Table Of ContentEasy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
HAYDARPAŞA NUMUNE
EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ
5. İÇ HASTALIKLARI KLİNİĞİ
TEZ DANIŞMANI:UZM.DR.M.FUNDA TÜRKMEN
TİP 2 DİABETES MELLİTUSLU HASTALARDA
MİKROALBUMİNÜRİ VE SERUM ÜRİK ASİT
SEVİYELERİ ARASINDAKİ İLİŞKİ
(İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ)
Dr. Nazire BAŞKURT ALADAĞ
İSTANBUL 2008
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
ÖNSÖZ
Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi' ndeki İç Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince, tıbbi
bilgi ve deneyimlerinin artması için katkılarını esirgemeyen, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğimiz, çok değerli
hocam Uzm.Dr.Arslan DAĞAR' a sevgi ve saygılarımı sunarım.
Klinik şefimizin emekliliğe ayrılmasından sonra şef vekilimiz olarak O'nun yokluğunu aratmayan ve sonradan
kendiside emekli olan Uzm.Dr.Yıldız BARUT'a , Şef Muavinimiz
Uzm.Dr.M..Funda TÜRKMEN'E ve dahiliye koordinatörümüz Uzm.Dr..Refik DEMİRTUNÇ'a saygı ve şükranlarımı
sunarım.
Rotasyonlarım esnasında bilgi ve tecrübelerimi esirgemeyen hastanemiz Enfeksiyon
Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Servis Şefi Doç.Dr.Paşa GÖKTAŞ'a; Hastanemiz Biyokimya Kliniği Şef Vekili
Uzm.Dr.Sacide ATALAY'a; Fatih Sultan Mehmet Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz
Kliniği Şefi. Doç.Dr.Tülin Yılmaz Kuyucu; Koşuyolu Kalp ve Araştırma Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç.Dr.
Cevat KIRMA'ya sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım.
İhtisasım süresince, klinik deneyim ve becerilerimi arttırmamda büyük katkıları olan servis
uzmanlarım Uzm. Dr. Sabri Şahin'e, Uzm. Dr. Neslihan Aydın'a, Uzm. Celal Duman'a, Uzm. Dr. Müzeyyen
Karasakal'a; tezime vaka bulmamda yardımcı olan Uzm.Dr. Akın Dayan 'a ve tezimin istatistiksel çalışmalarını yapan
Bnb.Kubilay Ecerkale 'ye teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim süresince birlikte çalıştığımız
değerli asistan arkadaşlarıma ve 5. İç Hastalıkları kliniği hemşire ve personeline teşekkür ve sevgilerimi sunarım.
Yardımlarını ve sevgilerini benden esirgemeyen sevgili eşim Op.Dr.Hakan Aladağ'a, oğlum ve tüm aileme, tüm
kalbimle teşekkür ederim.
