Table Of ContentSpondylitis ankylosans (Bechterew) und Gewebsantigen HLA-B 27
Spondylitis ankylosans (Bechterew)
und Gewebsantigen HLA-B 27
Von
N. GERBER, G. C. AMBROSINI, A. BONI, A. OSSOLA,
F. J. WAGENHAUSER, K. FEHR und A. VON FELTEN
Universitäts-Rheumaklinik Zürich, Kantonsspital Zürich
Mit einem Geleitwort
von Prof. Dr. A. BONI (Zürich)
Mit 1 Abbildung und 15 Tabellen
II\
~
SPRINGER-VERLAG BERLIN HEIDELBERG GMBH 1977
Sonderausgabe aus Zeitschrift fiir Rheumatologie, Band 36, Heft 7/8, 1977
Alle Rechte vorbehalten
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Spondylltis ankylosans (Bechterew) und Gewebsantlgen HLA-B 27 (slebenundzwanzlg)
von No Gerber o o o-
Sonderausgo -Darmstadt: Steinkopff, 19770
ISBN 978-3-7985-0510-0 ISBN 978-3-662-41452-1 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-662-41452-1
NE: Gerber, Niklaus [Mitarbo]
Gesamtherstellung: Heidelberger Verlagsanstalt und Druck.erei GmbH, Heidelberg
Geleitwort
Die Entdeckung, daß bei der Spondylitis ancylosans eine hochsignifikante
Häufung des Gewebsantigens HLA-B27 auftrete, hat zur völlig irrigen Mei
nung geführt, daß mit der Bestimmung des HLA-B27 die Diagnose einer
Spondylitis ankylosans fast lOOOfoig bestätigt werden könne. Daß dem nicht
so ist, konnten wir durch eine einfache Ausrechnung an unserem, nach
kritischen Kriterien gut belegten Krankengut feststellen. Nur 2,2 Ofo aller
HLA-B27-Träger leiden an einer Spondylitis ankylosans, während 97,8 Ofo
HLA-B27-Träger völlig gesund sind. Da es aber auch nach unserem Kran
kengut 7,4 Ofo Spondylitis-ankylosans-Fälle gibt, die HLA-B27-negativ sind,
wird die Bedeutung der Bestimmung des HLA-B27 für die Diagnose einer
Spondylitis ankylosans noch wesentlich geringer. Untersuchungen, ob allen
falls HLA-B27-negative Fälle sich von den positiven unterscheiden, konnten
in den wesentlichen Punkten nicht bestätigt werden und zwar sowohl be
züglich Verlauf wie Therapie.
Hingegen konnte bei der Untersuchung von drei .,Bechterew-Sippen" ein
deutig festgestellt werden, daß bei diesen die HLA-B27-Träger wesentlich
gehäufter auftreten und daß das Risiko als HLA-B27-Träger eine Spondylitis
zu entwickeln wesentlich höher liegt als die errechneten 2,2 Ofo. Die Fallzahl
liegt bei minimal 30 Ofo. Das Gewebs-Antigen HLA-B27 ist deshalb in der
Bevölkerung nicht homogen verteilt, sondern kumuliert sich in gewissen
Familien. Man darf deshalb wohl auch annehmen, daß bei einem HLA-B27-
Träger mit unbelasteter Familienanamnese, das Risiko der Erkrankung noch
unter 2,2 Ofo liegt.
Auch die Auffassung, daß das Gewebsantigen B27 mindestens einen von
zwei pathogenetischen Teilfaktoren darstellt ist falsch, da nicht alle anky
losierenden Spondylitiden dieses Gewebsantigen besitzen. Dem Gewebs
antigen HLA-B27 kommt deshalb keine direkte ursächliche Bedeutung zu.
A. Böni (Zürich)
V
INHALT
Geleitwort . V
I. Diagnostische Aussagekraft der HLA-Typisierung 1
Methodik 2
Resultate und Diskussion 3
A. Häufigkeit von HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans 3
B. Das Risiko eines HLA-B27-Trägers an einer Spondylitis ankylosans zu
erkranken 3
Zusammenfassung 4
Summary 5
Il. HLA-B27-Negativität bei klinisch klassischer Spondylitis ankylosans: Keine
eigenständige nosalogische Entität 6
Methodik 6
Resultate . 6
A. Radiologische Veränderungen 6
B. Periphere seronegative, oligoartikuläre Arthritis 7
C. Bezüglich funktioneller Kapazität 8
D. Blutsenkungsgeschwindigkeit 8
Diskussion 10
Schlußfolgerungen 10
Zusammenfassung 10
Summary 10
III. Erblichkeit der Spondylitis ankylosans (Bechterew) 11
Methodik 11
Diagnostische Kriterien 11
Resultate . 13
Diskussion 13
Schlußfolgerungen 15
Zusammenfassung 16
Summary 16
Literatur 17
VI
I. Diagnostische Aussagekraft der HLA-Typisierung
Als 1973 die ersten Berichte über eine hochsignifikante Häufung des an
geborenen Gewebsantigens HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans (Bech
terew) erschienen (21), sah es aus, als ob eine neue Ära der Bechterew
diagnostik ihren Anfang genommen hätte.
