Synthese und Anwendung von neuen bifunktionellen Organokatalysatoren in asymmetrischen CC ...

211 Pages·2011·2.68 MB·English

Synthese und Anwendung
von neuen bifunktionellen Organokatalysatoren
in asymmetrischen C-C-Verknüpfungsreaktionen:
Henry-, Michael- und Aldol-Reaktionen

Der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.

vorgelegt von
Dipl.-Chem. Matthias Freund
aus Deggendorf
Als Dissertation genehmigt von der Naturwissen-
schaftlichen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 25.03.2011

Vorsitzender der
Promotionskommission: Prof. Dr. Rainer Fink

Erstberichterstatter/in: Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva

Zweitberichterstatter/in: Prof. Dr. Jürgen Schatz
Danksagungen
An dieser Stelle möchte ich mich insbesondere bei allen Personen bedanken, die an der
Entstehung dieser Dissertation maßgeblich beteiligt waren und mich in den letzten vier Jahren
dabei begleitet haben.
An erster Stelle möchte ich Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva danken, weil sie mir die Mög-
lichkeit gab, bei ihr zu promovieren. Sie hatte stets ein offenes Ohr für meine Belange wäh-
rend der letzten vier Jahre, und half dem Gelingen dieser Dissertation durch ihre Unterstüt-
zung, ihre wissenschaftlichen Ratschläge und Anregungen. Durch sie wurde meine bisherige
wissenschaftliche Ausbildung mit wesentlichen und wichtigen Fähigkeiten bereichert, und
dadurch eine Basis geschaffen, auf welcher meine weitere berufliche Laufbahn ruhen kann.
Außerdem möchte ich der gesamten Arbeitsgruppe von Frau Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva im
Labor 308 danken, für die gute und interessante Zusammenarbeit der letzten vier Jahre. Im
Einzelnen geht dabei mein Dankeschön an Shengwei Wei, Katharina Weiß, Kerstin Stingl,
Alexandru Zamfir und Sebastian Schenker. In dieser Zeit haben sich viele interessante fachli-
che und menschliche Gespräche in den unterschiedlichsten Situationen entwickelt, an die ich
mich in meinen zukünftigen Lebensjahren gerne erinnern werde.
Des Weiteren sei hiermit auch allen Angestellten des Instituts für organische Chemie gedankt,
die stets bei Problemen jeglicher Art gerne und freundlich behilflich waren.
Zu guter Letzt möchte ich zu meinen Ursprüngen zurückgehen, und daher auch meiner
Familie, insbesondere meinen Eltern danken: Heinrich und Christine Freund. Ohne ihre
finanzielle und moralische Unterstützung - schon seit der Schulzeit - wäre es für mich nicht
möglich gewesen, diesen beruflichen Weg zu verfolgen. Diese beiden Menschen waren es, die
mich stets ermutigt haben, meine beruflichen Ziele und Interessen zu verfolgen. Insbesondere
in Situationen, in welchen mir mein beruflicher Weg nicht einfach war, sind diese mir als
unersetzliche Ratgeber hilfreich zur Seite gestanden.
Von all diesen schönen Eindrücken und Erinnerungen aus dieser Zeit den hier genannten Per-
sonen etwas zurückgeben, das wäre nun mein größter Wunsch. Mir ist aber völlig klar, dass
das so nicht ohne Weiteres möglich ist. Daher möchte ich all diesen Personen diese
Dissertationsschrift widmen.

