Trastornos del desarrollo sexual en mujeres adultas

17 Pages·2016·0.95 MB·Spanish

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Obstetrics & Gynecology

Series de Especialidad Clínica

Trastornos del desarrollo sexual en mujeres adultas

Verónica Gómez-Lobo, MD, y Anne-Marie Amies Oelschlager, MD para la
Sociedad Norteamericana de Ginecología Pediátrica y de la Adolescencia
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Los trastornos (diferencias) del desarrollo sexual abarcan diversas condiciones con desarrollo sexual
cromosómico, gonadal o anatómico atípico. Tres de las diferencias más comunes de las condiciones de
desarrollo sexual incluyen hiperplasia suprarrenal congénita, insensibilidad completa a los andrógenos, y
síndrome de Turner. Los ginecoobstetras que atienden a personas afectadas en su práctica deben estar
familiarizados con las consideraciones genéticas, endócrinas y anatómicas de las condiciones más
comunes para ofrecer una atención óptima. A medida que las mujeres en estas circunstancias hacen su
transición a la atención médica de adultos, el ginecólogo debe evaluar la comprensión de la paciente y
educarla con respecto a su diagnóstico y atención médica continua. Todas estas condiciones pueden
afectar la autopercepción, la salud mental, la fertilidad, la función sexual, y la salud ósea y
cardiovascular. Las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita requieren de un manejo endocrino de
por vida y precisan asesoría genética antes del embarazo. Las mujeres con síndrome de insensibilidad a
los andrógenos requieren asesoría con relación a la gonadectomía y la terapia de reemplazo hormonal y
pueden precisar de elongación vaginal para el coito. La mayoría de las mujeres con síndrome de Turner
experimentan insuficiencia ovárica prematura y necesitan reposición de estrógenos a largo plazo. Las
pacientes con síndrome de Turner a menudo presentan anomalías congénitas y trastornos autoinmunes,
que hacen necesario un seguimiento y atención regular durante la vida adulta. El propósito de esta
revisión es proporcionar al ginecoobstetra que atiende a mujeres adultas con los trastornos (diferencias)
más comunes del desarrollo sexual, un resumen de las recomendaciones actualizadas para la detección
y atención continua a la salud, con especial énfasis en la genética subyacente, tratamiento de la
subfertilidad, infertilidad y problemas sexuales, manejo del hipogonadismo y comprensión de las
comorbilidades asociadas.

(Obstet Gynecol 2016;128:1162–73)
DOI: 10.1097/AOG.0000000000001672

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Del Centro Hospitalario MedStar Washington/Centro Médico Nacional Infantil, Washington, DC; y la Escuela de Medicina de la
Universidad de Washington, Seattle, Washington.

Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/A871.

Autor a quien se puede remitir correspondencia: Veronica Gomez-Lobo, MD, MedStar Washington Hospital Center/Children’s National
Medical Center, Georgetown University, 110 Irving Street, Room 5B41, Washington, DC 20010; e-mail: veronica.gomez-
[email protected].
_________________________________________________________________________________________________________
Declaración Financiera
Las autoras no informaron de conflicto potencial de interés alguno.
_________________________________________________________________________________________________________
© 2016 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos
reservados.
ISSN: 0029-7844/ 16
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n 2006, una declaración de consenso introdujo el término trastornos del desarrollo sexual para
describir un espectro de condiciones que se pueden diagnosticar en la infancia como resultado
d e un desarrollo atípico de los genitales externos, en la adolescencia como resultado de un
desarrollo puberal atípico o cuando una persona está experimentando infertilidad.1 Más recientemente
se ha abogado por el término diferencias en el desarrollo sexual como menos peyorativo y ha ganado
aceptación. Cuando se identifican estas condiciones en la infancia o en torno a la pubertad, estas
pacientes son a menudo atendidos por profesionales de la pediatría, y las decisiones en torno a las
alteraciones genitales, el manejo del tejido gonadal y la introducción de hormonas pueden ocurrir en la
infancia y la adolescencia temprana. Los ginecólogos suelen funcionar como proveedores de atención
primaria para las mujeres y por tanto deben estar familiarizados con estas condiciones y saber cómo
proporcionar los mejores cuidados a sus pacientes afectadas en la adolescencia tardía y en la adultez.2
Se revisa la atención y manejo de tres de los trastornos del desarrollo sexual más comunes: hiperplasia
suprarrenal congénita 46 XX, síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos 46 XY y 45 X con o
sin mosaicismo (síndrome de Turner).