In England entdeckten 1973 Brewerton und Mitarbeiter bei Spondylitis
ankylosans eine HLA-B27-Frequenz von 96 °/o gegenüber 4 Ofo bei gesunden
Kontrollindividuen (21). Gleichzeitig publizierten Schlosstein und Mitarbei
ter eine HLA-B27-Positivität von 88 Ofo bei Spondylitis ankylosans im west
lichen Nordamerika (97). Dies schien die meisten bisher bekannten biologi
schen Tests an Sensibilität zu übertreffen. Selbst die Tatsache, daß sich
4-8 °/o der "gesunden" Kontrollbevölkerung als Träger dieses angeborenen
Isoantigens entpuppten, schien dessen Wert nicht zu schmälern, zeigen doch
vergleichbare diagnostische Tests bei entzündlich-rheumatischen Erkran
kungen ebenso hohe positive Quoten in der Normalbevölkerung (Anti
nukleäre Antikörper in "gesunden" Kontrollen (100) und Latex- sowie
WaaJer-Rose-Rheumafaktor-Tests in bis zu 3,6 Ofo (41)).
Es liegt in der Natur genetisch determinierter, autosomaler und 100 Ofo
dominanter Merkmale, wie sie die BLA-Gewehsantigene darstellen, daß sie
von Land zu Land entsprechend dem jeweiligen Erbgut verschiedene Phäno
typ-Frequenzen aufweisen (Tab. 1). Diese Frequenzunterschiede schränken
den diagnostischen Wert der HLA-Typisierung ein, es sei denn, jedes Land
führe für seine Bevölkerung eine eigene Risikoberechnung durch, wie wir
dies im Folgenden für die Schweiz unternommen haben.
Tab. 1. Häufigkeit des Gewebsantigens HLA-B27
.. Normal"-Bevölkerung England (21) 4 Ofo
.. Normal"-Bevölkerung Schweiz (56) 7,7 °/o
.,Normal"-Bevölkerung Japan (103) 1,25 Ofo
,.Normal"-Bevölkerung USA-Indianer (30) 18,0 Ofo
Human Leucocyte Antigens (HLA-Antigene) sind angeborene, vererbte
Isoantigen-Komplexe, vergleichbar den ABO-Blutgruppen-Isoantigenen. Sie
haften beim Menschen an der Oberfläche fast sämtlicher Körperzellen mit
Ausnahme der Erythrozyten. Es handelt sich um autosomal dominant ver
erbte Gewebsantigene.
Jedes menschliche Individuum erbt von Vater und Mutter je 2 HLA-Loci,
welche auf dem 6. Chromosom in enger Nachbarschaft zu erblichen Immun
reaktions-Genen liegen. Von den heute bekannten 4 Loci, A, B, C und D
genannt, können routinemäßig serologisch 2 Loci, Locus A und B erfaßt
werden. Das HLA-B27 Antigen ist ein Allel des Locus B.
Die genetische Determination von HLA-B27 erklärt, weshalb bei Spondy
litis ankylosans HLA-B27 in verschiedenen ethnischen Gruppen verschie
dene Freqenzen aufweist (Tab. 2). Zweck der vorliegenden Arbeit war es
deshalb, die Frequenz von HLA-B27 bei 95 gesicherten Schweizer Fatienten
2 Gerber et al., Spondylitis ankylosans und Gewebsantigen HLA-B27
mit Spondylitis ankylosans zu bestimmen und das Risiko eines schweizeri
schen HLA-B27-Trägers, eine Spondylitis ankylosans zu bekommen, zu be
rechnen. Dabei waren wir uns bewußt, daß die Schweizer Bevölkerung
ethnisch völlig inhomogen ist, da sie teils germanischen, teils romanischen
Ursprungs ist und zudem in jüngster Zeit mit zirka 10 Ofo italienischen Ein
wanderern vermischt wurde. Die von uns untersuchte Spitalpopulation ist
größerenteils alemannisch-germanischer Herkunft.
