Synthese antiviral aktiver carbocyclischer Nucleosid

231 Pages·2013·7.26 MB·English

by  Miriam Mahler

Synthese antiviral aktiver
carbocyclischer Nucleosid-
und
Nucleotidanaloga

Dissertation

zur Erlangung des naturwissenschaftlichen Doktorgrades

von

Miriam Mahler

vorgelegt dem Fachbereich Chemie

der Universität Hamburg

Hamburg 2013

Synthese antiviral aktiver
carbocyclischer Nucleosid-
und
Nucleotidanaloga

Dissertation

zur Erlangung des naturwissenschaftlichen Doktorgrades

von

Miriam Mahler

vorgelegt dem Fachbereich Chemie

der Universität Hamburg

Hamburg 2013
Die vorliegende Arbeit wurde in der Zeit von Oktober 2009 bis März 2013 am Institut
für Organische Chemie der Universität Hamburg im Arbeitskreis von Prof. Dr. Chris
Meier angefertigt.

1. Gutachter: Prof. Dr. Chris Meier
2. Gutachter: Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Wittko Francke

Datum der Disputation: 03. Mai 2013
Herrn Prof. Dr. Chris Meier danke ich für die interessante Themenstellung, die
hervorragenden experimentellen Bedingungen sowie für die stete Diskussions- und
Hilfsbereitschaft während dieser Arbeit.

Herr Prof. Dr. Dr. h.c. mult. Wittko Francke danke ich für die freundliche Übernahme
des Zweitgutachtens. Herrn Prof. Dr. Jürgen Heck und Herrn Dr. Thomas Hackel
danke ich für die Teilnahme am Dissertationskolloquium.

Herrn Dr. V. Sinnwell, Herrn Dr. T. Hackel sowie Frau Dr. M. Trusch und ihren
Mitarbeitern gilt mein Dank für die Anfertigung zahlreicher NMR- und MS-Spektren.
Herrn Priv.-Doz. Dr. W. Schulze und Dipl.-Chem. Armin Tröger danke ich für die
freundliche Beratung und Unterstützung bezüglich der Gaschromatographie.

Allen aktiven und ehemaligen Mitarbeitern des Arbeitskreises danke ich für eine gute
Zusammenarbeit, ein angenehmes Arbeitsklima sowie für Ihre Hilfsbereitschaft. Mein
ganz besonderer Dank gilt dabei Dipl.-Chem. Johanna Huchting für die kritische
Durchsicht dieser Arbeit, die stete Diskussionsbereitschaft und erheiternde Stunden
im Labor.

Ein herzliches Dankeschön für die tatkräftige Unterstützung bei den experimentellen
Arbeiten geht an Rosa Miralles sowie an alle Bachelor-Studenten, Naturstoff-, OC-F-
und ISP-Praktikanten.

Ganz besonders bedanke ich mich bei Dipl.-Chem. Anne-Gönke Huesmann,
Dipl.-Chem. Claudia Worthmann und Dipl.-Chem. Karsten Winkel, die während des
Studiums stets an meiner Seite waren.

Bei meinen Freunden, meiner Familie und André möchte ich mich für die Geduld und
liebevolle Unterstützung während meiner Studienzeit und der Promotion bedanken.

___ _ __ - Abkürzungen und Symbole -___ __________

Abkürzungen und Symbole
(-)-(ipc) BH (-)-Diisopinocampheylboran
2
%ee Enantiomerenüberschuss
3TC Lamivudin, Epivir®
9-BBN 9-Borabicyclo[3.3.1]nonan
AL Aspergillus Lipase
AAV Allgemeine Arbeitsvorschrift
Abb. Abbildung
ABC Abacavir, Ziagen®
abs. absolut
AIDS Acquired Immunodeficiency Syndrome
AZT Zidovudin, Retrovir®
Äquiv. Äquivalente
ber. berechnet
Bn Benzyl
BOMCl Benzyloxymethylchlorid
Bz Benzoyl
c Umsatz
CAL Candida Antarctica Lipase
carba carbocyclisch
CBV Carbovir
CI Cytochrom P450 Inhibitoren
CRI Co-Rezeptor Inhibitoren
cycloSal cycloSaligenyl
   Chemische Verschiebung (NMR)
d Dublett (NMR)
d4T Stavudin, Zerit®
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DC Dünnschichtchromatographie
___ _ __ - Abkürzungen und Symbole -___ __________

DCC N,N-Dicyclohexylcarbodiimid
dd Dublett von Dublett (NMR)
DIAD Diisopropylazodicarboxylat
DIPEA Diisopropylethylamin
DKR dynamische kinetische Racematspaltung
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF N,N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
DNA Desoxyribonucleinsäure
DP Diphosphat
dT 2´-Desoxythymidin
E Stereoselektivitätsfaktor
EBV Ebstein-Barr Virus
EE Ethylacetat
ee Enantiomerenüberschuss des Produktes
P
ee Enantiomerenüberschuss des Substrates
S
EI Elektronenstossionisation
ent Enantiomer
ESI Elektronensprayionisation
FAB fast atom bombardment
FDA Food and Drug Administration
FI Fusions Inhibitoren
FTC Emtricitabin, Emtriva®
GC Gaschromatographie
gef. gefunden
HAART Hochaktive Anti-Retrovirale Therapie
HAV Hepatitis A Virus
HBV Hepatitis B Virus
HCMV Humanes Cytomegalie Virus
HCV Hepatitis C Virus
___ _ __ - Abkürzungen und Symbole -___ __________

HIV Human Immunodeficiency Virus
HP Hog Pancreas Lipase
HPLC High Performance Liquid Chromatography
HRMS High Resolution Mass Spectrometry
HSV Herpes Simplex Virus
IC mittlere inhibitorische Konzentration
50
INI Integrase Inhibitoren
IR Infrarotspektroskopie
J skalare Kern-Kern Kopplungskonstante (NMR)
k Geschwindikeitskonstante
R
k Geschwindikeitskonstante
S
   Wellenlänge
m Multiplett (NMR)
M Molar
MML Mucor Miehei Lipase
mCPBA metaChlorperbenzoesäure
MCN Methano-carba-nucleoside
MDR Multidrug-Resistenz
MeOH Methanol
min Minute
MP Monophosphat
mRNA messenger RNA
MS Massenspektrometrie
Ms Methansulfonyl
N northern
NMR Nuclear Magnetic Resonance
NNRTI Nicht-Nucleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor
NPA Neplanocin A
NRTI Nucleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor
PCC Candida Cylindraca Lipase
___ _ __ - Abkürzungen und Symbole -___ __________

PCL Pseudomonas Cepacia Lipase
pClPhOAc pChlorphenylacetat
PE Petrolether
PI Proteaseinhibitor
PFL Pseudomonas Fluorescens Lipase
PLE Porcine Liver Esterase
PPE Porcine Pancreatic Esterase
PPL Porcine Pancreatic Lipase
ppm parts per million (NMR)
P (R)-Produkt
R
P (S)-Produkt
S
q Quartett (NMR)
RA Rhizopus Arrhizus Lipase
rac racemisch
R Retentionsfaktor
f
RN Rhizopus Niveus Lipase
RNA Ribonucleinsäure
RP Reversed Phase
RT Reverse Transkriptase
s Singulett (NMR)
S southern
S. Seite
Smp. Schmelzpunkt
S (R)-Substrat
R
S (S)-Substrat
S
t Triplett (NMR)
Tab. Tabelle
TAM Thymidinanaloga-Mutation
TBDMSCl tButyldimethylsilylchlorid
TBAF Tetrabutylammoniumfluorid