CONSIDERACIONES GENERALES
A pesar de que estas condiciones varían en sus implicaciones genéticas, hormonales, y médicas, hay
temas comunes en la transición de la atención pediátrica a la adulta, y los ginecólogos no deben asumir
que la adolescente esté plenamente preparada.3 Es importante que el ginecólogo evalúe los registros
anteriores para cerciorarse de que el diagnóstico sea preciso y también asegurar que la paciente
entienda íntegramente su condición e intervenciones previas (Tabla 1). El ginecólogo debe educar a la
paciente sobre cómo funcionan los genes, las gónadas, y las hormonas en términos que sean claros y es
posible que también tenga que ayudar a la paciente a desarrollar maneras de compartir potencialmente
dicha información con otros.4 Con el progreso en las pruebas de diagnóstico genético y hormonal, si la
paciente no ha recibido una evaluación completa, es posible que necesite ser referida para evaluación
adicional por otros especialistas, incluyendo endocrinólogos, genetistas y urólogos para adultos. Por
último, como proveedor de atención a la salud para la mujer, el ginecólogo necesitará realizar
evaluaciones de salud de rutina como para la condición específica (Tabla 2).
Como ginecólogos, estamos capacitados para hablar sobre salud sexual e intimidad, fertilidad y
opciones reproductivas, y podemos abordar, en combinación con nuestros colegas de salud mental, las
complejidades de la identidad de género, expresión personal y orientación sexual. Es importante tener
en cuenta a lo largo de estos encuentros de atención médica que muchas de estas mujeres no quieren
ser definidas por su condición, sino más bien como una persona que resulta tener tal condición. Muchas
mujeres con trastornos del desarrollo sexual manifiestan ansiedad, depresión y disminución de la
calidad de vida, lo que puede estar relacionado con vergüenza, estigma, infertilidad, y problemas de
identidad.5 Posiblemente los médicos deban conectar a la paciente con apoyo psicológico, no sólo a
través de profesionales de la salud mental, sino también a través de grupos de apoyo (Tabla 1).

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA
Antecedentes
La hiperplasia suprarrenal congénita es típicamente una condición congénita autosómica recesiva
definida por una deficiencia de enzimas en la ruta de la esteroidogénesis del cortisol que afecta la
conversión de colesterol a cortisol, testosterona y estradiol. La forma más común de hiperplasia
suprarrenal congénita identificada al nacer está relacionada con mutaciones en el gen CYP21A2, que da
como resultado una disminución de la actividad enzimática de la 21-hidroxilasa. Esto causa niveles de
cortisol y aldosterona disminuidos, lo que da como resultado un aumento de los niveles de hormona
adrenocorticotrópica. El aumento de hormona adrenocorticotrópica induce hiperplasia suprarrenal y
en consecuencia, niveles elevados de progesterona 17-OH y testosterona. Los niveles elevados de
andrógenos en el útero causan diversos grados de virilización de los genitales externos en las recién
nacidas y ambigüedad genital en el momento del nacimiento. Como resultado de la hipoglucemia e
hiponatremia potencialmente mortales, asociadas a la hiperplasia suprarrenal congénita clásica con
pérdida de sal, en los Estados Unidos se lleva a cabo la detección universal y en consecuencia muchos
neonatos se diagnostican al nacer. Hay otras enzimas que pueden verse afectadas y que también alteran
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la producción de hormonas esteroides sexuales en el útero y después del nacimiento, conduciendo así a
formas menos comunes de hiperplasia suprarrenal congénita. Para efectos de esta revisión, nos
centramos en la deficiencia de 21-hidroxilasa, lo que provoca hiperplasia suprarrenal congénita clásica
e hiperplasia suprarrenal congénita no clásica. La hiperplasia suprarrenal congénita se presenta
típicamente al momento del nacimiento con o sin pérdida de sal. La hiperplasia suprarrenal congénita
no clásica se presenta en la infancia tardía, la adolescencia o la edad adulta, con síntomas que se
traslapan con los del síndrome de ovario poliquístico.

Tabla 1. Evaluación inicial: obtener registros médicos previos, incluyendo evaluación y tratamiento
genético, radiológico y hormonal previo, así como informes de operaciones y patología

Intervención Estudios a evaluar
Recursos de
quirúrgica Pruebas Medicamentos en la transición a la
Condición pacientes
previa genéticas actuales consulta de adultos
CAH Clitoroplastía Prueba de Corticoesteroides 17-hidroxiprogesterona CAH:
mutación caresfoundation.org
genética
CYP21A2
Vaginoplastía Mineralocorticoides Testosterona total y
libre
Movilización de Anticonceptivos Densidad ósea
seno urogenital orales
Adrenalectomía
CAIS Gonadectomía Pruebas de Reposición de Densidad ósea Accord Alliance:
mutaciones estrógenos accordalliance.org
genéticas de los
receptores de
andrógeno para
confirmación de
diagnóstico
Vaginoplastía Ocasionalmente Si no hay DSD: dsdfamilies.org
reposición de gonadectomía:
testosterona estudios de imagen
de las gónadas
Insensibilidad a los
andrógenos:
aisdsd.org
Turner Gonadectomía si Deben llevarse a Reposición hormonal: Densidad ósea Síndrome de Turner:
se detecta cabo para estrógenos y turnersyndrome.org
cromosoma Y ó descartar progesterona
SRY mosaicismo
Examinación de presión
arterial (las cuatro
extremidades)
Estudios cardiacos de
imagen con
ecocardiografía o IRM
CAH (congenital adrenal hyperplasia), hiperplasia suprarrenal congénita; CAIS (complete androgen insensitivity síndrome), síndrome de
insensibilidad completa a los andrógenos; DSD (disorders of sex development), trastornos del desarrollo sexual; IRM, imágenes de
resonancia magnética.

