Total Synthesis of Cyclopropyl-Epothilone B Analogs and Studies Towards the Total Synthesis of ...

467 Pages·2014·12.8 MB·German

ETH Library
Total synthesis of cyclopropyl-
epothilone B analogs and studies
towards the total synthesis of
michaolide E
Doctoral Thesis
Author(s):
Schiess, Raphael
Publication date:
2013
Permanent link:
https://doi.org/10.3929/ethz-a-010183032
Rights / license:
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Diss. ETH No. 21597
Total Synthesis of Cyclopropyl-Epothilone B Analogs
and
Studies Towards the Total Synthesis of Michaolide E

A dissertation submitted to
ETH Zurich

For the degree of
Doctor of Sciences

Presented by
Raphael Schiess
M.Sc. ETH Zurich
Born August 6th 1978
Citizen of Herisau AR, Switzerland

Accepted on the recommendation of

Prof. Dr. Karl-Heinz Altmann, examiner
Prof. Dr. Antonio Togni, co-examiner
2013

„Wenn man in der Mitte des Pferderennens merkt,
dass man auf einem Esel sitzt, da muss man weitermachen!“
Bernd Stromberg, Capitol, Abteilungsleiter Schadensregulierung L-Z

Danksagung

An erster Stelle möchte ich Prof. Dr. Karl-Heinz Altmann ganz herzlich danken, dass ich
meine Doktorarbeit in seiner Forschungsgruppe durchführen konnte. Zudem möchte ich Dir
für die hervorragende Betreuung und Dein Vertrauen über die ganze Arbeit hinweg danken.
Besonders geschätzt habe ich unsere wissenschaftlichen Gespräche, in welchen ich mein
chemisches Wissen erweitern konnte und Deine Bereitschaft, mir jederzeit mit Ratschlägen
zur Seite zu stehen.
Ganz herzlich möchte ich Prof. Dr. Antonio Togni für die Übernahme des Korreferats danken.
Ich war sehr froh, dass ich meine Arbeit kurzfristig spätabends in Ihren Briefkasten legen
konnte und ich danke Ihnen für die angenehme Atmosphäre während der Doktorprüfung.
Einen grossen Dank möchte ich an Kurt Hauenstein richten. Du warst mir eine grosse Hilfe
im Labor. Du hast dir immer Zeit genommen, mich zu unterstützen und ich habe oft von
Deiner langjährigen Industrieerfahrung profitiert. Zudem hast Du mir in einer ausweglos
scheinenden Situation mit dem Lindlar Katalysator den Weg gewiesen. Merci vielmol!
Ein spezieller Dank geht an ehemalige Mitglieder der Forschungsgruppe Altmann. Christian
Kuzniewski, Tschabo, du hast mich im ersten Jahr meiner Arbeit stark unterstützt und mich
immer wieder angefeuert: „Auf jetzt Räff, jetzt nicht nachlassen!“ Philipp Gersbach und
Christian Neuhaus möchte ich für die Gründung des Literaturclubs herzlich danken. Die
reichhaltigen Buchdiskussionen und Einführungen in neue Themengebiete waren und sind
äusserst wertvoll für mich. Oliver Horlacher, meinem langjährigen Laborkollegen, möchte
ich herzlich für den intensiven wissenschaftlichen Austausch danken.
Ebenfalls bedanken möchte ich bei allen derzeitigen Mitgliedern der Altmann Gruppe von
Brütsch, Gauss, Gausser über Eberhart bis hinüber zu Betschart! Ganz besonders möchte ich
Claudio Bomio danken. Mir händ üs ganz starchi Duell glieferet im Badminton und sind s
Mass aller Dinge do obe! Isch es mir ä Ehr gsi mit dir dä Titel in Winti zhole und de Gaunt id
Wüeschti zschicke! Sobald i mol Ziit ha, versuech i bim Bowser wieder a dir verbi zcho, isch
klar! Weiter gilt mein Dank Raffael Schroff. Erisch, Mensch, was haben wir uns für Duelle im
Cricket geliefert. Ich hatte die Nase meist vorn, dafür bist du untenrum topfit! Wir sollten
wieder einmal zum öligen Thailänder und ein paar Säfte vom Fass mit Umdrehungen trinken.
Zuletzt gilt mein Dank Ruben Bartholomäus. Ich finds super, dass wir uns kennengelernt
haben! Wir zogen zusammen eine Tomate hoch, ich war dabei als du von einem Pferd
gebissen wurdest, rauchten Nelkenzigaretten – wie die knistern, wenn man so richtig daran
zieht – und mieteten je ein Huhn! Zudem hast du mich immer daran erinnert, wenn meine
Mundecken noch voller Zahnpasta daherkamen!
Ein besonderer Dank gebührt allen Mitgliedern des UV/VIS-Seminarteams für die mehr oder
weniger wöchentlichen wissenschaflichen Treffen. Lukas Kreis, alter Sportsfreund! Üsi
gmeinsam Ziit in England bliebt unvergesse, zum Glück han i no de Seiler usgstoche! Am
