Topología Molecular Aplicada a la Búsqueda de nuevos fármacos para el tratamiento de la ...

240 Pages·2016·6.97 MB·Spanish

UNIVERSIDAD NACIONAL DE LA PLATA
FACULTAD DE CIENCIAS EXACTAS
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOLÓGICAS

Trabajo de Tesis Doctoral

TOPOLOGÍA MOLECULAR APLICADA A LA
BÚSQUEDA DE NUEVOS FÁRMACOS PARA EL

TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA REFRACTARIA

Farm. Mauricio Emiliano Di Ianni
Director: Dr. Luis Enrique Bruno Blanch / Co- Director: Dr. Alan Talevi

2015
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AGRADECIMIENTOS

Luis Bruno Blanch – Alan Talevi – Facultad de Ciencias Exactas – UNLP – CONICET
– ANPCyT – Carolina Bellera – Lucas Alberca – Melisa Gantner – Andrea Enrique –
María Luisa Villalba – Luciana Gavernet – Pablo Palestro – Laureano Sabatier –
Julián Prieto – María Esperanza Ruiz – Sofía Goicoechea – Roque Dietrich – María
Laura Sbaraglini – Francisco Morales – Sebastián Scioli – Alexandra Elbakyan –
INAME – LASSE – Manuel Couyoupetrou – Ruben Greco – Sung Ching Moon –
CINVESTAV– Padres –Hermanos – Amigos de hoy y de ayer – Gisela Díaz.

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ÍNDICE

Breve planteo del problema Pág. 11

Capítulo I. Hitos en la Historia de la Epilepsia Pág. 17

Contexto Histórico (Pág. 19) – Salud Pública y Capital Social de la Epilepsia (Pág.
26)

Capítulo II. Epilepsia Pág. 29

Epilepsia: la enfermedad (Pág. 31) – Prevalencia de la Enfermedad (Pág. 33) –
Clasificación de las epilepsias (Pág. 33) – Causas de la Epilepsia (Pág. 35) –
Tratamiento de la Epilepsia (Pág. 37) – Epilepsia y Mortalidad (Pág. 41)

Capítulo III. Epilepsia Refractaria Pág. 49

Definición de la ILAE e Impacto de la Epilepsia Refractaria (Pág. 51) – Mecanismos
de Resistencia a Fármacos (Pág. 53) – La Hipótesis del Transportador (Pág. 54) –
Glicoproteína-P (Pág. 53) – Base Molecular de la Poliespecificidad (Pág. 57) –
Poliespecificidad de Sustrato (Pág. 60) – Inhibidores del trasporte mediado por P-gp
(Pág. 60) – ¿Cómo abordar clínicamente el problema de la farmacorresistencia
mediada por P-gp? (Pág. 61) – Regulación de la expresión de la P-gp (Pág. 62)

Capítulo IV. Fármacos Antiepilépticos Pág. 75

Diversidad y Clasificación (Pág. 79) – Neurobiología y actividad antiepiléptica de los
FAEs (Pág. 81) – El trasporte de FAEs por la P-gp (Pág. 88) – Perspectiva sobre el
desarrollo de nuevos fármacos anticonvulsivos (Pág. 91) – Desarrollo de nuevos FAEs
con menos efectos adversos (Pág. 93) – Nuevos horizontes en el campo de la
investigación y desarrollo de nuevos FAEs (Pág. 95)

Capítulo V. Química Medicinal Pág. 111

Lineamientos del enfoque / Argumentos (Pág. 114) – Cribado Virtual (Pág. 116) –
Técnicas de Cribado Virtual (Pág. 119) – Desarrollo de nuevos fármacos para el
tratamiento de la epilepsia refractaria (Pág. 130)

Capítulo VI. Metodología Pág. 143

Generación de modelos QSAR (Pág. 145) – Selección de la actividad biológica a
modelar. Construcción de la base de datos de sustratos y no-sustratos de P-gp (Pág.

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147) –Tamaño y partición de la base de datos (Pág. 148) – Digitalización de
estructuras químicas. Cálculo y manejo de descriptores moleculares (Pág. 150) –
Generación / entrenamiento de los modelos (Pág. 153) – Validación de las Funciones
Discriminantes (Pág. 157) – Criterios de selección de las mejores FDs (Pág. 158) –
Valor de Corte. Combinación de modelos / Fusión de Datos (Pág. 160) – Cribado
Virtual (Pág. 163) – Ámbito de aplicabilidad (Pág. 164) – Evaluación Biológica (Pág.
164) – Determinación de la actividad antiepiléptica de los candidatos seleccionados
en modelos animales (Pág. 165) – Potencial de las sustancias seleccionadas para
tratar epilepsias farmacorresistentes (Pág. 168) – Ensayo de trasporte bidireccional
en mono-capa de células MDCK II - MDR I (Pág. 168) – Ensayo de las drogas en un
modelo de convulsiones farmacorresistentes inducidas por ácido 3-
mercaptopropiónico (3-MP) (Pág. 170)

Capítulo VII. Resultados y Discusión Pág. 179

Construcción de la base de datos de sustratos y no-sustratos de P-gp (Pág. 181) –
Generación y validación de los modelos (Pág. 182) – Valor de Corte. Combinación de
modelos / Fusión de Datos (Pág. 188) – Cribado virtual (Pág. 196) – Evaluación
Biológica. Determinación de la actividad antiepiléptica de los candidatos
seleccionados en modelos animales (Pág. 199) – Potencial de las sustancias
seleccionadas para tratar epilepsias fármacorresistentes. Ensayo de trasporte
bidireccional en mono-capa de células MDCK II - MDR I (Pág. 201)

Capítulo VIII. Conclusiones Pág. 209

Anexo Pág. 213

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