Table Of ContentTemel ve Klinik
Farmakoloji
Editör
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Professor Emeritus
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University of California, San Francisco
Yardımcı Editörler
Susan B. Masters, PhD Anthony J. Trevor, PhD
Professor of Pharmacology & Academy Chair of Professor Emeritus
Pharmacology Education Department of Cellular & Molecular Pharmacologyr
Department of Cellular Sc Molecular Pharmacology University of California, San Francisco
University of California, San Francisco
Çeviri Editörleri
Prof. Dr. A. Gökhan Akkan Prof. Dr. Şule Kalkan
İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Rıfat Levent Büyükuysal Prof, Dr. Çetin Hakan Karadağ
Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Ayşe Saide Şahin
Prof. Dr. Kevser Erol Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
Prof. Dr. Ahmet Ulugöl
Prof. Dr. Sedef Gidener Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı
Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Prof. Dr. Güner Ulak
Tıbbi Farmakoloji Anabilim Dalı
Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Farmakoloji Anabilim Dalı
Dr. Ebru Arıoğlu İnan
Prof. Dr, Ali Yağız Üresin
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi
İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi
Farmakoloji Anabilim Dalı
Farmakoloji Anabilim Dalı
NOBEL TIP KİTABEVLERİ
İçindekiler
Önsöz vii
Yazarlar xi
8. Kolinoseptör-Bloke Edici İlaçlar
K I S I M I Achiltes ). Pappano, PhD 115
TEMEL PRENSİPLER 1_______________ Çeviri: Bilgin Kaygısız
Kısım Editörü: Rıfat Levent BüyükuysaJ 9. Adrenoseptör Agonistler &
Sempatomimetik İlaçlar
1. Giriş Italo Biaggioni, MD, &David Robertson, MD 129
Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 Çeviri: Semra Yiğitaslan
Çeviri: M. Sertaç Yılmaz
10. Adrenoseptör Antagonist İlaçlar
2. İlaç Reseptörleri & Farmakodinami David Kobertson, MD, & Italo Biaggioni, MD 151
Mark von Zastrow, MD, PhD 15
Çeviri: Çiğdem Çengelli
Çeviri: Mehmet Cansev
3. İlaç Farmakokinetik & Farmakodinamiği:
KI SI M
Rasyonel Doz Seçimi ve İlaç Etkisinin
Devam Süresi KARDİYOVASKÜLER BÖBREK
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP 37 İLAÇLARI 169_______________________
Çeviri: R. Levent Büyükuysal
Kısım Editörü: Ali Yağız Üresin
4. İlaç Biyotransformasyonu
Maria Almira Correia, PhD 53 11. Antihipertansif Ajanlar
Çeviri: Göidıaj] Göicfalay Neal L. Benoıvitz, MD 169
Çeviri: Sibel Akbüek, Nermin Gürel,
5. İlaç Geliştirilmesi & Yasal Düzenlemesi Ali Yağız Üresin
Bertram G. Katzung, MD, PhD 69
Çeviri: Mehmet Cansev 12. Vazodilatörler ve
Angina Pektoris Tedavisi
Bertram G. Katzung, MD, PhD 193
K I S I M Çeviri: Sibel Akbilek, Nermin Gürel,
OTONOM SİNİR SİSTEMİ İLAÇLARI 79 Ali Yağız Üresin
Kişim Editörü: Kevser Erol
13. Kalp Yetersizliğinde Kullanılan İlaçlar
Bertram G. Katzung, MD, PhD 211
6. Otonom Sinir Sistemi Farmakolojisine Giriş
Çeviri: Sibel Akbilek, Nermin Gürel,
Bertram G, Katzung, MD, PhD 79
Ali Yağız Üresin
Çeviri: Kevser Erol
14. Kardiyak Aritmilerde Kullanılan Ajanlar
7. Kolinoseptör-Aktive Edici ve
Joseph R. Hume, PhD, &Augustııs O. Grant, MD,
Kolinesteraz İnhibe Edici İlaçlar PhD 227
Achilles J. Pappano, PhD 97 Çeviri: Nermin Gürel, Sibel Akbilek,
Çeviri: Engin Yıldırım Ali Yağız Üresin
iv İÇİNDEKİLER
15. Diüretik Ajanlar 22. Sédatif-Hipnotik İlaçlar
Harlan E. Ives, MD, PhD 251 Anthony}. Trevor, PhD, &
Çevirir Nermin Gürel, Sibel Akbilek, Walter L. Way, MD 373
Ali Yağız Üresin Çeviri: Çetin Hakan Karadağ
23. Alkoller
KISIM IV Susan B. Masters, PhD 389
Çeviri: Aiımet Ulugöi
DÜZ KAS ÜZERİNE ÖNEMLİ ETKİLERİ
24. Antiepileptik İlaçlar
OLAN İLAÇLAR 273_________________
Roger I. Porter, MD, &
Kısım Editörü: Sedef Gideııer Brian S, Meldrum, MB, PhD 403
Çeviri: Özgür Gündüz
16. Histamin, Serotonin ve Ergot Alkaloidleri
Beı tram G. Katzung, MD, PhD 273 25. Genel Anestezikler
Çeviri: Yusuf Cem Kaplan, Ayşe Gelal Helge Eilers, MD, & Spencer Yost, MD 429
Çeviri: Ahmet Ulııgöl
17. Vazoaktif Peptidler
lan A. Reid, PhD 295 26. Lokal Anestezikler
Kenneth Drasner, MD 449
Çeviri: Mukaddes Gümüştekin Güneli,
Ensari Güneli Çeviri: Ruhan Deniz Topuz, Ahmet Ulugöi
27. İskelet Kası Gevşeticileri
18. Eikozanoidler: Prostaglandinler,
Marieke Kruidering-Hall, PhD, &
Tronıboksanlar, Lökotrienler ve
Lundy Campbell, MD 465
İlgili Bileşikler
Çeviri: Özgür Gündüz
jEmerM. Smyth, PhD, & Garret A.
