sağlıklı gönüllülerde tenofovir ile para-aminosalisilik asit arasındaki farmakokinetik etkileşmenin

101 Pages·2017·1.92 MB·Turkish

T.C.
HACETTEPEÜNİVERSİTESİ
SAĞLIKBİLİMLERİENSTİTÜSÜ
SAĞLIKLI GÖNÜLLÜLERDE TENOFOVİR İLE
PARA-AMİNOSALİSİLİK ASİT ARASINDAKİ
FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMENİN İNCELENMESİ
Dr.SaidN.KALKIŞIM
TıbbiFarmakolojiProgramı
DOKTORATEZİ
ANKARA
2018

T.C.
HACETTEPEÜNİVERSİTESİ
SAĞLIKBİLİMLERİENSTİTÜSÜ
SAĞLIKLI GÖNÜLLÜLERDE TENOFOVİR İLE
PARA-AMİNOSALİSİLİK ASİT ARASINDAKİ
FARMAKOKİNETİK ETKİLEŞMENİN İNCELENMESİ
Dr.SaidN.KALKIŞIM
TıbbiFarmakolojiProgramı
DOKTORATEZİ
TEZDANIŞMANI
Prof.Dr.MelihÖ.BABAOĞLU
ANKARA
2018

vi
TEŞEKKÜR
Doktoraeğitimimsüresincebilgivetecrübelerindenyararlandığım,danışman
hocamSayınProf.Dr.MelihBABAOĞLU’naveeşdanışmanımSayınProf.Dr.Atilla
BOZKURT’ateşekkürlerimisunarım.
Eğitimim süresince görüşlerinden faydalandığım Hacettepe Üniversitesi Tıp
FakültesiFarmakolojiAnabilimDalınındeğerlihocalarıProf.Dr.ÜmitYAŞAR,Prof.
Dr.AlperİSKİT,Prof.Dr.YıldırımSARA,Doç.Dr.MertERTUNÇveDoç.Dr.Güray
SOYDAN’ateşekkürlerimisunarım.
TezçalışmamsırasındadestekleriniesirgemeyenveFarmakogenomikAraştırma
MerkezilaboratuvarlarıveKlinik AraştırmaMerkezininolanaklarından yararlanmamı
sağlayan Güney Kore İnje Üniversitesinden Sayın Prof. Dr. Jae-Gook SHİN’e ve Dr.
Jin-AhJUNG’ateşekkürlerimisunarım.
Doktoraeğitimimsüresincebirlikteçalıştığımveçalışmalarımsırasındabüyük
birözveriileyardımcıolantümTıbbiFarmakolojiAnabilimDalınındeğerliçalışanlarına
teşekkürederim.
GüneyKore’dekiçalışmalarıngerçekleşmesiiçinyurtdışıaraştırmabursusağla-
yanTÜBİTAK’ateşekkürederim.
Bendenmaddivemanevidesteklerinihiçbirzamanesirgemeyeneşime,kızıma
veailemeteşekkürederim.
vii
ÖZET
Kalkışım, S. Sağlıklı Gönüllülerde Tenofovir ile para-Aminosalisilik Asit Arasın-
dakiFarmakokinetikEtkileşmeninİncelenmesi,HacettepeÜniversitesi,SağlıkBi-
limleri Enstitüsü Tıbbi Farmakoloji Programı Doktora Tezi, Ankara, 2018. Dün-
yadayıldayaklaşıkonmilyonyenitanıalantüberkülozhastasıolduğuvebunlarınbir
milyonununHIViledeenfekteolduğutahminedilmektedir.Tenofovir,HIVenfeksiyonu
tedavisindeensıkkullanılanilaçlardandır.para-Aminosalisilikasit(PAS)dirençlitüber-
küloztedavisindekullanılanikincisırailaçlararasındadır.Tenofovirbaşlıcaglomerüler
filtrasyonveOAT1(OrganikAnyonTaşıyıcısı1)-OAT3aracılıtübülersekresyonile
atılır.PAS’ıninvitroortamdatenofovirinOAT1veOAT3aracılıtaşınmasınıbaskıladığı
gösterilmiştir.Bu tezçalışmasının amacı;invitroortamda gerçekleşen buetkileşmenin
sağlıklıinsanlardaolupolmadığınıaraştırmaktır.Buamaçlaaçıketiketli,randomize,çift
kollu,çiftperiyotlu,çaprazgeçişlibirçalışmatasarlanmıştır.20sağlıklı,GüneyKoreli
gönüllüye tek doz tenofovir (300 mg, Referans grup) veya test grubu olarak tek doz
tenofovir(300mg)eşliğinde7dozPAS(2,64g,2x2)uygulandı.PAS’ıntaşınmasındaso-
rumluolduğugösterilenOrganikKatyonTaşıyıcısı2(OCT2)genetikpolimorfizmlerinin
(c.808G>T,c.602C>T,c.596C>T)PASfarmakokinetiğineetkileriincelendi.Çalışmada
katılımcıların plazma ve idrar örneklerinden tenofovir ve PAS ilaç düzeyleri ölçüldü.
Plazmatenofovirdüzeylerinin,PASileberaberuygulandığındaanlamlıorandaazaldığı
gözlendi.Plazmadorukkonsantrasyonu(C )değerleri(ortalama±standartsapma)
maks
referansvetestgrubundasırasıyla245,2±78,1ve86,5±39,7ng/mL;eğrialtındakialan
(EAA)değerleri,2205,9±426,0ve789,3±253,2ng·sa/mLolarakhesaplandı.C
maks
ve EAA değerlerinin geometrik ortalama oranları (%90 güven aralığı) sırasıyla 0,33
(0,28-0,38)ve0,29(0,26-0,33)bulundu.Budeğerler,FDAtarafındanönerilen0,80-1,25