Dr. Nazire Başkurt Aladağ
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
İÇİNDEKİLER
ÖNSÖZ 2
GİRİŞ 4
AMAÇ 6
GENEL BİLGİLER
DİYABETES MELLİTUS 7
DİYABETİK NEFROPATİ
Tarihsel Gelişim
24
İnsidans ve Prevalans
25
Patogenez 26
Fizyopatogenez 28
DİYABETİK NEFROPATİ OLUŞUMUNA ETKİLİ FAKTÖRLER
Renin-Anjiotensin Sistem(Ras) Ve Diyabetik Nefropati 30
Ace İnhibitörleri ve Diyabetik Nefropati 31
Anjiyotensin Reseptör Blokerleri Ve Diyabetik Nefropati 32
Kan Basıncı Kontrolü Ve Diyabetik Nefropati 32
Glisemik Kontrol Ve Diyabetik Nefropati 33
Dislipidemi Ve Diyabetik Nefropati 33
Cinsiyet Yaş Ve Diyabetik Nefropati 34
DİYABETİK NEFROPATİ SINIFLANDIRILMASI 34
DİYABETES MELLİTUS'DA MİKROALBUMİNÜRİ İLE KARDİYOVASKÜLER
KOMPLİKASYONLARIN İLİŞKİSİ 35
DİYABETİK NEFROPATİDE TANISAL GİRİŞİMLER 35
DİYABETES MELLİTUSDABÖBREK BİYOPSİ ENDİKASYONU 37
DİYABETİK NEFROPATİDE TEDAVİ 38
ENDOTEL 39
Endotel regülasyonu 39
Diyabette endotel disfonksiyonu 41
a. Vazomotor fonksiyon 41
b. İnflamasyon 42
c. Tromboz 43
Diyabette endotel disfonksiyonu mekanizmaları 43
HİPERÜRİSEMİ VE ENDOTEL DİSFONKSİYONU 44
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
ÜRİK ASİT 46
a) Ürik Asit Metabolizması 46
b) Serbest Radikaller
48
c) Lipid Peroksidasyonu 49
d) Antioksidan Savunma 50
e) Antioksidan Olarak Ürik Asit 51
MATEYAL ve METOD 53
BULGULAR 54
TARTIŞMA 66
SONUÇ 70
KAYNAKLAR 71
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
GİRİS
Diyabet ,kardivasküler hastalık ve ateroskleroz gibi makrovasküler ;retinopati ,nefropati ve nöropati gibi
mikrovasküler komplikasyonlara yol açması yönüyle önemli metabolik bir hastalıktır(1,2).Ülkemizde 1999 yılında
tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesinde %7,2 oranında diyabet
saptanmıştır(3).Tüm dünyada diyabetli hastaların %65 'nin ölüm nedeni kardiyovasküler hastalık ve inmedir.Çünkü
diyabetli kişilerde kalp hastalığı nedeniyle ölüm hızı normal kişilere gore 2-4 kat fazladır(4).Bu nedenle diyabet ve
komplikasyonlarının patogenezi ile ilgili çalışmalar daha önem kazanmaktadır.Diyabette çeşitli antioksidan maddelerin
azaldığı ve/veya oksidan maddelerin arttığı ,kısacası bir oksidatif stress durumu olduğu bilinmektedir(1,2).Son yıllarda
yapılan çalışmalar ,artmış serbest oksijen radikallerinin ve ileri lipid peroksidasyonu ALE'ler,ileri glikasyon ürünleri
AGE'ler,ileri okside protein ürünleri AOPP'ler bir çok hastalığın patogenezinde rol aldığını göstermektedir.Miyokard
enfeksiyonu gibi kardiyolojik hastalıklar , nörolojik hastalıklar ,astım,diabetes mellitus ,romatoid artrit gibi romatolojik
hastalıklar ,maligniteler ve yaşlanma dahil bir çok hastalığın oksidatif stress ile ilişkisi
gösterilmiştir(1,2,3,4,5,6,7).Bilindiği gibi diabetes mellitus,günümüz insanının yaşam şartlarından dolayı tüm dünyada
hızla yayılan , yüksek mortalite ve morbitide riski taşıyan bir hastalıktır.Yapılan çalışmalarda deneysel olarak diyabet
oluşturan ratlarda ve diyabetik hastalarda serbest oksijen radikallerinin ve lipid peroksidasyonunun önemli derecede
arttığı ve oksidatif stresin diyabet etiyolojisinde ve ilerlemesinde rolü olduğu bildirilmiştir(8).Bunlara ilave olarak ,uzamış
oksidatif stresin ve antioksidan kapasitede görülen değisiklerin , diabetin kronik komplikasyonlarının ortaya çıkışı ile de
ilişkili olabileceği araştırmacılar tarafından vurgulanmaktadır(9,10).Ürik asit insanlarda pürin katabolizmasının son
ürünüdür ve Aynı zamanda oksidatif strese karşı koruyucu bir antioksidandır.Hiperüriseminin hipertansiyon ,koroner
arter hastalığı ve renal hastalıklar için diagnostic bir parameter olduğu vurgulanmaktadır(7,9).
