The effects of the lichen metabolites usnic acid and protolichesterinic acid on energy and lipid ...

177 Pages·2014·10.79 MB·English

The effects of the lichen metabolites usnic
acid and protolichesterinic acid on energy
and lipid metabolism in cancer cells

Margrét Bessadóttir

Thesis for the degree of Philosophiae Doctor
Faculty of Medicine
December 2014

The effects of the lichen metabolites usnic
acid and protolichesterinic acid on energy
and lipid metabolism in cancer cells

Margrét Bessadóttir
Thesis for the degree of Philosophiae Doctor
Supervisor:
Prof. Helga Margrét Ögmundsdóttir
Advisor:
Prof. Sesselja Ómarsdóttir
Doctoral committee:
Prof. Suzanne Eccles
Haraldur Halldórsson, PhD
Margrét Helga Ögmundsdóttir, PhD

December 2014

Áhrif fléttuefnanna úsnínsýru og
prótólichesterínsýru á orku- og fituefnaskipti
í krabbameinsfrumum

Margrét Bessadóttir
Ritgerð til doktorsgráðu
Umsjónarkennari:
Próf. Helga Margrét Ögmundsdóttir
Leiðbeinandi:
Próf. Sesselja Ómarsdóttir
Doktorsnefnd:
Próf. Suzanne Eccles
Haraldur Halldórsson, PhD
Margrét Helga Ögmundsdóttir, PhD

Desember 2014
Thesis for a doctoral degree at the University of Iceland. All right reserved.
No part of this publication may be reproduced in any form without the prior
permission of the copyright holder.
© Margrét Bessadóttir 2014
ISBN 978-9935-9186-7-3
Printing by Umslag ehf.
Reykjavik, Iceland 2014
Fyrir Kötlu og Ásu Kristínu

Ágrip
Um helmingur krabbameinslyfja sem komið hafa á markað síðustu áratugi á
rætur sínar að rekja til náttúrunnar. Fléttur, sem eru sambýli sveppa og
þörunga eða blábaktería, hafa verið notaðar í alþýðulækningum við ýmiss
konar kvillum frá örófi alda. Fyrri rannsóknir hafa sýnt að tvö hrein annars
stigs efni, úsnínsýra (UA) og prótólichesterínsýra (PA) einangruð úr fléttunum
hreindýramosa (Cladonia arbuscula) og fjallagrösum (Cetraria islandica) hafa
margvísleg líffræðileg áhrif á frumur. UA er prótónuskutla og getur haft áhrif á
himnuspennu í hvatberum og hindrað fjölgun og vöxt ýmissa
krabbameinsfrumulína. PA er 5- og 12-lípoxygenasa hindri og hefur
fjölgunarhemjandi áhrif á ýmsar gerðir krabbameinsfruma en lítil áhrif á
eðlilegar frumur. Markmið þessa verkefnis var að kanna hvernig
fjölgunarhemjandi áhrifum þessara efna er miðlað. Notaðar voru
krabbameinsfrumulínur sem eru upprunnar úr brjósti, brisi og mergæxli ásamt
eðlilegum bandvefsfrumum. Fjölbreyttum aðferðum var beitt við rannsóknir á
áhrifum fléttuefnanna á ýmsa ferla og frumulíffæri í frumunum.
Niðurstöðurnar gefa til kynna að UA skutli prótónum yfir himnur hvatbera og
lýsósóma í brjóstakrabbameinsfrumum og trufli þannig sýrustigul sem leiðir til
minnkunar í orkubúskap frumunnar. Fruman fær því ekki þá orku og efni sem
hún þarf til að vaxa og fjölga sér. Einnig getur minnkun í orkubúskap haft áhrif
á innanfrumu boðleiðir og hvatt til sjálfsáts. Meðhöndlun með UA leiðir til
myndunar sjálfsátsbóla en ekki verður niðurbrot á innihaldsefnum frumunnar í
lýsósómum líklega vegna truflunar á sýrustigli. Sjálfsátið nær því ekki að
ganga alla leið. Líklegt er að fjölgunarhemjandi áhrif UA skýrist aðallega af
prótónuskutlu eiginleikum þess.
Rannsóknir á lípíð efnasambandinu PA gefa til kynna að vaxtarhemjandi
áhrifum þess á bris- og mergæxlisfrumur sé ekki miðlað með hindrun á
lípoxygenasa. Líklegt er að PA hafi áhrif snemma í stjórnun frumuhringsins
og hindri mögulega beint DNA polýmerasa. PA hefur svipaða efnabyggingu
og þekktur fitusýrusynþasa (FASN) hindri og niðurstöðurnar gefa til kynna að
PA hindri FASN í brjóstakrabbameinsfrumum sem leiðir til minnkunar í
umritun á HER2 viðtakanum og síðkominna áhrifa á vaxarboðleiðir í
frumunni. Áhugavert er að sjá að verkunarmáti PA í krabbameinsfrumum
virðist vera mun flóknari og fjölþættari en hjá UA og tengist að öllum líkindum
efnafræðilegum eiginleikum fléttuefnisins að einhverju leyti.
Niðurstöður samvirknitilrauna með fléttuefnin og þekkt krabbameinslyf gefa til
kynna að samvirknin byggist bæði á sérkennum hvers krabbameins og
i
mismunandi áhrifum þeirra á orku og efnaskipti í frumunni. Líklegt er að
samvirknin geti einnig byggst á upptöku og dreifingu efnanna og áhrifum
þeirra á boðleiðir í frumunni.
Lykilorð: Fléttuefni, krabbamein, prótónuskutla, sjálfsát, fitusýrusynþasi.

ii