Totalsynthese des Marinen Makrolids Palmerolid A: Zugang zu einem Naturstoff mit pharmakologisch vielversprechendem Wirkprofil

233 Pages·2012·3.682 MB·German

by  Julia Sünner (auth.)

Totalsynthese des Marinen Makrolids
Palmerolid A
Julia Sünner
Totalsynthese
des Marinen Makrolids
Palmerolid A
Zugang zu einem Naturstoff
mit pharmakologisch
vielversprechendem Wirkprofil
RESEARCH
Julia Sünner
Neustadt an der Weinstraße, Deutschland
Vollständiger Abdruck der unter Anleitung von Professor Dr. Martin E. Maier am
Institut für Organische Chemie, Fakultät für Chemie und Pharmazie der Eberhard
Karls Universität Tübingen angefertigten Dissertation.
ISBN 978-3-8348-2542-1 ISBN 978-3-8348-2543-8 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-8348-2543-8
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Meinen Eltern
Danksagungen

An dieser Stelle möchte ich mich bei all jenen bedanken, die zum erfolgreichen Abschluss
dieser Doktorarbeit beigetragen haben.

Insbesondere möchte ich mich bei Herrn Professor Dr. Martin E. Maier bedanken für die Be-
reitstellung dieses interessanten und aktuellen Themas, die hervorragenden Arbeitsbedin-
gungen und die guten Ratschläge und Lösungsvorschläge bei Problemen und Fragen, die
während der Durchführung dieser Arbeit aufgetreten sind.

Herrn Graeme Nicholson, Tim Nicholson und Frau Dorothee Wistuba danke ich für die zahl-
reichen GC/MS- und MS-Messungen.

Ein herzliches Dankeschön gilt Frau Maria Munari für die Aufarbeitung der Lösungsmittel und
die uneingeschränkte Hilfe beim Klären von Fragen rund um Chemikalien und Chemikalien-
entsorgung.

Vielen Dank auch an Claudia Braun, die mir im Rahmen dieser Arbeit zahlreiche Zwischen-
stufen nachgezogen hat.

Ich danke meinen Arbeitskollegen und -kolleginnen für die geduldigen Erklärungen und Tipps
beim Bedienen sämtlicher Geräte und beim synthetischen Arbeiten. Vielen Dank an Euch
alle für die gute Zusammenarbeit, die Unterstützung im Laboralltag und die zahlreichen Dis-
kussionen.

Sanja Locher und Thomas Sünner danke ich für den Rückhalt, den sie mir während der ge-
samten Studienzeit gegeben haben und für das Interesse und die Diskussionsbereitschaft,
die sie zu allen mich beschäftigenden Themen gezeigt haben.

Mein größter Dank gilt meiner Familie für die moralische und finanzielle Unterstützung wäh-
rend meiner gesamten Ausbildung.

Julia Sünner
Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis ........................................................................................................X I(cid:3)
1(cid:3) Einleitung ......................................................................................................................... 1(cid:3)
2(cid:3) Allgemeiner Teil ............................................................................................................... 3(cid:3)
2.1(cid:3) Pharmakologische und biologische Grundlagen ...................................................... 3(cid:3)
2.1.1(cid:3) Krebs und Krebsbekämpfung ....................................................................... 3(cid:3)
2.1.2(cid:3) Grundlagen der Zellbiologie (cid:237) Aufbau und Funktion der V-ATPase............. 5(cid:3)
2.1.3 Ansatzpunkte zur Krebsbekämpfung:
Die V-ATPase als Angriffsziel zur Tumorbekämpfung ................................. 6(cid:3)
2.1.4(cid:3) V-ATPase hemmende Substanzen .............................................................. 7(cid:3)
2.1.5(cid:3) Palmerolid A - Vorkommen und biologische Aktivität ................................. 10(cid:3)
2.2.(cid:3) Totalsynthesen von Palmerolid A ........................................................................... 11(cid:3)
2.2.1(cid:3) Totalsynthese nach J. K. De Brabander et al. ............................................ 11(cid:3)
2.2.2(cid:3) Totalsynthese nach K. C. Nicolaou et al. .................................................... 15(cid:3)
2.2.3(cid:3) Totalsynthese nach D. G. Hall et al. ........................................................... 18(cid:3)
2.2.4(cid:3) Formale Totalsynthese nach K. P. Kaliappan et al. .................................... 23(cid:3)
2.3(cid:3) Schlüsselreaktionen und deren Reaktionsmechanismen ....................................... 28(cid:3)
2.3.1(cid:3) Asymmetrische Transfer-Hydrierung (Noyori-Reduktion) ........................... 28(cid:3)
2.3.2(cid:3) Sharpless asymmetrische Dihydroxylierung ............................................... 31(cid:3)
2.3.3(cid:3) Evans-Aldol-Reaktionen ............................................................................. 35(cid:3)
2.3.4(cid:3) Kreuzkupplungsreaktionen ......................................................................... 37(cid:3)
2.3.5(cid:3) Takai-Olefinierung ...................................................................................... 39(cid:3)
2.3.6(cid:3) Enamid-Darstellung .................................................................................... 41(cid:3)
3(cid:3) Ergebnisse und Diskussion ......................................................................................... 43(cid:3)
3.1(cid:3) Retrosynthetische Analyse ..................................................................................... 43(cid:3)
3.1.1(cid:3) Strategie 1* und 1: Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion als
Ringschlussreaktion zum Makrozyklus ....................................................... 43(cid:3)
3.1.2(cid:3) Strategie 2: Kreuzkupplungsreaktion als Ringschlussreaktion zum
Makrozyklus ................................................................................................ 45(cid:3)
3.2(cid:3) Modellstudien ......................................................................................................... 47(cid:3)
3.2.1(cid:3) Aufbau des Kohlenstoffteilgerüsts und Differenzierung der vicinalen
Hydroxylfunktionen ..................................................................................... 51(cid:3)
3.2.2(cid:3) Reduktion der Dreifachbindung .................................................................. 55(cid:3)
X Inhaltsverzeichnis
3.3(cid:3) Arbeiten zur ursprünglich vorgeschlagenen Struktur 1* ......................................... 56(cid:3)
3.3.1(cid:3) Strategie 1*: Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion als
Ringschlussreaktion zum Makrozyklus ....................................................... 56(cid:3)
3.4(cid:3) Arbeiten zur revidierten Struktur 1 .......................................................................... 69(cid:3)
3.4.1(cid:3) Strategie 1: Horner-Wadsworth-Emmons-Reaktion als
Ringschlussreaktion zum Makrozyklus ....................................................... 69(cid:3)
3.4.2(cid:3) Strategie 2: Kreuzkupplungsreaktion als Ringschlussreaktion zum
Makrozyklus ................................................................................................ 81(cid:3)
4(cid:3) Zusammenfassung ........................................................................................................ 89(cid:3)
5(cid:3) Experimenteller Teil ...................................................................................................... 93(cid:3)
5.1(cid:3) Allgemeine Anmerkungen ...................................................................................... 93(cid:3)
5.1.1(cid:3) Chemikalien und Arbeitstechniken ............................................................. 93(cid:3)
5.1.2(cid:3) Spektroskopie und Analytik ........................................................................ 94(cid:3)
5.2(cid:3) Arbeitsvorschriften .................................................................................................. 96(cid:3)
6(cid:3) Anhang ......................................................................................................................... 179(cid:3)
6.1(cid:3) Spektren ............................................................................................................... 179(cid:3)
7(cid:3) Literaturverzeichnis .................................................................................................... 219(cid:3)
Abkürzungsverzeichnis