FitzGerald, MD 313
28. Parkinsonizm ve Diğer Hareket
Çeviri: Nergiz Murat
Bozukluklarının Farmakolojik Tedavisi
Michael ). Aminoff, MD, DSc, FRCP 483
19. Nitrik Oksit
Samie R. Jaffrey, MD, PhD 331 Çeviri: Ruhan Deniz Topuz, Çetin Hakan Karadağ
Çeviri: Sedef Gidener
29. Antipsikotik Ajanlar ve Lityum
Herbert Meitzer, MD, PhD 501
20. Astım Tedavisinde Kullanılan İlaçlar
Çeviri; Çetin Hakan Karadağ
Homer A. Boushey, MD 339
Çeviri: M. Aylin Ancı
30. Antidepresan Ajanlar
C/ıar/es DeBattista, MD 521
Çeviri: Çetin Hakan Karadağ
KISIM V
31. Opioid Analjezikler 8t Antagonistic«
SANTRAL SİNİR SİSTEMİNE
Mark A. Schumacher, PhD, MD, Allan I.
ETKİLİ İLAÇLAR 359________________ Basbaum, PhD, & Walter L. Way, MD 543
Kısım Editörü: Ahmet Ulugöi - Çetin Hakan Karadağ Çeviri: Ahmet Ulııgöl
32. Kötüye Kullanılan İlaçlar
21. SSS İlaçları Farmakolojisine
Christian Lüscher, MD 565
Giriş
Çeviri: Ahmet Ulugöi
Roger A. Nicoll, MD 359
Çeviri; Çetin Hakan Karadağ
İÇİNDEKİLER v
40. Gonadal Hormonlar Sc İnhibitörler
KI S I M »I George P. Chrousos, MD 715
KAN, İNFLAMASYON, VE GUT Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
HASTALIKLARININ TEDAVİSİNDE
41. Pankreatik Hormonlar 8c Antidiyabetik İlaçlar
KULLANILAN İLAÇLAR 581 Martha S. Nolte Kennedy, MD 743
Kısım Editörü: Güner Ulak Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
42. Kemik Mineralizasyon Homeostazına Etki
33. Anemilere Karşı Kullanılan İlaçlar;
Eden Ajanlar
Hematopoietik Büyüme Faktörleri
Daniel D. Sikle, MD, PhD 769
Susan B. Masters, PhD 581
Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
Çeviri: Oğuz Mutlu
34. Koagülasyon Bozulduğunda Kullanılan
KISIM VIII
İlaçlar
James L. Zehnder, MD 601
KEMOTERAPÖTİK İLAÇLAR 789
Çeviri: Mesut Karataş
Kısım Editörü: A. Gökhan Akkan
35. Dislipidemide Kullanılan İlaçlar
Mary J. Malloy, MD, & John P. Kane, MD, PhD 619 43. Beta Laktam ve Diğer Hücre Duvar ve
Çeviri: Mesut Karataş, Güner Ulak Membran Aktif Antibiyotikler
Daniel H. Deck, PharmD, &
36. Nonsteroidal Antiinflamatuvar İlaçlar, Usa G. Winston, MD 790
Hastalığı Modifiye Eden Antiromatik İlaçlar, Çeviri: A. Gökhan Akkan
Nonopioid Analjezikler ve Gut Tedavisinde
Kullanılan İlaçlar 44. Tetrasiklinler, Makrolitler, Kloramfenikol,
Daniel E. Furst, MD, Robert W. Ulrich, PharmD, & Streptograminler ve Oksazolidinonlar
Shraddha Prakash, MD 635 Daniel H. Deck, PharmD, &
Çeviri: Esen Gümüşlü, Güner Ulak Usa G. Winston, MD 809
Çeviri: A. Gökhan Akkan
VII 45. Aminoglikozidler ve Spektinoınisin
K I S , M Daniel H. Deck, PharmD, &
ENDOKRİN İLAÇLAR 659 Usa G. Winston, MD 821
Çeviri: Cihat Küçükhüseyin
Kısım Editörü: Ayşe Saide Şahin
46. Sülfonamidler, Trimetopriın
37. Hipotalamus & Hipofiz Hormonları
ve Kinolonlar
Susan B. Masters, PhD, &Stephen M.
Daniel H. Deck, PharmD, &
Rosenthal, MD 659 Usa G. Winston, MD 831
Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
Çeviri: Sibel Özyazgan
38. Tiroit 8c Antitiroit İlaçlar
47. Antimikobakteriyel İlaçlar
Betty J. Dong, PharmD, FASHP, FCCP, & Francis S.
