Sonographische, klinische und laborchemische Parameter bei nicht durch Alkohol bedingten

125 Pages·2006·0.58 MB·German

by  Alpaslan, And Alper

Ruhr – Universität Bochum
PD Dr. med. A. Gillessen
Dienstort: Herz-Jesu-Krankenhaus Münster
Abteilung für Innere Medizin
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Sonographische, klinische und laborchemische Parameter bei nicht durch
Alkohol bedingten Fettlebererkrankungen – Untersuchung an 65 Patienten
der Medizinischen Klinik Marienhospital Herne

Inaugural – Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr – Universität Bochum

Vorgelegt von
And Alper Alpaslan
aus Herne
2005
Dekan : Professor Dr. med. G. Muhr

Referent: PD Dr. med. A. Gillessen

Korreferent: Prof. Dr. med. Wolfgang E.W. Schmidt
Prof. Dr. med. Wolff-H. Schmiegel

Tag der mündlichen Prüfung: 29.11.2005
Meinen lieben und unendlich geduldigen Eltern
Gülay und Fuat Alpaslan,
sowie meiner Großmutter Nebahat Erdoğan
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis Seite I

Abkürzungsverzeichnis Seite III

1. Einleitung

1.1 Eigener Untersuchungsansatz Seite 1
1.2 NASH (Nonalcoholic Steatohepatitis) Seite 2
1.3 Pathophysiologie der Steatose/Steatosis hepatitis
1.3.1 Alkohol Seite 7
1.3.2 Hepatitisviren Seite 14
1.3.3 Weitere Ursachen einer Steatosis hepatitis Seite 15
1.3.4 Leberzirrhose und ihre Komplikationen Seite 16

2. Patienten und Methode

2.1 Patienten
2.1.1 Auswahl der untersuchten Patienten Seite 17
2.1.2 Alters- und Geschlechtsverteilung Seite 17
2.1.3 Gewichtsverteilung und Body-Mass-Index Seite 17
2.1.4 Beschwerdesymptomatik Seite 18
2.1.5 Klinische Untersuchung Seite 19
2.1.6 Leberbiopsie Seite 20

2.2 Methode
2.2.1 Studiendesign Seite 21
2.2.2 Sonographiegerät und Ultraschallgel Seite 24
2.2.3 Sonographische Untersuchungstechnik der Leber Seite 24
2.2.4 Sonographische Einteilung der Fettleber / Steatosis Seite 25
2.2.5 Laborbestimmungen Seite 25
2.2.6 Leberparameter Seite 26

I
Inhaltsverzeichnis
2.2.7 Serologische Diagnostik der Hepatitisviren Seite 29
2.2.8 CDT, Insulin, Freie Fettsäuren Seite 30
2.2.9 Statistik Seite 32

3. Ergebnisse

3.1 Alle Patienten und alle Daten Seite 34
3.2 Ergebnisse im Vergleich zu den Sonographiebefunden Seite 50
3.3 Abhängigkeitsüberprüfung durch den χ2-Test Seite 55
3.4 Potentielle Patienten mit NASH Seite 58
3.5 Mögliche Ursachen bei den Patienten mit NASH Seite 59
3.6 Vergleiche zwischen der NASH- und Alkohol-Gruppe Seite 62

4. Diskussion

4.1 Ergebnisse aller Patienten und Daten Seite 69
4.2 Ergebnisse der Sonographiebefunde Seite 71
4.3 Ergebnisse des χ2-Tests Seite 72
4.4 Verteilung der verdichteten Leberbinnenechos Seite 74
4.5 Verteilung der möglichen Patienten mit NASH mit dem Seite 76
Vergleich in der Literatur
4.6 Vergleich zwischen den Gruppen Seite 98

5. Zusammenfassung Seite 104
6. Literaturverzeichnis Seite 105
7. Danksagung Seite 116
8. Lebenslauf Seite 117
II
Abkürzungsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis

β-Oxidation Beta-Oxidation
γ - GT γ – Glutamyltransferase
ACE-Hemmer Angiotensin converting enzyme-Hemmer
Acetyl-CoA Acetyl-Coenzym A
ADH Alkoholdehydrogenase
AIH Autoimmunhepatitis
Ak Antikörper
ALDH Aldehyddehydrogenase
ALT Alanine aminotransaminase
AMA Antimitochondrialer Antikörper
ANA Antinukleärer Antikörper
ANCA Antineutrophiler cytoplasmatischer Antikörper
AP Alkalische Phosphotase
ASH Alcoholic steatohepatitis
AST Aspartate aminotransaminase
ATP Adenosin Triphophat
BMI Body-Mass-Index
CAH Chronisch aggressive Hepatitis
CDT Carbohydrat-deficient Transferrin
ChE Cholinesterase
CT Computertomographie
DM Diabetes mellitus
ER Endoplasmatisches Retikulum
FFS Freie Fettsäuren
GLDH Glutamatdehydrogenase
GOT Glutamat-Oxalat-Transferase
GPT Glutamat-Pyruvat-Transferase
H -Blocker Histamin -Rezeptoren-Blocker
2 2
HAV Hepatitis A Virus
HBs-Ag Hepatitis B Surface-Antigen
III
Abkürzungsverzeichnis
HBV Hepatitis B Virus
HCV Hepatitis C Virus
HDL High density lipoproteine
HDV Hepatitis D Virus
Hep. Hepatitis
HEV Hepatitis E Virus
Ig Immunglobulin
IR Insulinresistenz
JIB Jejunoilealer Bypass
kDa kilo Dalton
LDL Low density lipoproteine
MCL Medio-Clavicular-Linie
MCV Mittleres zelluläres Volumen
MD-Op Magen-Darm-Operation
MEOS Mikrosomales ethanoloxidierendes System
MS Metabolisches Syndrom
MTA Medizinisch Technische Assistentin
MW Mittelwert
NAD Nicotinamid-adenin-dinucleotid
NAFLD Nonalcoholic fatty liver disease
NASH Nonalcoholic steatohepatitis
NHNES National Health and Nutrition Examination Survey
OLT Orthograde Lebertransplantation
PBC Primäre Biliäre Zirrhose
PCR Polymerase Chain Reaction
pGT Pathologische Glucosetoleranz
PSC Primäre Sklerosierende Cholangitis
RF Risikofaktor
RNA Ribonucleic acid
RR Relative Risk
TNF-α Tumornekrosisfaktor α
TSH Thyroid stimulating hormone
VLDL Very low density lipoproteine
IV
Einleitung Kapitel 1
1 Einleitung

1.1 Zielsetzung und eigener Untersuchungsansatz

In der heutigen Zeit wird nahezu bei allen stationären internistischen Patienten
eine Abdomensonographie durchgeführt. Dabei fallen oftmals verdichtete Leber-
binnenechos auf. Im Jahre 1980 wurde von Ludwig als eine weitere Differentialdi-
agnose der verdichteten Leberbinnenechos der Begriff NASH (Nonalcoholic stea-
tohepatitis) geprägt (100). Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Anteil der Pati-
enten mit Verdacht auf NASH in diesem Patientengut zu bestimmen, die Vertei-
lung der möglichen Ursachen herauszufinden und vorhandene signifikante Unter-
schiede zwischen Patienten der NASH- und der Alkohol-Gruppe aufzudecken.

In dieser retrospektiv angelegten Untersuchung im Universitätskrankenhaus Ma-
rienhospital Herne wurden diejenigen Patienten herausgesucht, bei denen folgen-
de zwei Merkmale zutrafen:
(1) erhöhte Serum-GOT- und / oder erhöhte -GPT-Werte und
(2) sonographisch verdichtete Leberbinnenechos.
Diese Patienten wurden nach einer Klassifikation, die erstmals in einer Arbeit von
Wu et al. (1998) publiziert worden ist, in 4 sonographische Klassen eingeteilt (sie-
he Tabelle 6, S.25). Dabei wurden untersucht:
(1) Zusammenhänge zwischen Schweregrad der Ultraschallbefunde und kli-
nischen, laborchemischen, anamnestischen und erblichen Parametern mit
verschiedenen statistischen Tests,
(2) zugrunde liegende Erkrankungen der Patienten mit verdichteten Leberbin-
nenechos,
(3) die Verteilung der Ätiologien bei Patienten mit Verdacht auf NASH,
(4) mögliche signifikante Unterschiede zwischen Patienten der NASH- und
der Alkohol-Gruppe mit verschiedenen statistischen Tests.
1
Einleitung Kapitel 1

1.2 Nicht alkoholische Steatohepatitis (NASH)

Geschichte
Die Vorstellung, dass bei Nichtalkoholikern histopathologische Läsionen der Leber
auftreten können, die denen der Alkoholiker ähneln, nahm in den siebziger Jahren
Gestalt an. Sie beruhte auf Beobachtungen, die bei extrem Übergewichtigen nach
operativer Anlage eines jejunoilealen Bypasses (JIB) und bei einzelnen Patienten
nach einer langdauernden Glukokortikoid-Therapie gemacht wurden. Adler und
Schaffner beschrieben 1979 die Fettleberhepatitis und Leberzirrhose bei adipösen
Patienten. Der Begriff NASH wurde 1980 von Ludwig et al. geprägt, um auf Schä-
den in Lebern von Nichtalkoholikern hinzuweisen, die der alkoholischen Hepatitis
zum Verwechseln ähnlich sein können (44).

