Stereoselective synthesis of quaternary α-amino acids using chemo

205 Pages·2010·2.57 MB·English

by  Friedrich R. Dietz

a
Stereoselective synthesis of quaternary -amino acids
using chemo- and biocatalysts
Stereoselektive Synthesen von quartären a -Aminosäuren unter
Verwendung von Chemo- und Biokatalysatoren

Der Naturwissenschaftlichen Fakultät
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
zur
Erlangung des Doktorgrades Dr. rer. nat.

vorgelegt von
Dipl. Chem. (Univ.) Friedrich Rainer Dietz

aus Neustadt an der Aisch

Als Dissertation genehmigt von der Naturwissenschaftlichen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen Nürnberg

Tag der mündlichen Prüfung: 13. Dezember 2010

Vorsitzender der Promotionskommission: Prof. Dr. Rainer Fink

Erstberichterstatter: Prof. Dr. Harald Gröger

Zweitberichterstatter: PD Dr. Norbert Jux
II

Die vorliegende Arbeit wurde am Institut fur Organische Chemie des Departments Chemie
und Pharmazie der Friedrich-Alexander-Universitat Erlangen-Nürnberg unter Leitung von
Prof. Dr. Harald Gröger in der Zeit von November 2007 bis Oktober 2010 erstellt.
PUBLICATIONS III
Parts of this thesis are already published or are submitted for publication:

Scientific publications:

F. R. Dietz, H. Gröger
Novel Catalytic Synthetic Route to protected a -Methyl Threonine and the First Asymmetric
Acetyl Migration in a Steglich Rearrangement Reaction
Synlett 2008, 663-666.

H. Gröger, F. R. Dietz
Biocatalytic Synthesis of Natural and Non-natural a -Amino Acids
in: Wiley Encyclopedia of Chemical Biology, John Wiley & Sons, Hoboken, NJ, 2009, 1,
191-204.

F. R. Dietz, H. Gröger
Asymmetric Synthesis of All Stereoisomers of a -Methyl Threonine Using an Organocatalytic
Steglich Rearrangement Reaction as a Key Step
Synthesis 2009, 4208-4218.

F. R. Dietz, A. Prechter, H. Gröger, M. R. Heinrich
Chiral azo compounds: Enantioselective synthesis and transformations into b -aminoalcohols
and a -amino acids with a quaternary stereocenter
Tetrahedron Letters 2010, submitted.

Patent application:

F. R. Dietz, H. Gröger, M. Heinrich, A. Prechter
Verfahren zur Herstellung von enantiomerenagereicherten Azoverbindungen,
Aminoalkoholen und Aminosäuren mit einem quartären Kohlenstoffzentrum
DE102010025255, 2010.
IV PUBLICATIONS

Poster:

F. R. Dietz, H. Gröger
Preparation of all four Stereoisomers of a -Methyl Threonine by Applying an Asymmetric
Steglich Rearrangement Reaction,
Tenth Tetrahedron Symposium, Paris (June 23rd to 26th 2009).

F. R. Dietz, H. Gröger
Preparation of all four Stereoisomers of a -Methyl Threonine by Applying an Asymmetric
Steglich Rearrangement Reaction,
Evonik meets Science, Marl (June 7th/8th 2010)

F. R. Dietz, H. Gröger
Synthesis of a novel a -methylated a -amino acid with high enantiomeric excess using PLE-
catalyzed desymetrization of a malonate as a key step,
3rd EuCheMS Chemistry Congress, Nuremberg (August 29th – September 2nd 2010)

F. R. Dietz, H. Gröger, M. Heinrich, A. Prechter
Enantioselective biocatalytic synthesis of an azo compound bearing a quaternary
stereogenic center,
3rd EuCheMS Chemistry Congress, Nuremberg (August 29th – September 2nd 2010)
ACKNOWLEDGEMENTS / DANKSAGUNGEN V
Ich danke Herrn Prof. Dr. Harald Gröger für das freundliche Arbeitsklima, die anregenden
Diskussionen sowie die kompetente Betreuung, die mir während der Forschungsarbeit und
dem Verfassen dieser Dissertation zuteil wurde.