Daniel H. Deck, PharmD, &
Greenspan, MD, FACP 681 Usa G. Winston, MD 839
Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner
Çeviri: Öner Süzer
39. Adrenokortikosteroidler ve Adrenokortikal
48. Aııtifungal Ajanlar
Antagonistier
Don Sheppard, MD, &
George P, Chrousos, MD 697 Harry W. Lampiris, MD 849
Çeviri: Ayşe Saide Şahin, Burak Cem Soner Çeviri: Öner Süzer
vi İÇİNDEKİLER
49. Antiviral Ajanlar
KI S I M A
Sharon Safrin, MD 861
Çeviri: D, Okan Yıllar ÖZEL KONULAR 1039________________
Kısım Editörü: Ebru Arıoğlu İnan
50. Diğer Antimikrobiyal Ajanlar;
Dezenfektanlar, Antiseptikler, & Sterilantlar 59. Perinatal ve Pediatrik Farmakolojinin
Daniel H. Deck, PharmD, & Özel Yönleri
Lisa G. Winston, MD 891 Gideon Koren, MD 1039
Çeviri: D. Okan Yıllar Çeviri: Işıl Özakca, V. Melih Allan
51. Antimikrobik Ajanların Klinik Kullanımı
60. Geriatrik Farmakolojide Özel Konular
Harry W. Lampiris, MD, & Daniel S. Maddix,
Bertram G. Katzung, MD, PhD 1051
PharmD 901
Çeviri: Arzu Onay Beşikçi
Çeviri: Cihat Küçiikhiiseyin
52. Antiprotozoal İlaçlar 61. Dermatolojik Farmakoloji
Philip ]. Rosenthal, MD 915 Dirk B. Robertson, MD, &
Howard I. Maibach, MD 1061
Çeviri: Ali BorayBaşcı
Çeviri: Ebru Arıoğlu İnan, V. Melih Alfan
53. Antihelmintik İlaçların
Klinik Farmakolojisi 62. Gastrointestinal Hastalıkların
Philip J. Rosenthal, MD 937 Tedavisinde Kullandan İlaçlar
Çeviri: Ertuğrul Kaya Kenneth R. McQuaid, MD 1081
Çeviri: A. Tanju Ûzçelikay, Gizem Kaykı Mutlu
54. Kanser Kemoterapisi
Edward Chu, M D, & 63. OTC İlaçların Terapötik ve Toksik Potansiyeli
Alan C. Sartorelli, PhD 949 Robin L Corelli, PharmD 1115
Çeviri: Zeliha Yazıcı Çeviri: Arzu Onay Beşikçi
55. İmıııünofarmakoloji 64. Gıda Destekleri ve Bitkiler İlaçlar
Douglas E Lake, PhD, Cathi E. Dennehy, PharmD, & Candy Tsoıırounis,
Adrienne D. Briggs, MD, & PharmD 1125
Emmanuel T. Akpotiaye, PhD 977 Çeviri: Arzu Onay Beşikçi
Çeviri: Gaye Erten
65. Rasyonel Reçeteleme ve Reçete Yazımı
KISIM IX Paul W. Lofhoim, PharmD, &
Bertram G. Katzung, MD, PhD 1139
TOKSÎKOLOJİ 1001__________________ Çeviri: Işıl Özakca, V. Melih Altan
Kısım Editörü: Şule Kalkan 66. Önemli İlaç Etkileşimleri ve Mekanizmaları
John R. Horn, PharmD, FCCP 1149
56. İş ve Çevre leksikolojisine Giriş
Daniel T. Teitelbaum, MD 1001 Çeviri: Ebru Arıoğlu İnan, V Melih Altan
Çeviri: Nil Hocaoğlu Aksay, Aylin Arıcı
Ek; Aşdar, İmmiin Globulinler,
57. Ağır Metal Zehirlenmesi ve Şelatörler Diğer Kompleks Biyolojik Ürünler
Michael J. Kosnett, MD, MPH 1013 Harry W. Lampiris, MD, & Daniel S. Maddix,
Çeviri: Nil Hocaoğlu Aksay PharmD 1163
Çeviri: Işıl Özakca, V. Melih Allan
58. Zehirlenen Hastanın Yönetimi
Kent R. Olson, MD 1027 İndeks 1171
Çeviri: Ertuğrul Kaya
Çeviri: Şule Kalkan
r-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1
KISIM I TEMEL PRENSİPLER
k____________________________________________________________________________________ A
B Ö L Ü M
Giriş
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Çeviri
M. Sertaç Yılmaz
OLGU Ç A L I Ş M A S I
26 yaşında erkek hasta, birkaç gündür garip davranışlar trafiğinde bir tehlike yaşamaması amacıyla denetim
sergilediği için arkadaşları tarafından şehir hastanesinin altında tutulması gerekmiştir. Hastanın kan basıncı
acil servisine getirilmiştir. Hastanın metamfetamin kul 160/100 mmHg, kalp hızı 100, vücut sıcaklığı 39°C ve
landığı, 48 saattir birşey yemediği ve uyumadığı bilin solunum hızı dakikada 30 olarak tespit edildi. Kollarında
mektedir. Hasta, bir arkadaşım kendisine komplo defalarca intravenöz enjeksiyon yapıldığına dair izler
kurduğuna inandığı için silahla vurmakla tehdit etmiştir. mevcuttu. Fizik muayenesinde bir özellik saptanmadı.