Antioksidanlar belirli durumlarda prooksidan olabilmektedir(11).Ürik asitin aterosklerotik proçesin erken
safhalarında bir antioksidan gibi davrandıgı ve plazma antioksidan kapasitesinin en güçlü belirleyicisi oldugu
bilinmektedir(12).Bununla birlikte aterosklerotik proçesin geç
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
dönemlerinde serum ürik asit seviyeleri kadınlarda 6 mg/dl, erkeklerde 6,5-7,0 mg/dl üstüne çıktığında bu antioksidan
durum paradoksal bir şekilde prooksidan bir hale dönmektedir. Bu paradoksal durum hastalık sürecinin safhası, doku
ve substrat lokalizasyonu, asidite, oksidan çevre, diger lokal antioksidanların azalması, oksidan madde ve enzimlerin
ortama salınma ve ortamda bulunma durumu gibi birçok çevresel faktöre bağlı gözükmektedir(13).
Çalışmamızda mikroalbuminürik diyabetik hastalar ve kontrol grubu olarakda nonmikroalbuminürik hastalarda
ürik asit seviyelerini karşılaştırdık.
Antioksidan /prooksidan olarak değerlendirilen ürik asit seviyesi ile kardiyovasküler hastalık ve renal hastalık
için risk faktörü olan mikroalbuminüri ilişkisi araştırılmıştır ve elde edilen sonuçlar tartışılmıştır.
AMAÇ
Son yıllarda ürik asit endotel disfonksiyonu nedenlerinden biri olarak tanımlanmaktadır.Mikroalbuminüri diyabetde
vasküler hasar göstergesi olup kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetes mellitusda artmış diyabetik nefropati riskini
göstermektedir.Milroalbuminüri ; kardiyovasküler hastalık ve tip 2 diyabetes mellitusda artmış diyabetik nefropati
riskinin erken tanısı için halen geçerli marker olup , başka belirteçler aranmaktadır.Ürik asit serum düzeylerinin vasküler
hastalık ve hipertansiyon için bir risk faktörü olarak önemi onlarca yıldır şiddetli tartışmaların konusu olmuştur.Ürik
asitin diğer risk faktörleriyle ,hastalık süreçleriyle ve tedavilerle olan karmaşık epidemiyolojik birlikteliğini ,ürik asidin
damar sistemi üzerine bağımsız etkisinden ayırmanın çok zor olması ,bu tartışmaları büyük ölçüde artırmıştır.Bizde
çalışmamızda ;Ürik asit de bir endotel disfonksiyonu göstergesi olup mikroalbuminüri ile ürik asit arasında ilişki varmı
diye araştırmayı planladık.
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
GENEL BİLGİLER
A-DİYABETES MELLİTUS
Diyabetes mellitus; değişik sebeplere bağlı ve değişik komplikasyonlara yol açan , heterojen, bir grup
karmaşık metabolik bozukluktur. İnsülin hormon sekresyonunun ve/veya insülin etkisinin mutlak veya göreceli
azlığı sonucu karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmasında bozukluklara yol açar. Hiperglisemi yaygın bir
özelliğidir ve bu yüzden şeker hastalığı olarak da tanımlamak alışkanlık haline gelmiştir. Klinik olarak polidipsi
poliüri, polifaji, ağırlık kaybı gibi klasik belirtiler ve hastalığa özel retinopati, nöropatİnefropati gibi
komplikasyonlar ile şüphe edilebilir ve tanınabilir . Doğru ve mantıklı tanı kriterlerinin belirlenmesindeki
problemler, son yarım asırda tanımlanan kriterlerdeki büyük çeşitlilikten anlaşılabilir. Hastalığın sağlıklı
popülasyonlarda taranması başka bir tartışmalı alandır ve diyabet gelişm riski olan insanları erken dönemde
tanıyıp komplikasyonların önlenmesi amacını taşır. Bununla birlikte tarama yapılmasının yararlarına ait kanıtlar
ikinci derecede önem taşımaktadır ve henüz ideal bir yaklaşım belirlenmemiştir.