Des Weiteren möchte ich mich bei allen ehemaligen und jetzigen Kollegen im Arbeitskreis
Gröger für das freundschaftliche Arbeitsklima und die vielen fachlichen Diskussionen
bedanken. Besonderer Dank gebührt dabei Markus Weiß, der es mehr als drei Jahre auf
engstem Raum gut mit mir ausgehalten hat. Durch viele Diskussionen mit ihm und seine
Anregungen wurde meine Arbeit sehr bereichert.

Ein weiterer Dank geht an meine Kooperationspartner Prof. Dr. Markus Heinrich und Agnes
Prechter. Ohne diese effektive Kooperation wäre das letzte Kapitel meiner
Dissertationsschrift nicht denkbar gewesen.

Ein großer Dank geht an alle Mitarbeiter des Instituts für Organische Chemie, da ohne deren
Unterstützung keine Doktorarbeit am Institut möglich wäre, meine eingeschlossen.

Besonders bedanken möchte ich mich bei meinem Geldgeber, der Evonik-Stiftung (früher
Degussa-Stiftung), die es mir ermöglichte, dieses spannende Thema zu bearbeiten.
Insbesondere danken möchte ich Prof. Dr. Wolfgang Leuchtenberger, für das stete Interesse
an meiner Arbeit und Susanne Peitzmann für die Organisation der Stipendiatentreffen und
weiterer Veranstaltungen sowie die stets unbürokratische Hilfe.

Der Graduiertenschule Molecular Science möchte ich danken für die Finanzierung meiner
Tagungsreise nach Paris und der Möglichkeit zum interdisziplinären Austausch,
insbesondere während der beiden Winterschulen.