Manejo médico
En la infancia y la niñez, el manejo médico de la hiperplasia suprarrenal congénita implica la reposición
de cortisol y mineralocorticoides. Las metas del tratamiento incluyen: 1) manejo de la pérdida de sal e
insuficiencia suprarrenal; 2) prevención de pubertad precoz y optimización de la estatura; y 3)
disminución de la virilización progresiva en las mujeres. La mayoría de los niños son tratados con
hidrocortisona para reponer el cortisol y con fludrocortisona para reponer los mineralocorticoides.
También se recomienda un plan de esteroides en dosis de estrés para evitar una crisis suprarrenal en
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caso de infecciones, traumatismos y cirugía. Después de que se completa el crecimiento, la reposición
de esteroides de acción más prolongada puede incluir prednisona o dexametasona. El reto
endocrinológico es disminuir la hiperandrogenemia sin hipercortisolismo, lo que daría como resultado
signos del síndrome de Cushing. El uso de antiandrógenos y de anticonceptivos orales, transdérmicos o
transvaginales, después de la pubertad para minimizar los síntomas hiperandrogénicos puede
disminuir la necesidad de tratamiento con esteroides. Por otra parte, las pacientes ocasionalmente se
someten a adrenalectomía para disminuir el uso de andrógenos y de corticosteroides.6 Los ginecólogos
que atienden a mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita deben asegurarse de que sus pacientes
lleven un seguimiento estricto con un endocrinólogo de adultos y también deben reforzar la
importancia de adherirse al tratamiento médico.7,8

Tabla 2. Consideraciones especiales para estudios de detección
Foco de
atención de los
estudios
preventivos de
detección CAH CAIS Turner
Cérvix y útero Estenosis vaginal común; se recomienda No se recomienda Índice más alto de cáncer
detección de rutina con Papanicolau detección con endometrial; biopsia endometrial o
Papanicolau; revisar la evaluación con ultrasonido si hay
vagina si hay sangrado, sangrado irregular; se recomienda
secreción; biopsia en detección de rutina con
lesiones sospechosas Papanicolau si el cérvix está
presente
Mama Estándar Estándar Estándar
Colon y Estándar Estándar Estudios de detección para
gastrointestinal enfermedad celiaca, referir al
gastroenterólogo si la detección es
positiva
Salud ósea Evaluar en la transición a la consulta de Evaluar en la transición a la Evaluar en la transición a la consulta
adultos; seguimiento de acuerdo a consulta de adultos; de adultos; seguimiento de
resultados iniciales seguimiento de acuerdo acuerdo a resultados iniciales
a resultados iniciales
Cardiovascular Evaluación de rutina de presión arterial Estándar IRM ó ecocardiograma de corazón y
aorta cada 510 años y antes del
embarazo; referir a cardiología si
hay HTN ó anomalía
Suero Cada 1-2 años: perfil lipídico, detección Estándar Cada 12 años: hemoglobina,
de diabetes, estudios de detección de creatinina, nitrógeno ureico en
tiroides; consulta con endocrinología sangre, perfil lipídico, enzimas
para manejo de reposición de hepáticas, TSH, T4, glucosa en
esteroides y mineralocorticoides y sangre
condiciones comórbidas
Evaluación de las Rutina Riesgo de cáncer testicular, Si está presente la cromatina Y, se
gónadas evaluación con IRM ó recomienda gonadectomía
ultrasonografía si las
gónadas se encuentran in
situ cada 612 meses
CAH (congenital adrenal hyperplasia), hiperplasia suprarrenal congénita; CAIS (complete androgen insensitivity síndrome), síndrome de
insensibilidad completa a los andrógenos; IRM, imágenes de resonancia magnética; HTN, hipertensión; TSH (thyroid-stimulating
hormone), hormona estimulante de la tiroides.

