:114)(cid:1)(cid:1)Sufijo -umab: anticuerpo monoclonal humano do también en artritis Idiopática juvenil (AIJ) ac-
(ej.: adalimumab, golimumab). tiva, en combinación con MTX en pacientes de
(cid:114)(cid:1)(cid:1)A estos sufijos puede anteponerse la sílaba 4-17 años con respuesta insuficiente al menos
-ci- cuando los efectos del fármaco son pri- a 1 FAME, intolerancia o contraindicación a
mariamente vasculares (ej.: bevacizumab, an- MTX; en enfermedad de Crohn activa y grave a
ticuerpo anti-VEGF). pesar de la terapia convencional; y en psoriasis
(cid:114)(cid:1)(cid:1)Igualmente, la sílaba -li- se antepone cuando en placas de moderada a grave en pacientes
el anticuerpo actúa sobre los linfocitos u otras adultos sin respuesta, con contraindicación o
células inmunocompetentes (ej.: adalimumab, intolerancia a otras terapias sistémicas.
daclizumab). La dosis utilizada en las enfermedades reu-
(cid:114)(cid:1)(cid:1)Sufijo -rcept: receptor soluble (ej.: etanercept, matológicas es de 40 mg con periodicidad quin-
alefacept). cenal, vía subcutánea.
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