Diyabetes Mellitus Tarihi
Diyabetes mellitus' a tarih yapraklarında ilk kez M.Ö. 1500 yıllarında Mısır papirüslerinde rastlanmıştır. Bu
papirüslerde bol su içme ve aşırı idrara çıkma ile seyreden bir hastalıktan bahsedilmektedir. M.Ö. 5. yüzyılda Hint
uygarlığında “Medhumeh” adı verilen, aşırı susama ve ağız kokusu ile birlikte “ballı idrarla” seyreden bir hastalıktan
bahsedilmiştir. Bu hastalığa sahip kişilerin genelde şişman insanlar olduğu ve hastaların kuruyarak ve ağızlarının kokarak
öldükleri belirtilmektedir. Hastalığa ilk kez diyabet adını M.S. 130 – 200 yılları arasında yaşayan Kapadokyalı hekim
Arataeus vermiştir. Dört ciltlik eserinde diyabeti “hastalık nemli vücut ve uzuvlardan oluşur. Salgılar böbrek ve mesane
aracılığı ile dışarı atılır. Hastalardaki su yapımı asla kesilmez, fakat su kaybı bir bendin açılmış kapağı gibi sürer gider.
Bir süre sonra zayıflama, daha sonra da ölüm gelir.” diyerek tanımlarken diyabetle ilgili ilk önemli belgeyi hazırlamıştır .
Büyük Türk-İslam alimi İbn-i Sina da şeker hastalığını M.S. 1000 yıllarında bugünkü tanıma yakın şekilde
tarif etmiş, ve eserleri M.S. 1500 yıllarına kadar tıp okullarında ders kitabı olarak okutulmuştur. .
Thomas Willis 1600'lü yılların sonunda diyabetik hastaların idrarlarının tatlı olduğunu göstermiş ve hastalığa
Diyabetes Mellitus adını vermiştir. Bundan bir yüzyıl sonra İngiliz Methew Dobson idrardaki tatlı tadı, kristalleştirerek
tespit ettiği şekerin verdiğini göstermiştir. Aynı dönemde Pool ve Cawley kimyasal olarak idrarda şeker bulmuş ve
idrardaki şekerin glukoz olduğunu kanıtlamışlardır. Fransa'da Claude Bernard diyabetik hastalardaki pankreasa ait
muhtemel fonksiyonları, spekülasyonları ve bulguları değerlendirmiştir. Bernard, köpeklerde pankreatik kanalları
bağlayarak veya kanallara yağ veya parafin enjekte ederek tüm salgıları engelleyebileceğini ve organın da atrofiye
uğrayacağını göstermiştir. 1869 yılında “Pankreasın Mikroskopik Anatomisine Katkılar” isimli tezinde Paul Langerhans
kendi adını taşıyacak olan pankreas hücrelerinden ilk kez bahsetmiştir. 1893 yılında Laguese, Langerhans tarafından
tarif edilen adacıkların endokrin pankreas dokusu oluşturabileceğini düşünmüş ve bu dokulara Langerhans adacıkları
ismini vermiştir.