Cirugía y resultados
En el examen físico al nacer, los hallazgos comunes de la hiperplasia suprarrenal congénita clásica
incluyen seno urogenital, clitoromegalia, y fusión y rugosidad de los labios mayores. Un seno urogenital
es una abertura perineal distal única que se separa más proximalmente en la uretra y la vagina.
Tradicionalmente se ha realizado una intervención quirúrgica en la infancia o niñez temprana con el
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objetivo de hacer una abertura distal separada para la uretra y vagina. La genitoplastía feminizante
también puede incluir clitoroplastía y labioplastia. Los abordajes quirúrgicos han evolucionado de la
clitorectomía (remoción de los cuerpos cavernosos y el glande) a una más actual clitoroplastía
(extirpación del tejido de los cuerpos cavernosos con preservación del glande y del paquete
neurovascular dorsal). Existe un número limitado de datos sobre los resultados a largo plazo de estos
procedimientos; sin embargo, las complicaciones conocidas incluyen estenosis vaginal, piel con cabello
en la vagina inferior, alteración de la sensibilidad del clítoris e incontinencia urinaria.9 Si las pacientes
se han sometido a una operación en la infancia, muchas de ellas requerirán una operación adicional
para aliviar la estenosis vaginal en la adolescencia o la adultez.10 La exploración genital puede revelar
agrandamiento persistente del tejido del clítoris, una uretra hipospádica (la uretra se inserta en la
vagina), y estenosis del introito. A pesar de que la apariencia puede ser atípica, la evaluación
ginecológica deberá estar centrada en la función genital en vez de en la apariencia. El ginecólogo debe
preguntar específicamente sobre las dificultades en la colocación de tampones, actividad sexual con
penetración, excitación y orgasmo. La dilatación vaginal y crema de estrógeno pueden ser muy útiles
para las pacientes con estenosis vaginal moderada. Para las pacientes con estenosis vaginal severa o
para aquellas que nunca han tenido una intervención quirúrgica previa por un seno urogenital, la
intervención quirúrgica puede estar indicada si la dilatación vaginal no es posible, y debe ser realizada
por un cirujano con experiencia en técnicas de vaginoplastía reconstructiva.11

Identidad de género y consideraciones psicosociales
En comparación con la población general, las mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita pueden
informar mayores índices de atracción al mismo sexo (19% de las mujeres con hiperplasia suprarrenal
congénita en comparación con el 2% de las mujeres en el grupo de control en un estudio sueco de
cohorte).11 Además, el 5.2% de las mujeres cromosómicas con hiperplasia suprarrenal congénita
manifiestan insatisfacción con su género de crianza.12 Al igual que con otras mujeres, el ginecólogo debe
hacer preguntas acerca de la atracción sexual, la orientación sexual, y la identidad de género de una
manera no sesgada y abierta; por ejemplo, "¿Le atraen los hombres, las mujeres, ambos, no está segura
o ninguno?" Si la paciente no se identifica de forma estrictamente femenina, el ginecólogo debe
preguntarle a la paciente cómo prefiere que se dirija a ella.

Sexualidad y función sexual
Las mujeres con trastornos relacionados con las condiciones del desarrollo sexual, en particular las
mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita, informan dificultades con la función sexual, incluyendo
disminución de la frecuencia sexual, satisfacción sexual y sensualidad.13 Informan altos índices de
evasión sexual y dificultad para la penetración vaginal y el orgasmo, independientemente de si han sido
sometidas a cirugía previa o no.10 Una serie de casos de 28 mujeres nacidas con genitales ambiguos
(56% con hiperplasia suprarrenal congénita) informó que aquellas con una historia de cirugía de
clítoris reportan con más frecuencia anorgasmia (39%) en comparación con las mujeres con
hiperplasia suprarrenal congénita que no han sido sometidas a cirugía de clítoris (0%).14 Otra serie de
28 mujeres con hiperplasia suprarrenal congénita y 10 pacientes en un grupo de control reveló una
disminución de la sensibilidad a la temperatura y a la vibración en aquellas que se habían sometido a
cirugía de clítoris en comparación con las mujeres afectadas que no habían tenido cirugía y con las
pacientes no afectadas en el grupo de control.13 Como resultado de las inquietudes sobre los efectos de
la cirugía realizada en la infancia sobre la función sexual a largo plazo, se han presentado argumentos
para retrasar la intervención quirúrgica hasta que la paciente pueda dar su consentimiento para el
procedimiento. Con o sin intervención quirúrgica, los médicos deben estar conscientes de que las
pacientes pueden sentirse avergonzadas de su apariencia genital y preguntarles si tienen alguna
preocupación con respecto a su diagnóstico y tratamiento previo.

Genética
La hiperplasia suprarrenal congénita es una condición autosómica recesiva causada por mutaciones en
el gen CYP21A2, y a toda paciente con mayor riesgo de tener un hijo afectado por hiperplasia
suprarrenal congénita se le debe ofrecer asesoría genética. La incidencia de hiperplasia suprarrenal
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congénita homocigótica es de 1 en 14,199 y para la hiperplasia suprarrenal congénita heterocigótica es
de 1 en 60 para la población mundial en general. La mayor incidencia de hiperplasia suprarrenal
congénita clásica, una en 131, se encuentra en la población esquimal Yupik en Alaska. De acuerdo a la
detección universal en recién nacidos, el índice de portadores de mutaciones en este gen CYP21A2
puede ser tan alto como de 1 en 10 hasta 1 en 25.15,16

Padres no afectados con un hijo anterior con hiperplasia suprarrenal congénita
Cada año nacen ligeramente más varones que niñas; sin embargo, los varones con hiperplasia
suprarrenal congénita no presentan ambigüedad genital. Cuando ninguno de los padres está afectado
por hiperplasia suprarrenal congénita o hiperplasia suprarrenal congénita no clásica, el índice de un
futuro feto afectado es de uno en cuatro, y el índice de una mujer afectada es ligeramente superior a
una en ocho.