Afang häsch immer wellä Wallace and Gromit go luege, aber nochher häsch die gewaltig
gsteigeret. Noch diverse Paintli und öpe me Chicken-Madras bisch du de bescht Chemiker uf
de Alpenordsiite worde! Daniel Sprecher, hät de Witmer mol zu mir gseit: „De Sprecher isch
eigentlich au no en ganz starche Gsamtpaketler!“ Er hät seltä so ä wohrs Wort gsproche! Mir
gsehnd üs hoffentlich scho gli i de Frauesauna oder bim Schwendima! David Witmer, ohni
dich wärs Studium nöd halbe so starch gsi! Drehmoment und C -Achse um nur zwei
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Höhepünkt znenne. Au wenn du privat nüt wotsch mit mir ztue ha, blieb ich am Ball und ich
wot scho gli wieder emol mit dir id Todeszone go d Seel eifach mol so chli bambele lo. Mir
chönd jo denn au gad de Balsiger und de Merki obenabe ne! Leo Hardegger, häsch du üsi
Treffe erscht möglich gmacht, i dinere Abwesenheit hät de Kreisl nüt z Stand brocht. Merci
vielmol, dass du dä Witmer und mich immer mit Material versorgt und ä so sichergstellt
häsch, dass mir durs Studium chömed. Dank dir sind mir chemisch ziemli fit!
Von Herzen danken möchte ich folgenden Personen, die mich an der ETH vor Ort begleitet
haben. Markus Leimbacher, was haben wir gelacht! Öb 15erli, 18erli, Töggele oder Pool, sind
üsi Duell immer schwer am Limit gsi. Kenn ich keine, wo sich so liideschaftlich cha is Züg
lege wie du und bisch du de einzig, wo mich mit enere Banane i de Hand im Pool gschlage
hät. Michael Harder, du hast das, was der Tozzi (vide infra) schon vorausgesagt hat, nämlich
der Schiess seie nicht unschlagbar, ebenfalls wahrgemacht! In der Metall-Ecke in Berlin
haben wir den Stivi gedrückt und mit dem Mirco Standdart gespielt, bevor du in den
Untergrund abgetaucht bist! Sandro Tonazzi, du häsch mir bis hüt no kan Satz abgno und ich
befürchte, da wird au so bliebe. Ich bi dir aber nöd nur für da dankbar, sondern au, dass du
mir s Sportcenter zeiget häsch.
Carla, han ich mich immer gfreut, wenn du im Rümli verbicho bisch. Häsch du z Esse
mitbrocht und hets ohni dich no hunderti vo X i minere Diss. Bisch du mir ä Insle gsi im öde
Meer vom Zämäschriebe. Danke vielmol!
Liäbi Mäm, liäbä Däd, bin ich sehr froh, dass ich euren Sohn bi. Es het mir nüd Bessers chöne
passiere. Han ich 20 super Johr bi eu verbrocht und chum ich immer wieder gern zu zrug! Ich
han eu fescht liäb!
Tschüsèl, chan ich mir kein bessere jüngere Brüäder als dich vorstelle. Isch es mir än Ehr gsi,
mit dir de Aztekenplausch zpräsentiere und hoff ich für dich, dass dir d Ostere i Zuäkunft
nüme hinder jedem Egge ufluuret!
Deif, chan ich mir kein bessere ältere Brüäder als dich vorstelle. Du schenksch mir sit ich dich
kenn nur Sache, won ich nöd cha bruche. Du bisch mir aber bim Saftluudi zur Siite gstande,
won ich schwer im Gebüsch gsi bi und häsch mich a jedem Seeburglauf agfüüret!
Chlini, bisch du die bescht vo de Fränä und min beschte Fründ! Scho mis halbe Läbä bisch du
mir ä grossi Unterstützig. Getting my Point? Holsch du mich ab, wenn ich irgendwo gstrandet
bin, häsch du mich immer gförderet, wenn ich stier gsi bin und packsch du mich jede Obig i.
Dank ich dir ganz fescht für alles Guäti, wa du scho für mich gmacht häsch! Bin ich sehr froh,
dass es dich git!
Khuli, my friend, my best friend! Danke dir für unglaublich starchi füf Johr! Mir hend de eint
oder ander Hünze gröschtet und öpe en Fischaug dur de Büsch gleit. I denk do vorallem an
Baumeister und Körk.
Fäbi, danke ich dir ganz herzlich, dass du mir ä Päckli is Militär gschickt häsch, mich döt
bsuecht häsch, wenn au nur de Schüepp troffe häsch und dass du a mini Maturafiir cho bisch!
Müs, han ich mich gfreut, mit dir regelmässig zum Rapido zgo und hoff ich, dass du gli öper
zum Brunche findsch. Sind üsi Spanieferie super gsi und wärs schö, wenn mir wieder mol im
Blanca chönted uftrete!
Mäx, 4-fache Weltmeister, häsch du mich währed em Studium regelmässig bsuecht, wenn ich
am Lerne gsi bi. Han ich mich immer sehr gfreut zum dich zgseh!
Ganz herzlich danke ich meinen beiden Masterstudenten, Rahel Bregy und Stefan Vetterli für
ihre engagierte und motivierte Mitarbeit!