iii
Zusammenfassung der Dissertation
Aufgrund der Tatsache, dass die jeweiligen Enantiomere einer chiralen, organischen Verbin-
dung oft signifikant unterschiedliche biologische Effekte zeigen, hat sich die asymmetrische
Katalyse als Methode der Wahl zur Synthese von enantiomerenreinen Substanzen entwickelt
und ist bis heute eines der zentralsten und wichtigsten Gebiete in der präparativen organischen
Chemie. Neben den zahlreichen, schon relativ früh etablierten, metallkatalysierten Reaktions-
systemen wurden dabei gerade in den letzten zehn Jahren zunehmend Katalysen ausgearbeitet
und angewendet, die auf rein organischen, metallfreien Katalysatoren beruhen. Solche Orga-
nokatalysatoren stellen eine wertvolle, überaus nützliche Alternative dar und sind des
Weiteren den stark Substrat-beschränkten und strukturell komplizierter gebauten, weil
makromolekularen Biokatalysatoren oft überlegen. Mit Blick auf Mechanismen und Struk-
turmotiven, die solchen Organokatalysatoren zugrunde liegen, werden dabei u. a. eine ganze
Reihe von sog. bifunktionellen Katalysatoren eingesetzt, in denen zwei katalytisch aktive
funktionelle Gruppen in einer chiralen Umgebung kooperieren und dadurch letztendlich die
gewünschte Asymmetrie in einer Reaktion induzieren.
Gegenstand dieser Dissertation sollte sein, neue bifunktionelle Katalysatoren zu synthetisieren
und in asymmetrischen C-C-Verknüpfungsreaktionen (Henry-, Michael- und Aldol-Reaktio-
nen) anzuwenden. Im Einzelnen wurden folgende Bereiche in dieser Arbeit betrachtet:
1 Ein neuer bifunktioneller Guanidin-Thioharnstoff-Katalysator
Im Portfolio der bis dato publizierten, bifunktionellen asymmetrischen Organokatalysatoren
sind Aminothioharnstoffe ein häufig genutztes Katalysatormotiv. Diese haben jedoch den
signifikanten Nachteil, nur eine schwache Base zu sein, wodurch sich natürlich für die
Anwendung als bifunktioneller, Brønsted-basischer Katalysator Einschränkungen bezüglich
der Substratbreite ergeben. Wesentlich attraktiver sind in diesem Fall die stark basischen
Guanidin-Thioharnstoffe, von denen bisher lediglich nur ein strukturell relativ kompliziert
gebautes Beispiel in der Literatur existiert.
Daher wurde in Kapitel 2, basierend auf früheren, erfolgreichen Resultaten mit dem Thio-
harnstoffamin 1, der analoge, bisher nicht publizierte und strukturell einfach gebaute
monosubstituierte Guanidin-Thioharnstoff 2 synthetisiert und in Henry- bzw. Michael-
Additionen als bifunktioneller Katalysator evaluiert. Die betrachteten Reaktionen wurden
durch den Guanidin-Thioharnstoff 2 in bis zu 96 % Ausb. mit bis zu 23 % ee katalysiert,
iv
dabei zeigte sich insbesondere in der Michael-Addition von Diethylmalonat an trans-ß-
Nitrostyren eine hohe katalytische Aktivität des Guanidins. Diese Resultate können daher als
wichtiger Ausgangspunkt für die weitere Entwicklung eines hoch enantioselektiven
asymmetrischen bifunktionellen Guanidinothioharnstoff-Katalysators dienen.