Padres afectados con hiperplasia suprarrenal congénita
De acuerdo a las estimaciones de portadores genéticos, una mujer con hiperplasia suprarrenal
congénita clásica y una mujer con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica tienen un riesgo de 1 en
120 y 1 en 480 respectivamente de tener una progenie afectada por hiperplasia suprarrenal congénita.
Sin embargo, los estudios han demostrado que el índice real de un recién nacido con hiperplasia
suprarrenal congénita puede ser mucho mayor: 2.5% (hiperplasia suprarrenal congénita) y 14.8%
(hiperplasia suprarrenal congénita no clásica). Esto es probablemente el resultado de matrimonios
dentro de las subpoblaciones étnicas con mayores índices de portadores.17

Fertilidad y embarazo
Hiperplasia suprarrenal congénita
Algunas pacientes que son oligoovulatorias pueden asumir falsamente que no necesitan anticoncepción
y por tanto deben ser asesoradas si están en riesgo de un embarazo no deseado. Se han informado
índices de embarazo espontáneo de entre 33% y 60% en mujeres con hiperplasia suprarrenal
congénita clásica que están intentando una gestación sin tratamiento de fertilidad más allá de una
adecuada reposición de esteroides. La consulta con un endocrinólogo reproductivo es altamente
recomendable para aquellas que desean un embarazo, con el fin de ayudar a optimizar la dosificación
de esteroides. Se ha tenido éxito con el aumento de la frecuencia de reposición de esteroides a tres
veces al día. La inducción médica de la ovulación puede ser necesaria para aquellas que no conciben
sólo con el tratamiento con esteroides.18
Es recomendable la asesoría previa a la concepción con un obstetra experimentado en el
manejo de esta población, por ejemplo, un especialista en medicina materno fetal, para determinar la
vigilancia recomendada y desarrollar una comunicación cercana con su endocrinólogo. Durante el
embarazo, por lo general, se utiliza hidrocortisona para tratar la hiperplasia suprarrenal congénita
materna porque es desactivada por la placenta o, alternativamente, se puede usar prednisona. Por otra
parte, cuando existen rasgos de pérdida de sal, se utiliza reposición de mineralocorticoides. La paciente
debe ser cuidadosamente vigilada durante el embarazo para detectar signos de insuficiencia
suprarrenal. Los índices de cesárea con hiperplasia suprarrenal congénita clásica son altos (6772%),
probablemente como resultado de estenosis vaginal.19

Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica
Aunque la infertilidad puede ser el síntoma de presentación en mujeres con hiperplasia suprarrenal
congénita no clásica, una serie de casos de 95 mujeres que deseaban embarazarse demostró que 107 de
187 embarazos fueron espontáneos y que 85 de 95 mujeres (89.5%) lograron embarazarse cuando se
incluyeron intervenciones de fertilidad. El índice general de aborto espontáneo fue similar al de la
población general (19.4%) y fue mayor para aquellas que no recibieron tratamiento con
glucocorticoides. En las pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita no clásica que conciben sin
esteroides, sin embargo, el tratamiento con esteroides no suele ser necesario durante el embarazo.20

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Padres no afectados con un hijo anterior afectado
El tratamiento prenatal con dexametasona, tan pronto como se diagnostica el embarazo, se ha utilizado
para mujeres con un bebé anterior afectado con hiperplasia suprarrenal congénita.21 El beneficio
propuesto de este tratamiento ha sido disminuir la virilización de la niña. El tratamiento se puede
interrumpir después de la prueba genética mediante muestreo de vellosidades coriónicas o
amniocentesis si el cariotipo es 46 XY o si no se identifica cambio genético en el feto femenino. La
diferenciación genital se inicia en el primer trimestre del embarazo; por tanto, aproximadamente ocho
fetos necesitan ser tratados para evitar la virilización de una infante. Los resultados del tratamiento con
dexametasona suprafisiológica a largo plazo se han limitado a estudios pequeños, pero hay una
sugerencia de disminución en la memoria verbal activa en la descendencia expuesta y aumento de peso
y estrías en la madre. Teniendo en cuenta los posibles riesgos sin beneficio para los fetos no afectados,
la Sociedad de Endocrinología recomienda actualmente que cualquier tratamiento prenatal con
dexametasona se considere experimental y se utilice con un protocolo aprobado por una junta de
estudios de investigación.8

Otras consideraciones
Las pacientes con hiperplasia suprarrenal congénita tienen un mayor riesgo de morbilidad
cardiovascular y metabólica. En un gran estudio poblacional en Suecia, en comparación con las mujeres
de edad similar en un grupo de control, las mujeres adultas con hiperplasia suprarrenal congénita
tuvieron una tasa significativamente más alta de enfermedad cardiovascular (oportunidad relativa [OR]
3.9, intervalo de confianza [CI] 2.56.1), obesidad (OR 11.3, CI 6.818.7), diabetes (OR 4.0, CI 1.89.1),
hipertensión (OR 4.1, CI 2.47.3), tromboembolia venosa (OR 5.0, CI 2.012.7), tirotoxicosis (OR 3.5, CI
1.67.6) e hipotiroidismo (OR 2.3, CI 1.14.6).22 Por esta razón, las pacientes se deben someter a
exámenes sistemáticos de detección de condiciones comórbidas por parte de su equipo de atención a la
salud (Tabla 2).