Curriculum Vitae

Personal Details
Raphael Schiess, Im Wingert 15, 8049 Zurich, Switzerland.
Born on August 6th 1978 in Kreuzlingen, Switzerland

Education
02.2009-11.2013 Doctoral candidate in the group of Prof. Dr. K.-H. Altmann, Institute of
Pharmaceutical Sciences, Department of Chemistry and Applied
Biosciences, ETH Zürich, Switzerland. PhD thesis entitled:
Stereoselective Synthesis of 12,13-Cyclopropyl-Epothilone B and Side
Chain-Modified Analogs and Studies Towards Total Synthesis of
Cembranolide E
07.2008-10.2008 Reasearch Project in the group of Prof. Dr. K. Prasad, Indian Institute
of Science, Bangalore, India
10.2003-06.2008 MSc in Interdisciplinary Sciences, ETH Zürich, Switzerland
08.2000-08.2003 Matura, TSME Romanshorn, Switzerland
08.1998-08.2000 Commercial apprenticeship in school of administration, Kreuzlingen,
Switzerland

Publications
 Metri, P., Schiess, R., Prasad, K. “Total Synthesis of (-)-Bengamide E“ Chemistry An
Asian Journal 2012,
 Pfeiffer, B., Gaugaz, F. Z., Schiess, R., Altmann, K.-H. “Epothilones as Lead Structures
for New Anticancer Drugs“ Drug Discovery from Natural Products 2012, 339.
 Schiess, R., Gertsch, J., Schweizer, B. W., Altmann, K.-H. “Stereoselective Synthesis of
12,13-Cyclopropyl-Epothilone B and Side-Chain-Modified Variants” Org. Lett. 2011, 13,
1436.

Altmann, K.-H., Gaugaz, F. Z., Schiess, R. “Diversity Through Semisynthesis: The
Chemistry and Biological Activity of Semisynthetic Epothilone Derivatives” ChemInform

2011, 42, October 11.