Ac Acetyl
ADH asymmetrische Dihydroxylierung
AD-mix-(cid:69) Mischung aus (DHQD)PHAL, KOsO(OH), KFe(CN) und KCO
2 2 2 4 3 6 2 3
ADP Adenosindiphosphat
et al. lat. „und andere“
ATP Adenosintriphosphat
9-BBN 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan
Bn Benzyl
Bu Butyl
Bz Benzoyl
n-BuLi n-Butyllithium
°C Grad Celsius
c Konzentration
CBS Corey-Bakshi-Shibata (Reduktion)
COSY Correlation Spectroscopy
CD circular dichroism (dt. Zirkulardichroismus)
Cp Cyclopentadienyl
CPBA Chloroperoxybenzoesäure
CSA Camphersulfonsäure
(cid:303) Chemische Verschiebung in [ppm] (NMR)
d Dublett (NMR)
dba Dibenzylidenaceton
DC Dünnschicht–Chromatographie
DCC N,N’-Dicyclohexylcarbodiimid
DCE Dichlorethan
DCM Dichlormethan
DDQ 2,3–Dichlor–5,6–dicyano–1,4–benzochinon
de Diastereomeren-Überschuss
DEAD Diethylazodicarboxylat
DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
(DHQ)PHAL 1,4-Bis(dihydrochinolinyl)phtalazin
2
(DHQD)PHAL 1,4-Bis(dihydrochinolinyl)phtalazin
2
DIBAL-H Diisobutylaluminiumhydrid
DIAD Diisopropylazodicarboxylat
DIPEA Diisopropylethylamin
DIPT D-((cid:237))-Diisopropyltartrat
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF N,N–Dimethylformamid
XII Abkürzungsverzeichnis
DMP Dess–Martin–Periodinan
DMSO Dimethylsulfoxid
dppf 1,1’-Bis(diphenylphosphino)ferrocen
E trans (entgegen)
EDCCl 1-Ethyl-3-[3-dimethylaminopropyl]carbodiimide Hydrochlorid
ee Enantiomeren–Überschuss
EI Elektronenstoß–Ionisation
equiv molare Äquivalente
Et Ethyl
EtOAc Ethylacetat
EtO Diethylether
2
FT–IR Fourier Transform Infrared Spectroscopy
g Gramm
GC Gaschromatographie
ges. gesättigt
HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie
HRMS hochauflösende Massenspektrometrie
HWE Horner-Wadsworth-Emmons
Hz Hertz
IBX 2-Iodoxybenzoesäure
IR Infrarot
IUPAC international union of pure and applied chemistry
J Kopplungskonstante
kPa kilo Pascal (Druck)
LAH Lithiumaluminiumhydrid
LC Flüssigkeitschromatographie (liquid chromatography)
LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
m Multiplett (NMR)
Me Methyl
MEM Methoxyethoxymethyl
MeOH Methanol
mg Milligramm
(cid:80)g Mikrogramm
min Minuten
MOM Methoxymethyl
MS Molsieb
MTPA Methoxytrifluormethylphenylessigsäure
m/z Masse zu Ladungs-Verhältnis (MS)
NBS N-Bromsuccinimid
nM nanomolar