2 Kleine Peptide als Katalysatoren für asymmetrische nitro-Michael-Additionen
auf Wasser
Als eine weitere Klasse von bifunktionellen Organokatalysatoren wurden im Rahmen dieser
Dissertation in Kapitel 3 kleine, auf Prolin basierende, unmodifizierte Peptide wie z. Bsp.
H-L-Pro-L-Phe-OH (3) synthetisiert und zum ersten Mal in der nitro-Michael-Addition von
Carbonylen an trans-ß-Nitrostyrol im Lösungsmittel Wasser ohne ein zusätzliches
organisches Lösungsmittel eingesetzt. Dadurch konnten die entsprechenden nitro-Michael-
Addukte in bis zu 99 % Ausb., 99:1 dr (syn/anti) und 70 % ee erhalten werden. Im Rahmen
dieser Arbeiten wurde generell gezeigt, dass im Reaktionsmedium Wasser ein basisches
Additiv (z. Bsp. NaOH) für die katalytische Aktivität nötig ist, da ohne ein solches bzw. mit
einer Säure (HOAc) als Additiv kein Umsatz beobachtet wurde.
O 3(30mol%) O Ar O
NaOH(30mol%)
R1 + Ar NO2 R1 NO2 Bn
HO,RT N HN
R2 2 R2 H
O
biszu99%Ausb. 3 HO
biszu99:1dr(syn/anti)
biszu70%ee
Mit diesen Resultaten wurde ein interessanter und wichtiger Ansatz zu einer ressourcen- und
umweltschonenden asymmetrischen Organokatalyse erarbeitet, aus zweierlei Gründen:
• Wasser ist ein sicheres, unschädliches und billiges Reaktionsmedium.
• Die chiralen Bausteine der peptidischen Katalysatoren, die entsprechenden Aminosäuren,
können billig aus dem „chiral pool“ der Natur in großer struktureller Vielfalt beschafft
v
werden, da unter anderem die 20 proteinogenen Aminosäuren zur Verfügung stehen.
3 Organokatalytische Beiträge zur asymmetrischen Synthese von
quartären Stereozentren
Die asymmetrische Synthese von Substanzen mit quartären Kohlenstoff-Stereozentren ist
eines der aktuellsten Forschungsgebiete der Organokatalyse. In Kapitel 4 dieser Dissertation
wurden daher drei Beiträge zu dieser Thematik erarbeitet.
Das strukturell sehr einfache und kommerziell erhältliche Katalysensystem L-Prolin/trans-
2,5-Dimethylpiperazin wurde im Rahmen dieser Arbeiten zum ersten Mal in der asymmetri-
schen 1,4-konjugierten Addition von 3-substituierten 2-Oxindolen (4) an α,β-ungesättigte
Ketone eingesetzt und ermöglichte so den Aufbau von 3,3-disubstituierten
2-Oxindolen (5) mit vicinal angeordneten, quartären und tertiären Kohlenstoff-Stereozentren
in generell hohen Ausbeuten von bis zu 99 %, mit bis zu 91 % ee und 37:63 dr:

Auch die organokatalytische Synthese eines Naturstoffs (Convolutamydin A) wurde in die-
sem Teil der Dissertation betrachtet. In dieser direkten Aldol-Reaktion zwischen Aceton und
4,6-Dibromisatin (6) wurde mit dem in diesem Zusammenhang noch nicht publiziertem
Aminoalkohol 7 eine sehr gute Ausbeute von 98 % mit guter Enantioselektivität von 78 % ee
bezüglich des Naturstoffs erzielt:

vi
Am Ende von Kapitel 4 wurde schließlich noch als eine weitere direkte Aldol-Reaktion die
Umsetzung von α,α,α-Trifluoroacetophenon (8) mit Aceton zum tertiären Alkohol 9 bear-
beitet. In dieser Reaktion wurde bisher lediglich L-Prolin als Organokatalysator publiziert. Es
war daher naheliegend, die kleinen, unmodifizierten Prolin-haltigen Peptide von Kapitel 3
auch an dieser Stelle als potentielle Katalysatoren zu prüfen. Eine Reihe von Screening- und
Optimierungs-Experimenten resultierte schließlich in einer Organokatalyse mit H-L-Pro-L-
Phe-OH (3), welche das Aldol-Produkt in sehr guter Ausbeute von 89 % mit einer guten
Enantioselektivität von 62 % lieferte:

Das stereochemische Resultat dieser Katalyse konnte das mit L-Prolin (98 % Ausb., 64 % ee)
nicht übertreffen, jedoch sind diese Resultate eine gute Grundlage für die weitere Entwick-
lung eines peptidischen Katalysators für diese asymmetrische C-C-Verknüpfungsreaktion.