INSENSIBILIDAD A LOS ANDRÓGENOS
Antecedentes
El síndrome de insensibilidad a los andrógenos es una condición causada por la disfunción de los
receptores de andrógenos resultante de mutaciones en el gen de los receptores de andrógenos, lo que
produce resistencia hormonal. Esta condición puede presentarse con tres fenotipos generales: fenotipo
femenino en el síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, genitales ambiguos en el
síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos e hipospadias o subvirilización moderada en los
varones. La incidencia del síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos varía de 1 en 20,000 a
1 en 64,000 nacimientos y las mujeres tienen genitales externos femeninos con ausencia de estructuras
müllerianas (como resultado de altos niveles de hormona antimülleriana en el útero). Aunque las
mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos tienen testículos y niveles de
testosterona que son más altos que el rango típico masculino, tienen estrógeno sistémico a través de la
aromatización periférica de la testosterona. Por tanto, desarrollan características sexuales secundarias
femeninas con mamas, apariencia vulvar y distribución de grasa normales. Como resultado de la
insensibilidad a los andrógenos, las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos
tendrán poco o ningún vello púbico u otros signos de adrenarquia.23
Las situaciones en las que un ginecoobstetra puede ser llamado a ayudar en el diagnóstico del
síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos incluyen los casos en que una mujer embarazada
presenta pruebas genéticas (ADN libre de células, muestreo de vellosidades coriónicas o
amniocentesis) discordantes con la apariencia genital del feto en la ultrasonografía o al nacer y cuando
una adolescente presenta amenorrea y ausencia de útero. Algunas pacientes serán diagnosticadas
cuando un testículo se descubra en la infancia en el momento de una herniorrafia. El síndrome de
insensibilidad parcial a los andrógenos representa un fenotipo femenino mucho menos común y es más
frecuentemente diagnosticado por ambigüedad genital al nacimiento, pero puede encontrarse en la
atención ginecológica ya sea por amenorrea o por virilización genital externa.

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Pruebas de laboratorio y genética
Las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos deben hacerse un análisis
cromosómico para confirmar el cariotipo XY, proporción de testosteronadihidrotestosterona para
descartar deficiencia de 5 α-reductasa en casos de síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos,
así como pruebas de mutación genética de los receptores de andrógenos (secuenciación y evaluación de
supresiónduplicación). El gen de los receptores de andrógenos se encuentra en los cromosomas X
(Xq11-12). Se han descrito más de 400 mutaciones pero el mecanismo de acción no está
completamente comprendido y la expresión fenotípica varía considerablemente dentro de las familias
afectadas. Es esencial una historia familiar minuciosa, pruebas genéticas de la madre y luego pruebas a
otros miembros afectados de la familia y hermanos para asesorar adecuadamente a la familia acerca de
la atención adecuada para las personas afectadas y futuros embarazos.
Las mutaciones de los receptores de andrógenos representan aproximadamente 9095% del
síndrome clínico de insensibilidad completa a los andrógenos, mientras que menos de un tercio de los
casos clínicos de síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos están asociados a una mutación
del gen de los receptores de andrógenos.24 Muchos adultos han sido diagnosticados con el síndrome de
insensibilidad completa a los andrógenos o síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos sin
pruebas genéticas de confirmación; es esencial que todos los casos que se piense que representan
insensibilidad a los andrógenos se evalúen mediante pruebas de mutación genética de los receptores de
andrógenos. En los casos del síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos sin mutaciones
confirmadas de los receptores de andrógenos, el médico debe considerar otras causas de trastornos del
desarrollo sexual 46XY y referir al paciente para pruebas genéticas y evaluación por un genetista con
experiencia en trastornos del desarrollo sexual, lo cual es esencial para el diagnóstico preciso y el
manejo de la atención a la salud.