Acile geldiklerinde hasta aşın derecede ajite ve olması Hasta değerlendirildikten sonra, kendisine bir sedatif,
gerekenden zayıf görünümlüydü, ayrıca tutarlı bir geç sıvı desteği, bir diüretik ve parenteral olarak amonyum
miş verebilecek durumda değildi. Hastanın, acil servisi klorid verilmiştir. Hastaya amonyum klorid verilmesinin
terk etmemesi ve hastanenin önündeki caddedeki araç amacı nedir?
Farmakoloji, kimyasal süreçler aracılığı ile, özellikle de FARMAKOLOJİNİN TARİHİ
düzenleyici moleküllere bağlanarak ve normal vücut işlevle
rini aktive ya da inhibe ederek, yaşayan sistemlerle etkileşen Tarih öncesi insanlar hiç şüphesiz birçok bitki ve hayvansal
maddelerin incelenmesi olarak tanımlanabilir. Bu maddeler, maddenin yararlı ya da toksik etkilerini farketmişlerdir. Çin
hastada yararlı bir tedavi edici etkiye ulaşmak için veya has ve Mısır antik yazık kayıtlan ile Hint gelenekleri, bir kısmı
tayı enfekte eden parazitlerdeki düzenleyici süreçler üzerin günümüzde hala yararlı olduklan bilinen çeşitli tipte ilaçları
deki toksik etkileri için uygulanmış kimyasallar olabilir. listelemektedir. Aslında bunların çoğu yararsız hatta zararlı
Böylesine önemli terapötik uygulamalar, genellikle hastalığı dır. 1500’lü yıllardan günümüze kadar ara sıra tıbba rasyonel
önlemek, teşhis etmek ve tedavi etmek için kullanılan madde metodlar kazandırmak için çabalar olmuş ancak hiçbirisi,
lerin bilimi olarak tanımlanan tıbbi farmakolojinin esas rolü tüm biyoloji ve hastalığı, deney ve gözlem yapmaya ihtiyaç
olarak değerlendirilebilir. Toksikoloji, kimyasal maddelerin, duymadan açıklamayı amaçlayan baskın düşünce sistemleri
tek bir hücreden, insana ve karmaşık eko-sistemlere kadar, sebebiyle, başardı olamamıştır. Bu ekoller; hastalık vücuttaki
yaşayan sistemler üzerindeki istenilmeyen etkileri ile uğraşan safra ve kan miktarının fazlalığı nedeniyle oluşur, yaralar ken-
farmakoloji dalıdır (Şekil 1-1).
1
2 KISIM I Temel Prensipler
temelleri atmıştır. Paradoksal olarak, bu zaman zarfında
Kimyasal madde
temel farmakolojideki gerçek gelişmelere; üretici ve pazarla
yıcı firmaların bilimsel olmayan değersiz “patent ilaçlar”
iddialarının patlak vermesi eşlik etmiştir. Rasyonel terapötik
kavramların özellikle de kontrollü klinik çalışmaların tıbba
tekrar kazandırılmasına kadar -ki sadece 60 yıl kadar önce
olmuştur- tedavi edici etkinliklerin doğru olarak değerlendi
rilmesi mümkün hale gelmemiştir.
İstenilen İstenmeyen Aynı zamanlarda, biyolojinin tüm alanlarındaki araştırma
hedef hedef dokular eforunda ciddi bir büyüme yaşanmıştı. Yeni kavram ve tek
nikler lanse edildikçe ilaç etkisi ve bu etkinin biyolojik altya
pısı olan ilaç reseptörü hakkında bilgiler birikmeye başlamıştı.
Son 50 yıl boyunca birçok aslen yeni ilaç grupları ve eski ilaç
Besin
zinciri gruplarının yeni üyeleri lanse edilmiştir. Son 30 yıl ise ilaç
etkisinin moleküler ilkeleri hakkındaki bilgi ve anlayışta çok
daha hızlı bir gelişmeye tanık olmuştur. Günümüzde çok
sayıda ilaç etkisinin moleküler mekanizmaları belirlenmiş;
pek çok reseptör izole edilmiş, yapısal olarak karakterize edil
Daha fazla miş ve klonlanmıştır. Aslında reseptör tanımlama yöntemleri
organizma nin (Bölüm 2’de anlatılmıştır) kullanımı birçok yetim (orphan)
Tıbbi farmakoloji Çevresel reseptörün -kendisi için hiçbir ligand keşfedilememiş ve fonk
ve toksikoloji toksikoloji siyonu sadece tahmin edilen reseptörler- keşfedilmesine
neden olmuştur. Reseptörlerin yerel moleküler şartlarında
ŞEKİL 1-1 Farmakolojinin ana çalışma alanları. Kimyasalların yapılan çalışmalar reseptörler ve bunları etküeyen maddelerin
etkileri 2 büyük alana ayrılabilir. Birincisi (sol taraf), ilaçların kimyasal izole edildiklerinde işlev göstermediğini ortaya koymuştur;
maddeler olarak, özellikle insanlar ve evcil hayvanlar gibi bağımsız bunlar diğer reseptörler ve bunlara eşlik eden düzenleyici pro
organizmalardaki etkilerini anlamayı amaçlayan medikal farmakoloji teinler tarafından kuvvetli bir şekilde etkilenmektedir.