Tab. 2. HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans in verschiedenen Ländern
Englang (21) 96 Ofo n= 75
DeutsChland (94) 91,5 Ofo n = 200
USA-Weisse (98) 88 Ofo n= 40
Holland (114) 85 Ofo n= 80
FrankreiCh (5) 81 Ofo n= 53
Japan (103) 66,7 Ofo n= 27
Methodik
Alle erreiChbaren Patienten der Zürcher Universitäts-Rheumaklinik und Poli
klinik, weld:te unter der Diagnose einer Spondylitis ankylosans (Bechterew) re
gistriert waren, wurden eingehend klinisch untersuCht und nur dann in die Studie
aufgenommen, wenn sie die von uns verstärkten Kriterien von Bennet und Wood
(14) erfüllten (Tab. 3).
Tab. 3. Zürcher Kriterien für KlassisChe Spondylitis ankylosans
[modifizierte New York-Kriterien (13)]
1. RadiologisCh bilateral entzündliche Iliosakralgelenksveränderungen, mindestens
Grad li, sowie mindestens ein vertebraler Syndesmophyt.
2. Anamnestisd:t
Entweder: Lumbalgie oder lumbale Steifigkeit während mehr als 3 Monaten
auch in Ruhe
oder: SChmerzen oder Steifigkeit thorakal.
3. Klinsid:t
Entweder: Motilitätseinsd:tränkung der Lendenwirbelsäule um mehr als 1/3
oder: EingesChränkte inspiratorische Thoraxexpansion
oder: Hinweise auf bestehende oder durChgemaChte Uveitis anterior.
AussChluß: Psoriasis, Reiter-Syndrom, Colitis ulcerosa, Enteritis regionalis,
Fluorose.
Eine sifb.ere Iliosakralyelenks-Arthritis wurde dann angenommen, wenn schräge
Beckenaufnahmen nach Barsony bilateral entzündliChe Veränderungen, mindestens
Grad li, zeigten, gemäß "Atlas of Standard Radiographs of Arthritis" (61) (Tab. 4).
Die inspiratorische Thoraxexpansion wurde dann als sieher vermindert betrach
tet, wenn die alters- und gesd:tled:ttsentspred:tende untere Normgrenze gemäß
Moll und Wright (1972) untersChritten wurde (Tab. 5).
Die HLA-Typisierung erfolgte im Laboratorium für Transplantationsimmuno
logie der Chirurgischen Klinik, sowie im Labor für Immunhämatologie der Medi
zinisChen Universitätsklinik Zürid:t nad:t der Mikromethode von Terasaki.
I. Diagnostische Aussagekraft der HLA-Typisierung 3
Mittels elektronischer Datenverarbeitung wurden bei jedem Patienten 20 ge
zielte Fragen bezüglich jetziges Leiden, 4 Fragen bezüglich familiärer Belastung,
12 klinische Untersuchungsbefunde, 8 Röntgenkriterien sowie diverse Laborbe
funde analysiert.
Tab. 4. Röntgenologische Stadien der Sakroiliitis bei Spondylitis ankylosans (61)
Grad 0: Keine Veränderungen.
Grad I: Gelenkspalt verwaschen, Pseudoverbreiterung.
Pseudousuren kleinherdig.
Sklerosierung vorhanden, wolkig.
Grad 11: Gelenkspalt unregelmäßig verbreitert.
Pseudousuren ausgeprägt, .. Perlschnurbild".
Sklerosierung ausgeprägt, konfluierend.
Grad III: Gelenkspalt teilweise überbrückt.
Pseudousuren vorhanden.
Sklerosierung ausgeprägt.
Partielle Ankylosierung.
Grad IV: Gelenkspalt aufgehoben durch totale, ankylosierende Ossifikation.
Tab. 5. Normwerte minimaler Atemverschieblichkeit (Moll + Wright 1972)
Alter 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75+
Geschlecht M F M F M F M F M F M F M F
Untere
Normgrenze 5,0 3,9 5,8 3,8 4,5 3,6 3,9 3,5 3,6 2,4 2,7 2,5 2,1 1,6
(cm)
Resultate und Diskussion
A. Häufigkeit von HLA-B27 bei Spondylitis ankylosans
Von 109 hinreichend dokumentierten Patienten erfüllten 95 die Kriterien
einer Spondylitis ankylosans. Von diesen waren 92,6 °/o Träger des Ge
websantigens HLA-B27, während 7,4 °/o HLA-B27-negativ ausfielen (Tab. 6).