Identidad de género y consideraciones psicosociales
Aunque las mujeres con niveles más altos de presunta exposición al andrógeno prenatal con trastornos
46 XY del desarrollo sexual pueden mostrar un comportamiento no conforme a su género, la mayoría
de las personas no informan disforia de género en la infancia. Las mujeres con insensibilidad completa
a los andrógenos suelen presentar una identidad de género femenina y deben considerarse mujeres.25
Por otro lado, hasta 33% de las pacientes con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos
pueden estar insatisfechas con su género de crianza.26 Todas las mujeres con insensibilidad a los
andrógenos se deben someter a exámenes de detección de depresión porque informan índices más
altos de ansiedad y depresión en comparación con las mujeres en un grupo de control.5 Si el resultado
de la detección es positivo, es recomendables referirlas a apoyo psicosocial.5

Elongación vaginal
A menudo las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos tienen una vagina
corta. El término bolsa vaginal ciega o vagina ausente se ha utilizado en el pasado, pero causa confusión
a las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos. La dilatación vaginal se
considera el método menos invasivo y más seguro para la elongación vaginal en pacientes con
síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, así como para algunas mujeres con síndrome de
insensibilidad parcial a los andrógenos; esto es logrado por las pacientes mediante dilatadores
vaginales y actividad sexual.27 La dilatación vaginal es necesaria a menudo después de procedimientos
de vaginoplastía para mantener la permeabilidad y longitud y por tanto estos procedimientos no son
una manera de evitar la dilatación. Es importante señalar que las mujeres no necesariamente requieren
elongación vaginal para su bienestar. Debe ser la paciente quien decida cuándo proceder con la
dilatación vaginal, sea que desee o no tener relaciones sexuales con penetración. Cuando ella está lista
para proceder a llevar a cabo tratamientos de elongación vaginal, el ginecólogo puede proporcionarle
orientación y remitirla a un especialista con experiencia o a un fisioterapeuta local que brinde atención
a mujeres con disfunción o dolor en el piso pélvico. Es importante tener en cuenta que la vagina creada
mediante dilatación puede funcionar bien durante el coito, pero puede no ser tan profunda como un
ginecólogo podría esperar. Si la paciente es capaz de tener relaciones sexuales con comodidad, la vagina
Gómez-Lobo y Oelschlager Trastornos del desarrollo sexual en mujeres adultas
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(Obstet Gynecol 2016;128:775–91) www.greenjournal.org
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es probablemente adecuada y no requiere más intervención, independientemente de la apariencia y
longitud.

Manejo gonadal
Al igual que en otros trastornos del desarrollo sexual en los que está presente un cromosoma Y, las
mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos están en riesgo de cáncer testicular
con una prevalencia estimada del 2%, pero los estudios son limitados como resultado de los altos
índices de gonadectomía profiláctica en mujeres con esta condición.28 Algunas pacientes que hayan sido
sometidas a una gonadectomía prepuberal y requerirán inducción de la pubertad con terapia de
estrógenos. Sin embargo, debido a que la conversión de la testosterona en estrógeno permite un
excelente desarrollo de las mamas, el estándar actual de atención ha sido ofrecer gonadectomía y
terapia de estrógenos al completar el desarrollo puberal. Las pacientes han cuestionado recientemente
esta práctica como resultado de informes de efectos sintomáticos a pesar de la terapia con estrógenos,
en situaciones de tumores de relativamente bajo riesgo. El tumor invasivo de células germinales que se
observa en adultas con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos es generalmente un
seminoma o un gonadoblastoma, que son lesiones in situ y ambas pueden ser tratadas con
gonadectomía con excelentes resultados (más de 90% de índices generales de supervivencia si se
encuentra en etapa 3 o menos).29 Aunque el gonadoblastoma y el seminoma temprano han sido
informados frecuentemente en pacientes con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos, la
enfermedad avanzada es poco común y por tanto con muy poca frecuencia requieren quimioterapia.28
Además, los datos relativos a la ooforectomía profiláctica en mujeres adultas sugieren un posible efecto
negativo de la gonadectomía quirúrgica temprana y de la práctica sobre la salud cardiovascular y la
mortalidad por todas las causas.30 Aunque estos datos no se pueden extrapolar a mujeres con
insensibilidad completa a los andrógenos, se justifica una mayor investigación para comprender el
beneficio absoluto de la gonadectomía profiláctica en comparación con el riesgo de hipogonadismo
quirúrgico temprano. Las mujeres con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos pueden
tener mayor virilización como resultado de una sensibilidad parcial a los andrógenos y también tener
un mayor riesgo de tumores gonadales si los testículos son intraabdominales. Por tanto, los beneficios
de la gonadectomía en mujeres con síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos pueden
superar significativamente los riesgos.31
Las mujeres que han sido sometidas una gonadectomía necesitan reposición de estrógenos
para la protección cardiovascular, el mantenimiento de la salud ósea, y para evitar atrofia vulvovaginal.
La reposición óptima, sin embargo, no se ha establecido y anecdóticamente algunas pacientes no se
sienten bien después de la gonadectomía. Algunas pacientes adultas han solicitado reposición de
testosterona, pero faltan datos sobre los efectos de la reposición de testosterona en mujeres con
síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos.24 No hay datos adecuados para sugerir un
momento ideal para detener la terapia con estrógenos. Recomendamos que el ginecólogo ofrezca
pruebas de densidad ósea y mamografía a los 50 años y que tenga una conversación franca sobre los
riesgos y beneficios del tratamiento prolongado pese a reconocer la falta de datos para las mujeres con
insensibilidad a los andrógenos.
Para las mujeres que deciden renunciar a la gonadectomía, hay poca información sobre la
apariencia de las imágenes de malignidad temprana en estas gónadas, y los paradigmas propuestos
para detección del cáncer no se han evaluado. La mayoría de los paradigmas de detección propuestos
implican evaluación con ultrasonografía pélvica (si los testículos pueden ser visualizados) o imágenes
de resonancia magnética a intervalos regulares.28 A las pacientes con gónadas in situ se les debe ofrecer
ser referidas a un centro de excelencia en la atención de trastornos del desarrollo sexual para recibir
asesoría integral y detección de condiciones malignas (Tabla 2). Teniendo en cuenta las
recomendaciones para la atención multidisciplinaria para niños nacidos con trastornos del desarrollo
sexual, la mayoría de los grandes hospitales académicos infantiles actualmente albergan tales equipos y
pueden servir como recursos para el ginecólogo.