1921 yılında Banting ve Best pankreas ekstrelerinin diyabetik köpeklerde yüksek glukoz düzeylerini
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
düşürdüğünü göstermişlerdir. 1922 yılında Leonard Thompson adında Kanadalı bir doktor ilk kez pankreas ekstresini
bir insanda kullanarak tarihe geçmiştir. İnsülinin moleküler yapısı 1955'de Sanger tarafından gösterilmiş ve bu buluşu
kendisine Nobel ödülünü kazandırmıştır. Profesör Collip, keşfedilen insülini ilk defa saflaştıran kişidir. Bu insülin kısa
tesirli idi ve günde birkaç kez enjeksiyon gerekiyordu. 1936 yılında Hagedorn kristalize insüline protamin ilave ederek
ilk defa uzun etkili insülinlerden birini buldu. 1972'de saf insülinler piyasaya sürüldü. İnsülin tedavisinde metabolik
kontrol sağlayabilen yöntemin endojen insülinin fizyolojik salınımını en iyi taklit edebilen yöntem olduğunun 1993'de
saptanması ile beraber intensif insülin tedavisinin diyabetik komplikasyonları önlemede ve geriletmede daha başarılı
bir uygulama biçimi olduğu ortaya konmuştur.
1926'da Frank tarafından yapılan ilk çalışmalardan sonra Biguanidler konusundaki araştırmalar yoğunlaşmıştır.
1942'de sülfanamidlerin hipoglisemik etkisi bulunduktan sonra sülfanilüre türevleri tıp dünyasına girmiştir.
1980'li yıllardan sonra başlayan pankreas adacık transplantasyonu, yapay pankreasın bulunması, ve de
diyabetin etyopatogenezinde immünitenin bulunması ve immünsüpresif tedavilerin geliştirilmesi yeni bir çığır açtı. Çok
kısa etkili rekombinan insülin olan Lys-pro'nun ve çok uzun etkili geralgine insülinin günlük kullanıma girmesinden sonra
günümüzde halen çalışmaların ağırlık noktası oral insülin, immünoterapi ve pankreas transplantasyonu olarak
görülmektedir.
Diyabetes Mellitus'un Tanısı
Dünyada yaygın olarak kullanılan diyabet tanı kriterleri Amerikan Diyabet Birliği (ADA) tarafından
belirlenmiştir. Buna göre diyabetes mellitusun en basit tanısı açlık glisemisinin venöz plazmada en az iki ardışık ölçümde
126 mg/dl veya daha yüksek olması ile konur. Yine günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna
bakılmaksızın randomize venöz plazma glisemisinin 200 mg/dl' nin üzerinde olması ve poliüri, polidipsi, polifaji,
zayıflama gibi diyabetik semptomların oluşu ile de tanı konulabilir (14)(Tablo 1).
Tablo 1. Diyabetes Mellitus Tanı Kriterleri (ADA)
1. Diyabet semptomları ve ?200 mg/dl randomize plazma glukoz düzeyi:
Günün herhangi bir saatinde öğüne bakılmaksızın ölçülen plazma glisemi değeri; Poliüri; polidipsi;
Polifaji; Açıklanamayan ağırlık kaybı
1. Açlık plazma glukoz düzeyi ?126 mg/dl; en az 8 saatlik açlık sonrası
2. Oral glukoz tolerans testi sırasında 2. saat plazma glukoz düzeyi ?200 mg/dl
Açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl altında olan ve diyabet açısından yüksek risk taşıyan bireylerde belirli
aralıklarla oral glukoz tolerans testi (OGTT) yapılarak bozulmuş glukoz toleransı veya diyabet aranmalıdır . Açlık kan
şekeri tek başına tanı kriterlerini karşılıyorsa OGTT'ye gerek yoktur. Ayrıca bozulmuş glukoz toleransı tanısı varsa
OGTT gerekir. ADA, açlık plazma glukoz düzeyi 100 mg/dl ile 126 mg/dl arasındaki değerler için bozulmuş açlık
glukozu adını verdiği yeni bir tanımlama önermiştir (Tablo 2).
Tanı kriterleri içerisinde yer almayan glikolize hemoglobin (HbA1c), diyabet tanısında kan şekerine karşı bir
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
takım avantajlar sunar. Kişinin aç kalmasına veya OGTT için iki saat beklemesine gerek yoktur. Retinopati ile ilişkisi
açlık kan şekeri veya iki saatlik tokluk şekeri kadar güçlüdür. Hem açlık hem de tokluk glukozunu yansıttığı için her
ikisine karşı bir avantajı olabilir. Buna rağmen uygulamadaki standardizasyon ve mali problemler nedeni ile tanısal
değerler üretmek henüz mümkün olmamıştır.