ve toksikolojidir. Hem yararlı hem de toksik etkiler bu konuların kap Farmakogenomik - bireyin genetik yapılanması ile belirli
samı içindedir. Farmakokinetik, ilaçların emilim, dağılım ve eliminas- bir ilaca olan yanıtı arasındaki ilişki - tedavinin kullanılabilir
yonu ile ilgilenir. Farmakodinamik ise kimyasal maddenin unsurlarından biri olmaya çok yakındır (kutu: Farmakoloji ve
organizmada yaptığı etkiler ile alakalıdır. İkinci alan (sağ taraf), kimya
genetik). Bakteriden insana kadar birçok türün genomlarının
sal maddelerin tüm organizmalardaki etkileri ve onların hem gruplar
deşifre edilmesi, reseptör aileleri arasında akla gelmeyen ilişkile
hem de bireyler olarak hayatta kalmaları ile ilgilenen çevresel toksiko
rin ve reseptör proteinlerinin nasıl evrimleştiğinin tespit edilme
lojidir.
sine olanak sağlamıştır. RNAnın küçük segmentlerinin protein
sentezini aşın bir hassasiyetle etkilediğinin keşfedilmesi küçük
enterferansçı RNA (siRNA) ve mikroRNA (miRNA)’nın tera
dilerine sebep olan silaha merhem sürüldüğünde iyileşebilir, pötik ajanlar olarak araştırılmasına yol açmıştır. Benzer şekilde,
vb. tuhaf görüşleri ilan etmişlerdir. doğal RNA veya DNA’yı tamamlayıcı olarak sentezlenen anti-
17. yüzyılların sonlarına doğru gözlem ve deneye dayanma, sens oligonükleotidler (ANO) adı verilen kısa nükleotid zincir
fizik bilimlerini takiben tıpta da kuramlaştırmanın yerini leri, genlerin okunması ve RNA'nın transkripsiyonuna
almaya başlamıştır. Bu metodlarm hastalıkların tetkikindeki müdahele edebilirler. Hücre içi hedefler, belki de, terapötilderin
değeri belirginleştikçe, İngiltere ve kıta AvrupasTndaki geliştirilmesinde bundan sonraki dalgayı oluşturacaklardır.
hekimler bu yöntemleri, kendi uygulamalarında kullandıkları Tüketici toplumun kimyasal maddelerin farmakolojik
geleneksel ilaçların etkileri için kullanmaya başlamışlardır. etkileri hakkında aşırı miktarda yanlış, eksik ve bilimsel olma
Böylece ilaçların tıbbi kullanımı ve ilaç hazırlama bilimi olan yan bilgilendirmeye maruz kalmalarına rağmen güncel tera-
materia medica farmakolojinin öncüsü olarak gelişmeye baş pötiklerle ilgili bilimsel prensiplerdeki gelişmeler devam
lamıştır. Ancak, ilaçların etki mekanizmalarının gerçek etmektedir. Bu da çok sayıda pahalı, etkisiz ve bazen zararlı
anlamda anlaşılabilmesi, mevcut ham maddeden aktif ajanları ilaçların akılcı olmayan kullanımı ve devasa bir “alternatif tıp”
saflaştıracak metodlarm olmaması ve bunun da ötesinde ilaç endüstrisi gelişmesi ile sonuçlanmaktadır. Maalesef,
etkilerinin doğası hakkındaki hipotezleri test edecek yöntem A.B.D.’deki hukusal sürecin manipulasyonu birçok maddenin
lerin eksikliği nedeniyle mümkün olmamıştır. sağlık için yararlıymış gibi tanıtılmasına, bunun da Bölüm
18. yüzyıl sonu ve 19. yüzyıl başmda, François Magendie ve 5’te tanımlanan Gıda ve İlaç Kurumu (FDA) standartlarını
daha sonra onun öğrencisi Claude Bernard, deneysel fizyo tutturmaktan kaçınmak için spesifik olarak "ilaç” diye tanıtıl
loji ve farmakolojinin yöntemlerini geliştirmeye başlamışlar madan yapılmasına imkan vermektedir. Diğer yandan biyo
dır. 18., 19. ve 20. yüzyılların başlarmda kimyadaki ilerlemeler loji ve istatistikteki temel bilimsel prensipleri anlamaktaki
ve fizyolojinin daha da gelişmesi, ilaçların organ ve doku eksiklik ve toplum sağlığı konulan hakkında eleştirisel
düzeyinde nasıl etki gösterdiklerinin anlaşılması için gerekli düşünce yokluğu tıp biliminin toplumun bir parçası olmasına
BÖLÜM 1 Giriş 3
Farmakoloji & Genetik
Bazı hastalıkların kalıtsal olduğu yüzyıllardır bilinmektedir ve bu ya yoktur ya da fonksiyonsuzdur. Homozigot knockout farelerde
hastalıklara sahip bireylerin DNA'iarında kalıtsal bir anormallik genellikle fonksiyon tamamen baskılanmışken, heterozigot hay
olduğu günümüzde bilinmektedir. Son 10 yıldır insan, fare ve diğer vanlarda genellikle kısmi baskılanma mevcuttur. Knockout farele
birçok organizmanın genomları büyük ölçüde deşifre edilmiştir. rin davranışlarının, biyokimyasının ve fizyolojisinin takibi
Bu, araştırma ve tedavideki yeni yaklaşımlarda kayda değer bir genellikle eksik gen ürününün rolünü çok açık bir şekilde ortaya
çeşitliliğe kapı açmıştır. Şu anda ise bazı kalıtsal hastalıklarda tam koyar. Belirli bir genin ürünleri yaşam için zaruri ise ve heterozi-
olarak hangi DNA baz çiftinin anormal olduğunu ve bunun hangi gotlar bile doğumdan sonra hayatta kalamıyorlarsa, fonksiyonla
kromozomda bulunduğunu tayin etmek mümkündür. Bu hastalık rın sınırlı bir oranda baskılandığı "knock down' versiyonların da
lara sahip az sayıdaki hayvan modelinde gen terapisiyle anormal yetiştirilmesi bazen olasıdır. Diğer yandan ilgilenilen proteinin
liği düzeltmek mümkün olmuştur, mesela somatik hücrelere, aşırı ekspresyonunu sağlayan "knockin" fareler de yetiştirilmiştir.