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Fertilidad
En el presente se asesora a las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos
acerca de no poder tener sus propios hijos biológicos, dada la ausencia de un útero y el estándar de
atención de la extirpación de los testículos poco después de la pubertad. La evaluación de los testículos
extraídos de las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos revela una
disminución de las células germinales dentro de los testículos a medida que avanza su edad32. Sin
embargo, la posibilidad de fertilidad ha sido despertada por informes recientes de embarazos después
de un trasplante de útero.33

Otras consideraciones
Las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos tienen un cariotipo 46 XY,
testículos y altos niveles de testosterona. Los efectos de otros genes en el cromosoma Y, el perfil
hormonal y las mutaciones de los receptores de andrógenos en los tejidos no gonadales son poco
conocidos. El gen de los receptores de andrógenos se expresa de forma generalizada y desempeña un
papel en la mineralización ósea. Por tanto, existe la inquietud de que el síndrome de insensibilidad a los
andrógenos esté asociado a efectos sobre la salud ósea independientemente de la gonadectomía. La
práctica actual es evaluar la densidad ósea a través de un estudio de absorciometría con rayos X de
energía dual en todas las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos,
independientemente de la situación de gonadectomía.35,36 No está claro si los estudios deben
compararse con valores normativos femeninos o masculinos y con qué frecuencia repetirlos. Las
pacientes con evidencia de osteopenia deben ser asesoradas sobre el aumento del ejercicio con pesas y
la ingestión de calcio y vitamina D, y optimizar la terapia hormonal.
Aunque las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos poseen
testículos, tienen estrógeno a través de la aromatización periférica de la testosterona y la gonadectomía
puede tener un efecto similar en su salud cardiovascular a la observada en la población general. Se ha
observado que la terapia con estrógenos tiene efectos beneficiosos sobre los marcadores metabólicos
bioquímicos en mujeres con y sin síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos;37 sin
embargo, los niveles hormonales en mujeres con síndrome de insensibilidad completa a los andrógenos
difieren de los típicos tanto de hombres como de mujeres y se conoce poco sobre los efectos de las
hormonas y la mutación del gen de los receptores de andrógenos sobre los marcadores
cardiovasculares.34,37-39 Los datos sugieren que las mujeres con síndrome de insensibilidad completa a
los andrógenos pueden tener mayores riesgos de síndrome metabólico y enfermedad cardiovascular
independientemente de la gonadectomía, por lo que se debe enfatizar la dieta saludable, el ejercicio y el
abandono del hábito de fumar.38

SÍNDROME DE TURNER
Antecedentes
El síndrome de Turner afecta a 1 de cada 2,500 recién nacidas vivas y el diagnóstico incluye una
combinación de hallazgos físicos con ausencia total o parcial de un cromosoma sexual. Las anomalías
cromosómicas sexuales pueden detectarse prenatalmente por el cariotipo fetal realizado para edad
materna avanzada, después de una preocupación elevada por resultados anormales de ADN libre de
células o por hallazgos ultrasonográficos de aumento de la translucencia nucal o de higroma quístico.
Postnatalmente, es posible diagnosticarlo como resultado de hallazgos físicos, incluyendo pliegues en la
nuca, edema, implantación baja de las orejas, anomalías cardíacas y anomalías renales. En la infancia, es
la etiología más común de la estatura baja y es el diagnóstico más frecuente de amenorrea primaria en
adolescentes de 16 o más años de edad.40 Por último, para las mujeres que son capaces de entrar en la
pubertad y menstruar, la condición se asocia con insuficiencia ovárica temprana y pérdida recurrente
del embarazo.

Genética
Es importante recordar que el síndrome de Turner se sospecha clínicamente y abarca un amplio
espectro de fenotipos con una correlación variable de genotipofenotipo. A todas las pacientes con
sospecha clínica de síndrome de Turner se les debe hacer un cariotipo. La mayoría de las mujeres con
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