etkisizlik aralığından oldukça uzaktır ve bu nedenle önemli bir etkileşmeyi göstermek-
tedir.OCT2haplotiplerininplazma PASfarmakokinetiğinietkilemediği gözlenmiştir.
Sonuç olarak PAS ile beraber uygulandığında tenofovirin plazma konsantrasyonlarında
belirgin bir azalma gözlenmiştir. Bu etkileşmenin uygulamada klinik öneminin olup
olmadığıhastalarüzerindeyapılacakdiğerklinikçalışmalarladesteklenmelidir.
Anahtar kelimeler: tenofovir, para-aminosalisilik asit, ilaç-ilaç etkileşmesi, organik
anyontaşıyıcısı(OAT),farmakokinetik,farmakogenetik.
Bu çalışma TÜBİTAK tarafından 2214-A Doktora SırasıYurtdışı AraştırmaBursu ile
desteklenmiştir(No:1059B14150052).
viii
ABSTRACT
Kalkışım, S. Evaluation of Pharmacokinetic Interaction Between Tenofovir and
para-Aminosalicylic Acid in Healthy Volunteers, Hacettepe University Graduate
SchoolofHealthSciences,PhDthesisinMedicalPharmacologyProgram,Ankara,
2018. Tuberculosis has an annual incidence rate of 10 million globally. One million
of these new patients are expected to be HIV(+). Tenofovir is a widely used drug in
HIV treatment. para-Aminosalicylic acid is a second line drug for treatment of drug
resistant tuberculosis. Tenofovir is mainly excreted in urine via glomerular filtration
andOrganicAnionTransporter1(OAT1)andOAT3mediatedtubularsecretion.Ithas
been shownthatPASinhibits OAT1and OAT3mediated transport oftenofovir, in vitro.
Theaimofthisstudywastoinvestigateifthereisadrug-druginterctionbetweenPAS
and tenofovir in healthy human subjects. For this purpose, we designed an open-label,
randomised, two-period and two-sequence, crossover clinical study. Twenty healthy
Koreanvolunteerswereincludedintothestudy.Thedrugshavebeenadministeredas
singledosetenofovir(300mg)inthereferencegroupandsimultaneoussingleoraldoseof
tenofovir(300mg)and7oraldosesofPAS(5.28g,BID)inthetestgroup.SincePASisa
substrateoforganiccationtransporter2(OCT2),effectofOCT2geneticpolymorphisms
(c.808G>T,c.602C>T,c.596C>T)onPASpharmacokineticswasevaluated.Plasmaand
urinesamplesofthevolunteerswerecollectedandtenofovirandPASconcentrations
were analysed. Plasma tenofovir concentrations significantly decreased when it was
administeredconcomitantlywithPAS.Maximumplasmaconcentration(C )values
max
(mean±SD)were245.2±78.1and86.5±39.7ng/mL;areaunderthecurve(AUC)
valueswere2205.9±426.0and789.3±253.2ng·h/mLinthereferenceandtestgroups,
respectively.Thegeometricmeanratios(test/reference)and90%CIsoftheC and
max
AUCwere0.33(0.28-0.38)and0.29(0.26-0.33),respectively.Thesevalueswerebeyonf
the range of 0.80-1.25 "no effect boundaries" suggested by the FDA. Therefore the
interaction wassignificant. OCT2haplotypes didnot affect PAS pharmacokinetics.In
conclusion,concomitantadministrationofPASsignificantlydecreasedplasmatenofovir
concentrationinhealthyhumansubjects.Otherclinicalstudiesarewarrantedtosupport
theclinicalsignificanceofthisinteraction.
Key words:tenofovir, para-aminosalicylicacid,drug-druginteraction,organicanion
transporter(OAT),pharmacokinetics,pharmacogenetics.
ThisstudywassupportedbyTUBITAK2214-AInternationalDoctoralResearchProg-
ramme(No:1059B14150052).
ix
İÇİNDEKİLER
ONAYSAYFASI iii
YAYIMLAMAVEFİKRİMÜLKİYETHAKLARIBEYANI iv
ETİKBEYAN v
TEŞEKKÜR vi
ÖZET vii
ABSTRACT viii
SİMGELERVEKISALTMALAR xii
ŞEKİLLER xvi
TABLOLAR xviii
1 GİRİŞ 1
2 GENELBİLGİLER 4
2.1 İlaç-İlaçEtkileşmeleri 4
2.1.1 FarmakokinetikEtkileşmeler 4
2.1.2 FarmakodinamikEtkileşmeler 8
2.1.3 İlaçİlaçEtkileşmelerininÖnemi 8
2.2 Tüberküloz 9
2.2.1 TüberkülozTanısı 10