uygun bir "sağlıklı" gen sokulması gibi. İnsan somatik hücrelerinde Bazı hastalar belirli ilaçların standart dozlarına normalden daha
de gen tedavisi denenmiştir ancak bu konuda önemli teknik zor hassas yanıtlar verebilir. Şu anda biliyoruz ki bu artmış hassasiyet
luklar mevcuttur. sıklıkla ilacın eliminasyonundan sorumlu enzimin aktivitesinde
Yeni keşfedilmiş bir reseptör ya da endojen ligand üzerine azalma ile sonuçlanan çok küçük bir genetik modifikasyona bağlıdır
yapılan çalışmaların, reseptör ya da ligandın kesin rolü hakkındaki (Bölüm 4'te tartışılan varyasyonlar gibi). Farmakogenomik (ya da
eksik bilgiler yüzünden sıklıkla zihinleri karışıktır. Yeni genetik farmakogenetik) bireyler ya da toplumlar içindeki ilaç yanıtlarında
tekniklerin en güçlülerinden biri reseptör ya da onun endojen farklılıklara neden olan genetik varyasyonların incelenmesidir.
Ilgandı için olan geni "knock out” yapılmış hayvanların (genelde Gelecekteki hekimler belki de ilaç reçete etmeden önce her hastada
fare) yetiştirilebilmesidir; mesela mutasyona uğramış genin ürünü bu tür farklılıkların taramasını yapacaklardır.
engel teşkil etmekte ve bütün ilaç advers etkilerinin malprak- kullanmada ve bu temel bulguları ticari olarak başardı terapötik
tisin bir sonucu olduğu ortak kanısını yaratmaktadır. gelişmelere çevirmede benzersiz bir şekilde yeteneklidirler.
öğrencinin hatırlaması gereken iki genel prensip; (1) tüm Bu büyük buluşları fiyatlandırmaya gelince, ilaçların artan
maddeler belli koşullarda toksik olabilirler ve tüm bitkisel maliyeti sağlık hizmetleri maliyetindeki enflasyon artışında kayda
maddeler (ot ve bitki ekstraktîarı) içlerindeki yabancı madde değer bir belirleyici haline gelmektedir. Yeni ilaçların geliştiril
leri saymazsak, üretilmiş ilaçlardaki kimyasal maddelerden mesi son derece pahalıdır; büyük ilaç şirketleri hayatta kalmak ve
farklı değildirler, (2) tüm gıda takviyeleri ve sağlık iyileştirici başardı olmak için ilaç geliştirme ve pazarlama maliyetlerini kar-
olarak tanımlanan tedaviler, konvensiyonel ilaçlar ve tedaviler şdamak ve hissedarlarına bir kar dönüşü yapmak zorundadırlar.
gibi, etkinlik ve güvenlik bakımından aynı standartları sağla Bugün, ilaç fiyatlandırmasında ciddi bir tartışma söz konusudur.
malıdırlar. Bunun için, bilimsel tıp ile “alternatif1 veya Eleştirmenler, geliştirme ve pazarlama maliyetlerinin; pazarlama
“tamamlayıcı” tıp arasında suni ayırımlar olmamalıdır. etkinlikleri yüzünden, ki reklam ve tanıtım giderleri bir şirketin
bütçesinin %25 ya da daha fazla oranda ziyan edümesine neden
FARMAKOLOJİ & olur, oldukça şişirilmiş bir halde olduğunu iddia etmektedirler.