Tablo 2. Glukoz toleransının sınıflaması
Açlık Plazma Glukozu
Normal < 100 mg/dl
Bozulmuş açlık glukozu ? 100 mg/dl ve <126 mg/dl
Diyabet ? 126 mg/dl
OGTT sırasında 2. saat plazma glukozu
Normal < 140 mg/dl
Bozulmuş açlık glukozu ? 140 mg/dl ve <200 mg/dl
Diyabet ? 200 mg/dl
Diyabetes Mellitus'un Sınıflaması
İlk kez 1979 yılında Ulusal Diyabet Veri Grubu (NDDG) ve daha sonra da 1985 yılında Dünya Sağlık Örgütü
(WHO) tarafından diyabetin geniş bir sınıflandırılması yapılmıştır . WHO' nun yaptığı sınıflama kliniksel olup aynı
zamanda diyabeti terminolojik olarak insüline bağımlı (IDDM) ve insüline bağımlı olmayan (NIDDM) olarak da
adlandırmıştır. Her iki grup diyabet heterojen olduğundan WHO sınıflamasının genel uygulanabilirliği sınırlıdır. Örneğin,
özellikle yetişkinlerde etiyolojik, fenotipik ve klinik kriterlerin karışımına dayanarak IDDM ve NIDDM arasında açık
ve tam anlamıyla birbirinden bağımsız olduklarını gösteren bir faklılık gözlenememiştir. Buna karşı her iki sınıflama,
epidemiyolojik çalışmalarda ve hastaların tedavisinde klinik araştırma ayırımı için önemli ve gerekli yönergeleri
sağlamıştır. Daha sonra ADA tarafından 1998 yılında önerilen yeni sınıflama ise etiyolojik olup, insüline bağımlı olan ve
insüline bağımlı olmayan diyabet yerine tip 1 ve tip 2 diyabet terminolojisini de önermektedir.
Tablo 3. Diyabetes mellitus' un etiyolojik sınıflaması (ADA)
Easy PDF Copyright © 1998,2008 Visage Software
This document was created with FREE version of Easy PDF.Please visit http://www.visagesoft.com for more details
I Tip 1 Diyabetes Mellitus (IDDM)
A- İmmünolojik
B- İdiyopatik
I Tip 2 Diyabetes Mellitus (NIDDM)
İnsülin direnci veya insülin salgı bozukluğu ağırlıklı nedendir.
I Diğer Spesifik Tipler
A- â Hücre fonksiyonunda genetik bozukluk
1- Kromozom 12, HNF-1 Alfa (MODY 3)
2- Kromozom 7, glukokinaz (MODY 2)
3- Kromozom 20, HNF-4 Alfa (MODY 1)
4- Mitokondriyal DNA
5- Diğerleri
B- İnsülin etkisinde genetik bozukluk
1- Tip A insülin rezistansı
2- Leprechaunizm
3- Rabson-Mendenhall sendromu
4- Lipoatrofik diyabet
5- Diğerleri
C- Egzokrin pankreas hastalıkları
1- Pankreatit
2- Travma/Pankreaktomi
3- Neoplazm
4- Kistik fibrozis
5- Hemakromatozis
6- Fibrokalkülöz pankreas
7- Diğerleri
D- Endokrinopati
1- Akromegali
2- Cushing sendromu
3- Glukagonoma
4- Feokromasitoma
5- Hipertiroidizm
6- Somatostatinoma
7- Aldesteronoma
8- Diğerleri
Description:dönemlerinde serum ürik asit seviyeleri kadınlarda 6 mg/dl, erkeklerde 6,5-7,0 mg/dl arterlerde paradoks vazokonstriksiyon meydana getirir.