vii
Abstract of the Thesis
Based on the fact that enantiomers of a given chiral organic compound often show different
biological effects, asymmetric catalysis has become the methodology of choice for the
preparation of enantiopure compounds and is up to now one of the most essential and
important topics of preparative organic chemistry. Besides numerous metal-based catalyses,
which were established quite early, more and more catalytic systems based exclusively on
organic catalysts were elaborated especially in the last decade. These organocatalysts are
valuable and very useful alternatives, which are also often superior to the strongly substrate-
limited and highly molecular biocatalysts. With respect to catalytic mechanism and structural
motifs of such organocatalysts, a group of so-called bifunctional catalysts was established in
which two catalytically active functional groups cooperate in a chiral environment, resulting
in the desired asymmetric reaction at last.
The subject of this thesis was the synthesis of new bifunctional organocatalysts and their
application in asymmetric C-C-bond forming reactions (Henry, Michael and Aldol reactions).
In detail, the following topics were treated in this thesis:
1 A New Bifunctional Guanidine-Thiourea-Catalyst
Aminothioureas are a rather common structural motif in the up to now published set of
bifunctional asymmetric organocatalysts. However, these structures have one significant
drawback: they are only weakly Brønsted-basic. This implies, of course, restrictions regarding
the application of substrates in such a bifunctional catalysis. In contrast to that, the strongly
basic bifunctional guanidine-thioureas would potentially exhibit a much larger substrate-
scope. However, only one structurally rather complicated example of this class of bifunctional
asymmetric organocatalyst is being reported in the literature up to now.
Therefore, based on previous successful results of our group with the primary thiourea amine
1, chapter 2 reports the synthesis of the new and structurally very simple analogue guanidine-
thiourea 2 and its application in Henry reactions and Michael additions. The chosen reactions
were catalyzed by the new guanidin-thiourea 2 in yields up to 96 %, with enantioselectivities
up to 23 % ee. Especially in the Michael addition of diethyl malonate to trans-ß-nitrostyrene,
an extraordinary strong catalytic activity was found. Therefore, these results can serve as an
important starting point for a future development of a highly enantioselective and structurally
simple guanidine-thiourea-catalyst.
viii
2 Small Peptides as Catalysts for Asymmetric nitro-Michael Additions on Water
As another class of bifunctional organocatalysts in the context of this thesis, small proline-
based unmodified peptides like H-L-Pro-L-Phe-OH (3) were synthesized in chapter 3 and
applied for the first time as catalysts for nitro-Michael additions of carbonyls to trans-ß-
nitrostyrenes in water as reaction medium without any additional organic solvent. Thereby,
the respective nitro-Michael adducts were isolated in yields up to 99 %, with
stereoselectivities up to 99:1 dr (syn/anti) and 70 % ee. In the framework of these studies it
was found generally, that a Brønsted-basic additive (e. g. NaOH) is a prerequisite for catalytic
activity, as without such an additive or in the presence of an acid (HOAc) no reactivity in
these catalyses was observed.
O 3(30mol%) O Ar O
NaOH(30mol%)
R1 + Ar NO2 R1 NO2 Bn
HO,RT N HN
R2 2 R2 H
O
upto99%yield 3 HO
upto99:1dr(syn/anti)
upto70%ee
The elaboration of these results is an interesting and important contribution for a resource
saving asymmetric catalysis, because of two reasons:
• Water is a save, harmless and cost saving reaction-medium.
• The chiral building-blocks for the peptidic catalysts, the corresponding amino acids, can
be obtained readily in an attractive structural diversity from nature’s chiral pool, which
offers for example the 20 proteinogenic amino acids, among others.

ix
3 Organocatalytic Contributions for the Asymmetric Synthesis of Quaternary
Stereocenters
The asymmetric preparation of compounds bearing quaternary stereocenters is one of the
most current topics in organocatalysis. Therefore, chapter 4 of this thesis provides three
contributions to this area of organocatalytic research.
The structurally very simple and commercially available catalytic system L-proline/trans-2,5-
dimethylpiperazine was employed during this thesis fort the first time in the asymmetric 1,4-
conjugate addition of 3-substituted 2-oxindoles (4) to α,β-unsatured ketones, enabling the
construction of 3,3-disubstuted 2-oxindoles (5) with vicinally arranged quaternary and tertiary
stereocenters in generally very good yields up to 99 %, in stereoselectivities up to 91 % ee
and 37:63 dr.

Besides, the organocatalytic synthesis of a natural product (Convolutamydin A) was also
inspected in this part of the thesis. In this direct Aldol reaction of acetone and 4,6-
dibromisatine (6), the amino alcohol 7, which was not published in this context up to now,
produced the natural substance in a very good yield of 98 % with good enantioselectivity of
78 % ee.

Finally, at the end of chapter 4, another direct Aldol reaction, the conversion of α,α,α-
trifluoroacetophenone (8) with acetone to the tertiary alcohol 9 was inspected in detail. Up to
x