Ayrıca, büyük daç şirketlerinin kar marjları her zaman tüm diğer
FARMASÖTİK ENDÜSTRİ endüstrilerdekinden belirgin bir oranda fazla olmuştur. Son ola
rak, birçok ilaç için fiyat tarifesi, bazı yerlerde büyük firmalar
Gerçek bir yeni ilaç (sadece önceden mevcut olan bir ilacın yapı
fiyatlar İçin müzakerelerde bulunabilirken küçük firmalar bunu
sını ve etkisini taklit eden değil), yeni bir ilaç hedefinin keşfine
yapamadığından dolayı, ülkeden ülkeye hatta bir ülkenin içinde
ihtiyaç duyar mesela bir hastalığın patofizyolojik süreci ya da
bile dramatik farklılıklar göstermektedir. Bazı ülkeler bu adalet
substratı gibi. Bu gibi keşifler genelde kamu sektöründeki kuru
sizliği halihazırda ele almışlardır ve gözüken odur ki önümüzdeki
luşlarda (üniversiteler ve araştırma kurumlan) yapılır ve bu
yıllarda tüm ülkeler aynı şeyi yapmak zorunda kalacaklardır.
hedefler için üzerinde faydalı etkilere sahip moleküller de sık
lıkla bu kurumlarda keşfedilir. Bununla birlikte, yeni ilaçların
geliştirilmesi genelde endüstriyel laboratuvarlarda gerçekleşir FARMAKOLOJİNİN GENEL
çünkü yeni bir ilaç sınıfının optimizasyonu zahmetli ve pahalı PRENSİPLERİ
bir kimyasal, farmakolojik ve toksikolojik araştırına gerektirir.
Aslında ilaçların hastalıklara uygulanmasındaki mevcut işleyişin İLAÇLARIN YAPISI___________________________
büyük kısmı, ilaç keşfi ve geliştirilmesinde uzmanlaşmış multi-
milyar dolarlık “büyük ilaç şirketlerinin de dahil olduğu farma- Bir ilacın en genel tanımı, kimyasal etkileri vasıtasıyla biyolo
sötik endüstrisine atfedilebilir. Bölüm 5‘te de ifade edildiği gibi jik fonksiyonlarda bir değişiklik oluşturan madde olarak
bu şirketler akademik ve devlet laboratuvarlarımn keşiflerini yapılabilir. Çoğu durumda ilaç molekülü, biyolojik sistemde
4 KISIM I Temel Prensipler
düzenleyici bir rol oynayan spesifik bir molekül ile agonist yerine) hareket edebilme gereksinimi tarafından belirlenmekte
(aktive edici) veya antagonist (inhibe edici) olarak etkileşimde dir. Molekül ağırlığı 1000’den çok büyük ilaçlar vücut kompart-
bulunur. Bu hedef molekül reseptör olarak adlandırılır. manları arasında kolayca difiize olmazlar (membranlardan geçiş
Reseptörlerin yapısı Bölüm 2’de daha ayrıntılı bir şekilde tar için takip eden metine bakın). Bu yüzden, çok büyük ilaçların
tışılmıştır. Çok az sayıdaki durumlarda kimyasal antagonist (genellikle proteinler) etki ettikleri kompartman içine doğrudan
olarak tanımlanan ilaçlar doğrudan diğer ilaçlarla etkileşebi- uygulanmaları gerekir. Pıhtı çözücü bir enzim olan alteplaz uygu
1 irken az sayıdaki bazı ilaçlar (ozmotik ajanlar) neredeyse lanmasında, ilaç intravenöz ya da intra-arteriyel infüzyonla doğ
sadece su molekülleri ile etkileşirler. İlaçlar vücutta sentez rudan vasküler kompartmana verilmektedir.
edilebilirler (hormonlar gibi) ya da vücutta sentez edilmeyen
kimyasallardan (ksenobiyotikler, yabancı anlamına gelen İlaç Tepkimesi ve İlaç-Reseptör Bağları
Yunanca xenos’dan) oluşur. Zehirler hemen her zaman İlaçlar reseptörlerle kimyasal kuvvetler veya bağlar vasıtasıyla
zararlı etkilere sahip ilaçlardır. Ancak, Paraselsus (1493-1541) etkileşir. Bunların üç ana tipi vardır: kovalent, elektrostatik
ünlü sözünde herhangi bir madde yanlış dozlarda alındığında ve hidrofobik. Kovalent bağlar çok güçlüdür ve biyolojik
zararlı olabilir anlamına gelen “zehirli etkiyi doz belirler” şartlar altında çoğu kez geri dönüşümlü değildir. Bu sebeple,
demiştir. Toksinler ise kurşun ve arsenik gibi inorganik asetilsalisilik asit'in (aspirin) asetil grubu ile trombositleri
zehirlerin tersine genellikle bitkiler ve hayvanlar tarafından hedefleyen siklooksijenaz arasında meydana gelen kovalent
sentezlenen biyolojik kaynaklı zehirler olarak tanımlanır. bağ kolaylıkla kırılmaz. Aspirinin trombosit agregasyonunu
Bir ilaç molekülü, reseptörü ile kimyasal olarak etkileşebil engelleyen etkisi serbest asetilsalisilik asitin dolaşımdan kay
mesi İçin uygun büyüklük, elektrik yükü, şekil ve atomik bolmasının ardından (15 dakika) çok daha uzun süre devam
bileşime sahip olmalıdır. Üstelik ilaçlar çoğunlukla arzulanan eder ve bu etki ancak günler süren bir süreç olan yeni trom-
etki yerinden uzak bir bölgeye uygulanırlar, mesela başağrı- bositlerden yeni enzim sen tezlenmesi sonrasında geri döner.