Schließlich gilt mein Dank dem wichtigsten Menschen in meinem Leben, meiner Ehefrau
Christiane. Danke für Deine immerwährende Unterstützung in dieser auch für Dich nicht
immer einfachen, aber insgesamt schönen Zeit.
VI TABLE OF CONTENTS
Table of contents
1. Introduction and motivation ............................................................................................ 1
1.1 Introduction ............................................................................................................. 1
1.2 Motivation ................................................................................................................ 4
2 Addition to a sp2-hybridised carbon: Enantioselective Steglich rearrangement ..............10
2.1 State of the art ........................................................................................................11
2.1.1 General routes for the synthesis of b -hydroxy-,aa -dialkyl amino acids ............11
2.1.2 Steglich rearrangement in the synthesis of b -hydroxy-,aa -dialkyl amino acids 16
2.2 Results and discussion ...........................................................................................24
2.2.1 Substrate synthesis .........................................................................................24
2.2.2 Key step: Catalytic Steglich rearrangement .....................................................24
2.2.2.1 Catalyst screening and process development ..........................................25
2.2.2.2 Study of substrate range ..........................................................................30
2.2.3 Process development for the derivatisation towards b -hydroxy-,aa -dialkyl
amino acids ...................................................................................................................34
2.2.3.1 Diastereoselective reduction of Steglich rearrangement products ............34
2.2.3.2 Inversion of the stereogenic center in b -position .......................................37
2.2.4 Total synthesis of all stereoisomers of a -methyl threonine ..............................38
2.3 Summary ................................................................................................................41
3 Desymmetrisation: PLE-catalysed hydrolysis of a dialkyl malonate ...............................43
3.1 State of the art ........................................................................................................44
3.2 Results and discussion ...........................................................................................49
3.2.1 Substrate synthesis .........................................................................................49
3.2.2 Key step: Desymmetrisation ............................................................................52
3.2.2.1 Attempts towards an ammonolysis reaction .............................................52
3.2.2.2 Hydrolysis: reproducibility of literature reactions .......................................52
3.2.2.3 Process development ...............................................................................54
3.2.2.4 Study of substrate range ..........................................................................59
3.2.3 Total synthesis of 2,5-dimethyl norleucine .......................................................62
3.3 Summary ................................................................................................................64
TABLE OF CONTENTS VII
4 Kinetic resolution: CAL-B-catalysed hydrolysis of an azo compound .............................66
4.1 State of the art ........................................................................................................67
4.2 Results and discussion ...........................................................................................74
4.2.1 Key step: Kinetic resolution by hydrolysis ........................................................74
4.2.1.1 Enzyme screening ....................................................................................74
4.2.1.2 Process development ...............................................................................75
4.2.2 Total synthesis of a ,O-dimethyl tyrosine ..........................................................83
4.2.2.1 Kinetic resolution at an increased laboratory scale ......................................83
4.2.2.2 Deprotection and oxidation to free amino acid a ,O-dimethyl tyrosine ...........84
4.3 Summary ................................................................................................................86
5 Summary .......................................................................................................................88
6 Zusammenfassung ........................................................................................................93
7 Experimental section .....................................................................................................99
7.1 Materials and reagents ...........................................................................................99
7.2 Syntheses ............................................................................................................ 100
7.2.1 Steglich rearrangement ................................................................................. 100
7.2.1.1 Standard operating procedure 1 (SOP1): Synthesis of N-benzoyl amino
acids (67) in sodium hydroxide solution ................................................................... 100
7.2.1.2 Standard operating procedure 2 (SOP2): Synthesis of N-benzoyl amino
acids (67) in sodium hydroxide solution with additional MTBE ................................. 101
7.2.1.3 Standard operating procedure 3 (SOP3): Synthesis of azlactones (25) .. 103
7.2.1.4 Standard operating procedure 4 (SOP4): Synthesis of 5-acyloxyoxazoles
(24) ............................................................................................................... 105
7.2.1.5 Standard operating procedure 5 (SOP5): Non-enantioselective Steglich
rearrangement and ring opening (22, 23) ................................................................. 109
7.2.1.6 Standard operating procedure 6 (SOP6): Reduction to protected
b -hydroxy-a -amino acids (21) .................................................................................. 115
7.2.1.7 Standard operating procedure 7 (SOP7): Synthesis of N-(thiazolyl-2)-2-
hydroxyethylamines (70) .......................................................................................... 119
7.2.1.8 Standard operating procedure 8 (SOP8): Synthesisis of Birman-type
catalysts (60) ........................................................................................................... 120
VIII TABLE OF CONTENTS
7.2.1.9 Standard operating procedure 9 (SOP9): Enantioselective Steglich
rearrangement of 24a using Fu-type catalysts (49a, 49d) (exemplified for reaction in
Table 23, entry 1) ..................................................................................................... 122
7.2.1.10 Enantioselective Steglich rearrangement of 24a using Birman-type
catalysts (59, 60a, 60b) (exemplified for reaction in Table 24, entry 1) .................... 124
7.2.1.11 Standard operating procedure 11 (SOP11): Enantioselective Steglich
rearrangement of substrates 24b-e .......................................................................... 125
7.2.1.12 Standard operating procedure 12 (SOP12): Stereoselective reduction with
N-protected proline (71) as chiral auxiliary ............................................................... 129
7.2.1.13 Standard operating procedure 13 (SOP13): Steglich rearrangement in an
extended preparative scale ...................................................................................... 130
7.2.1.14 Standard operating procedure 14 (SOP14): Stereoselective Reduction in
an extended preparative scale ................................................................................. 131
7.2.1.15 Standard operating procedure 15 (SOP15): Hydrolysis to a -methyl
threonine (16a) ........................................................................................................ 133
7.2.1.16 Standard operating procedure 16 (SOP16): Formation of an oxazoline (73)
............................................................................................................... 135
7.2.1.17 Standard operating procedure 17 (SOP17): Hydrolysis of oxazoline to
a -methyl threonine (16a) .......................................................................................... 137
7.2.2 Desymmetrisation of malonates .................................................................... 138
7.2.2.1 Standard operating procedure 18 (SOP18): Synthesis of dialkyl 2-alkyl-2-
methylmalonates (28a-e) ......................................................................................... 138
7.2.2.2 Standard operating procedure 19 (SOP19): Synthesis of diethyl 2-benzyl-
2-methylmalonate (28f) ............................................................................................ 142
7.2.2.3 Standard operating procedure 20 (SOP20): Synthesis of dialkyl 2-acyl-2-
methylmalonates (74a,b) ......................................................................................... 143
7.2.2.4 Standard operating procedure 21 (SOP21): Enzyme screening on the
ammonolysis of diethyl 2-benzyl-2-methylmalonate (28f) ......................................... 144
7.2.2.5 Standard operating procedure 22 (SOP22): Synthesis of rac-monoalkyl
2-alkyl-2-methylmalonates (rac-79a-f) ..................................................................... 145
7.2.2.6 Standard operating procedure 23 (SOP23): Enzymatic desymmetrisation
of dialkyl 2-isoalkyl-2-methylmalonates by hydrolysis............................................... 150