Tab. 6.
n HLA-B27 positiv HLA B27 negativ
Klassische Spondylitis ankylosans 95 92,6 °/o 7,4 °/o
Wahrscheinliche Spondylitis 14 85,7 °/o 14,3 Ofo
B. Das Risiko eines HLA-B27-Trägers an einer Spondylitis ankylosans zu
erkranken
7,7 Ofo der Schweizer .. Normal"-Bevölkerung sind Träger des Antigens
HLA-B27 (56). Dies entspricht in einer Bevölkerung von 6 Millionen Ein
wohnern 462 000 HLA-B27-Trägern.
4 Gerber et al., Spondylitis ankylosans und Gewebsantigen HLA-B27
Uber die Prävalenz der Spondylitis ankylosans in der Schweiz liegen
keine gezieHen Studien vor. Unter der Annahme einer ähnlichen Prävalenz
wie in England (40) wären es 1,8 °/oo = 10 800 Spondylitis ankylosans Pa
tienten. Wenn diese zu 92,6 Ofo HLA-B27-Träger sind, so läßt sich das Risiko
eines HLA-B27-positiven Schweizers, eine Spondylitis ankylosans zu be
kommen, vereinfacht folgendermaßen berechnen:
0,926X0,0018 = O 022 = 2 2 Ofo
0,077 ' '
Genauere Risikoberechnungen müßten natürlich durch Geschlecht und
Alter eine Modifikation erfahren, da die Erkrankung bei Männern wesent
lich häufiger, bei Frauen viel seltener vorkommt und da eine Erstmanifesta
tion noch mit 60 Jahren möglich ist, eine Tatsache, welche bei Prävalenz
untersuchungen in der Regel zu wenig berücksichtigt wird. Es muß demnach
angenommen werden, daß die Bechterewsche Erkrankung häufiger vor
kommt als in den meisten Prävalenzstudien eruiert wurde.
Wenn nur 2,2 Ofo der HLA-B27-Träger potentielle Anwärter für eine Spon
dylitis ankylosans sind, dann stehen jedem erkrankten B27-Träger 43 ge
sunde gegenüber. Daraus folgt, daß bei diagnostischen Problemen ein posi
tives HLA-B27-Resultat in Einzelfällen wenig aussagt. Es läßt völlig offen,
ob es sich um einen der 7,7 Ofo .,gesunder" B27-Träger oder um einen der
0,18 Ofo kranker HLA-B27-Träger handelt.
Dagegen ist bei entsprechenden Symptomen ein negatives HLA-B27-Re
sultat von wesentlich größerer Aussagekraft Die Wahrscheinlichkeit, als
HLA-B27-Negativer eine Spondylitis ankylosans zu bekommen, liegt bei
Anwendung der Formel von Bayes um 0,014 Ofo, ist also etwa 160X gerin
ger als bei HLA-B27-Positivität. Diese Wahrscheinlichkeitsrechnung verliert
aber ihre praktische Bedeutung im Einzelfall, wenn man bedenkt, daß 7,4 °/o
unserer gesicherten Spondylitis-ankylosans-Patienten B27-negativ sind.
Statistische Risikoberechnungen sind zu diagnostischen Zwecken unbrauch
bar, weil die Gewebsantigene zufolge dominanter Vererbung eine massive
familiäre Häufung und somit sicher keine homogene Verteilung in der Nor
malbevölkerung aufweisen.
Zusammenfassung
Ein deutschschweizerisdtes Kollektiv von 96 Patienten mit Spondylitis anky
losans (Bechterew) zeigt in 92,6 Ofo Vorhandensein des angeborenen, autosomal
dominant vererbten Gewebsantigens HLA-B27.
Gegenüber allen bisherigen biologisdien Tests zur Diagnostik rheumatisdter Er
krankungen hat die HLA-Typisierung den Vorteil, daß die HLA-Antigene von
Geburt an vorhanden sind und nidtt erst im Verlaufe der Erkrankung erworben
werden.
Zu diagnostischen Zwecken ist jedodt die HLA-Typisierung für die Bechlerew
Diagnostik von äußerst beschränktem Wert, da 7,7 Ofo der gesunden Sdtweizer
Normalbevölkerung Träger des Gewebsantigens HLA-B27 sind. Dadurch stehen in
der Sdtweiz mit einer Bevölkerung von 6 Millionen Einwohnern 462 000 HLA-B27-
Trägern sdtätzungsweise 10 800 Spondylitis-ankylosans-Patienten gegenüber. Das
Risiko eines HLA-B27-positiven Schweizers, eine Spondylitis ankylosans zu ent
wickeln, beträgt lediglidt ungefähr 2,2 °/o. Daraus folgt, daß bei diagnostisdten
Problemen ein positives HLA-B27-Resultat in Einzelfällen wenig aussagt.