sını azaltması istenen bir ilaç oral yolla uygulanır. Bu yüzden, Fazla reaktif, kovalent bağ oluşturan ilaçların diğer bir örne
kullanışlı bir ilaç uygulanma yerinden etki yerine taşınabil ğini kanser tedavisinde tümördeki hücre bölünmesini engel
mek için gerekli Özelliklere sahip olmalıdır. Son olarak, pratik lemek için kullanılan DNA-alkilleyici ajanlar oluşturur.
bir ilaç vücut tarafından makul bir hızda deaktive edilmeli ya İlaç-reseptör etkileşmelerinde elektrostatik bağlanma, kova
da atılmalıdır ki uygun bir etki süresine sahip olsun. lent bağlanmaya göre çok daha yaygındır. Elektrostatik bağlar
sabit yüklü iyonik moleküller arasındaki oldukça kuvvetli bağ
İlaçların Fiziksel Yapısı lantılardan, zayıf hidrojen bağlarına ve van der Walls güçleri ve
benzeri fenomenler gibi çok zayıf indüklenen dipol etkileşmele
İlaçlar, oda sıcaklığında katı (aspirin, atropin), sıvı (nikotin,
rine kadar değişmektedir. Elektrostatik bağlar kovalent bağlar
etanol) ya da gaz (nitröz oksit) halde bulunabilirler. Bu
dan daha zayıftır.
durumlar sıklıkla en iyi uygulama yolunu belirler. En sık kul
Hidrofobik bağlar genellikle oldukça zayıftır ve bunlar
lanılan veriliş şekilleri Tablo 3-3’te verilmiştir. Organik bile
muhtemelen yağda fazla eriyen ilaçların hücre membranının
şiklerin çeşitli sımfları-karbonhidratlar, proteinler, lipidler ve
lipidleri ile etkileşmelerinde ve belki de ilaçların reseptör “cep
bunların bileşenleri-farmakoloji içinde yer almaktadır.
lerinin" iç duvarları ile etkileşmesinde önemli olmaktadır.
Yukarıda belirtildiği üzere, oligonükleotidler, RNA’nın küçük
Belirli bir ilaç-reseptör bağının özel yapısı, reseptörlerine
parçaları olarak klinik çalışmalara girmiş ve terapötikler ara
zayıf bağlarla bağlanan ilaçların çok kuvvetli bağlarla bağla
sına girmeye hazır olmak üzerelerdir.
nan ilaçlardan genellikle daha fazla seçici olması gerçeğine
Bir kısım yararlı ya da tehlikeli ilaçlar lityum, demir ve ağır
göre daha az bir pratik öneme sahiptir. Çünkü, zayıf bağlar bir
metaller gibi inorganik elementlerdir. Organik ilaçların çoğu
etkileşme olduğunda ilacın reseptöre çok iyi bir şekilde uyum
hafif baz ya da asittir. Bu durum onların vücut tarafından
göstermesini sağlamaktadır. Sadece az sayıda reseptör tipinin,
işlenmesinde önemli etkilere sahiptir çünkü vücudun farklı
belli bir ilaç yapısına böylesine iyi bir uyum göstermesi müm
kompartmanlarındaki pH değişiklikleri bu ilaçların iyonizas-
kündür. O halde belli bir reseptöre fazla seçici kısa etkili bir
yon derecesini değiştirebilir (takip eden metine bakın).
ilaç yapmayı istediğimizde, kovalent bağ oluşturan çok reaktif
moleküllerden kaçınmamız ve bunun yerine zayıf bağ oluştu
İlaç Büyüklüğü ran moleküller seçmemiz uygun olacaktır.
İlaçların molekül hacmi çok küçükten (Lityum iyonu, molekül Kimyasal bakımdan neredeyse tamamen inert az sayıda
ağırlığı 7) çok büyüğe (alteplas, molekül ağırlığı 59.050) kadar maddenin, yine de önemli farmakolojik etkileri vardır.
değişir. Ancak çoğu ilaç 100 ile 1000 arasında değişen molekül Örneğin, inert bir gaz olan ksenon yüksek basınçlarda aneste
ağırlığına sahiptir. Bu dar aralığın alt sınırı muhtemelen etkinin tik etkiler göstermektedir.
spesifikliğİ için olan gereksinimler tarafından belirlenmektedir.
İlaç Şekli
Bir ilacın sadece bir reseptör tipine en iyi “uyum” göstermesi ve
başka reseptörlere bağlanmasını önlemek için şekil, yük ve diğer İlaç molekülünün şekli, reseptör bölgesine az önce bahsedilen
özellikler bakımından yeterince özgün olması gerekmektedir. bağlar ile bağlanmaya olanak verecek gibi olmalıdır. Tıpkı anah
Böylesine seçici bir bağlanmayı gerçekleştirebilmek için, bir tarın kilide uyması gibi, ilaç şekli de reseptör bölgesinin optimal
molekül çoğu durumda en azından 100 molekül ağırlığı-ünitelik tamamlayıcısı olmalıdır. Dahası, biyolojide şiralite (stereoizome-
bir hacme sahip olmalıdır. Molekül ağırlığının üst sınırı ise esas rizm) fenomeni o kadar yaygındır ki, tüm yararlı ilaçların yansın
olarak ilaçların vücut içinde (mesela uygulama yerinden etki dan fazlası şiıal moleküllerdir, yani bunlar enantiomerik çiftler