Definition
Unter einer NASH versteht man das gemeinsame Auftreten eines Leberzellscha-
dens (Verfettung, Nekrose) mit entzündlichen Zellinfiltraten aus neutrophilen Gra-
nulozyten und mononukleären Zellen und einer wechselnd stark ausgeprägten
Fibrose. Die Läsionen gleichen weitgehend denen bei alkoholischer Hepatitis, oh-
ne dass ein größerer Alkoholkonsum (< 20g Alkohol pro Tag) vorliegt. Häufig fällt
in diesem Zusammenhang auch der Begriff NAFLD (nonalcoholic fatty liver disea-
se), der das gesamte histologische Spektrum von der reinen Fettleber über Stea-
tohepatitis (Entzündung, Nekrose) und Fibrose bis hin zur Zirrhose abdeckt (58,
114).

Epidemiologie
In Autopsiestudien wurde die Prävalenz von NASH mit 4-6% angegeben. Zudem
sollen bis zu 20% der Patienten mit einer unklaren Transaminasenerhöhung eine
NASH aufweisen (95, 165). Als Risikofaktoren gelten Adipositas, Hyperlipidämie
und Diabetes mellitus (DM), als Risikogruppe Frauen mittleren Lebensalters (51,
100). Aber auch normalgewichtige Männer (7, 15) und übergewichtige Kinder (17,
139) können von NASH-Läsionen betroffen sein.
2
Einleitung Kapitel 1

Klassifikation

Tabelle 1: Klinische Klassifikation von NASH (100)

klinische Bezeichnung und Verlauf und Prognose Histologischer Befund
Prävalenz
Nichtalkoholische Fettleber im allgemeinen nicht progressiv, mit Fetteinlagerungen mit keiner
(sehr häufig) guter Prognose oder minimaler Entzündung
und keiner Fibrose

Subakute (subfulminante) kann in <6 Monaten zum Leberver- Fettleber mit submassiven
NASH (sehr selten) sagen führen Leberzellnekrosen

Chronische NASH (häufig) langsame Progression, im allgemei- Fettleber mit leichter bis
nen >10 Jahre, in einigen Fällen zur mäßiggradiger Entzündung
Leberzirrhose fortschreitend und Fibrose (Zone 3)

Ätiologie
Die Ursachen der NASH sind nur partiell verstanden. Adipositas und Diabetes
mellitus, die häufig im Rahmen eines metabolischen Syndroms auftreten, sind in
80-90% der Fälle von NASH anzutreffen (129). Auch andere Komponenten des
metabolischen Syndroms wie Hyperlipidämie (38, 152, 171) und arterielle Hyper-
tonie zeigen erhöhte Prävalenzen im Patientengut von Patienten mit NASH (99).
Die Hyperinsulinämie bzw. die Insulinresistenz (IR) können auch bei normgewich-
tigen Menschen zu einer NASH führen (92). Im Zusammenhang mit der IR steht
der gestörte Freie Fettsäure–Metabolismus (153) durch die gesteigerte Lipolyse
(30, 165).

Chirurgische Eingriffe zur Behandlung sehr adipöser Menschen wie die Anlage
eines jejunoilealen Bypasses (69), ausgedehnte Dünndarmresektionen mit Kurz-
darmsyndrom, bakterielle Überwucherung in blind loops (113, 118) und
Gastroplastiken (30) haben in bis zu 25% der Fälle zu massiven Fettleberhepatiti-
den zum Teil mit akutem Leberversagen geführt. Medikamente wie Amiodaron
(118), Glukokortikoide, synthetische Östrogene (151, 173), Tamoxifen, Tetrazykli-
ne und Kalzium-Kanalblocker (Nifedipin) können ebenfalls eine NASH verursa-
chen (51). Auch bei totaler parenteraler Ernährung (TPN) wurde die Ausbildung
einer NASH beobachtet (51, 61, 137).
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