Röntgenkontrastmittel: Übersicht, Anwendung und pharmazeutische Aspekte

58 Pages·1991·1.928 MB·German

by  Professor Dr. Ulrich Speck (auth.), Professor Dr. Ulrich Speck (eds.)

Ulrich Speck (Hrsg.)
R6ntgenkontrastmittel
Ubersicht, Anwendung
und pharmazeutische Aspekte
Mit Beitragen von
B. Behrends, P. Blaszkiewicz, H.-E. Hempel D. Herrmann,
U. Hubner-Steiner, A. Lenzner, W. Mutzel, E. Post, H. Steins
und V. Taenzer
Springer-Verlag Berlin Heidelberg GmbH
Professor Dr. Ulrich Speck
Benediktiner StraBe 50
1000 Berlin 28
1. und 2. Auflage erschien bei Schering AG, Berlin
ISBN 978-3-540-52908-8
CIP-Titelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Rontgenkontrastmittel: Ubersicht. Anwendung und pharmazeutische Aspekte / Ulrich Speck
(Hrsg.). Mit Beitr. von B. Behrends ...
3. Aufl.
ISBN 978-3-540-52908-8 ISBN 978-3-662-09783-0 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-662-09783-0
NE: Speck, Ulrich [Hrsg.]; Behrends, Beatrix [Mitverf.]
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Urspriinglich erschienen bei Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1991
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Satz: Meininger, Neustadt
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IV
_ Inhalt
Allgemeine Gmndlagen ......................................... 1
Struktur und Eigenschaften von Rontgenkontrastmitteln ...... . 3
Bariumsulfat ................................................... . 3
Wasserlosliche Kontrastmittel .................................. . 3
Chemische Struktur,
biologisches Verhalten und Anwendung ..................... . 3
Konventionelle, stark hypertone Kontrastmittel
in der Uro-Angiographie und CT ............................ . 4
Niederosmolare Kontrastmittel, insbesondere nichtionische
Kontrastmittel ............................................... . 5
Kontrastmittel fUr die intravenose Cholegraphie ............. 7
Kontrastmittel fUr die orale Cholegraphie .................... 9
Salzbildner .................................................... 10
Synthese wasserloslicher Rontgenkontrastmittel ............. . 11
Physikochemische Eigenschaften
wasserloslicher Rontgenkontrastmittel .......................... 13
Wasserloslichkeit ................................................ 13
ViskositatfTemperatur .......................................... 13
Osmotischer Druck ............................................. 14
Lipophilie ....................................................... 14
Elektrische Ladung ............................................. 15
Anwendungsmoglichkeiten von Kontrastmitteln ................ 16
Prinzipien der Kontrastierung ................................... 16
Pharmazeutische ProduktquaIitiit ............................... 20
Praktisches auf den ersten Blick ................................ 20
Reinheit des Wirkstoffes, Neben- und Zersetzungsprodukte .... 21
Zubereitungen .................................................. 22
Zusatze ......................................................... 23
Mikrobiologische Qualitat der Fertigprodukte .................. 24
Produktion unter kontrollierten Umweltbedingungen ........ 24
v
Produktionsablauf ............................................ 24
Sterilfiltration, Ultrafiltration und Sterilisation ............... 27
Sterilitatspriifung ............................................. 27
Kontrolle auf Pyrogene ....................................... 27
Wahrung der Produktqualitat in Klinik und Praxis .............. 28
Stabilitat bei Langzeitlagerung und
bei unterschiedlichen Temperaturen .......................... 29
Empfindlichkeit gegenuber Strahlung und Licht:
WeiBglas, Braunglas, UV-Schutzfolie ......................... 30
Kontrolle auf partikulare Verunreinigungen .................. 30
Gefahren der mikrobiellen Kontamination ................... 32
Umftillen des Kontrastmittels in sterile Behaltnisse,
Einmalspritzen, Injektomaten ................................ 33
Umftillen in sterile GefaBe ................................... 33
Aufziehen in Einmalspritzen oder Injektomaten ............. 33
Resterilisation ................................................ 34
Beeinflussung von Labortests ................................... 35
Wechselwirkungen mit Medikamenten .......................... 36
Risiko der Kontrastmittelanwendung ........................... 37
Allgemeinreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen) ............ 38
Prophylaxe von Allgemeinreaktionen ........................... 38
Dosisabhangige Nebenwirkungen ............................... 39
Prophylaxe und Therapie der jodinduzierten
schweren Hyperthyreose ........................................ 39
Nierenschiidigungen ............................................. 40
Schwangere Patienten ........................................... 41
Stillende Mutter ...................... , . . .. . . . . .. .. .. .. . . . . . . . . .. 41
Phiiochromozytom .............................................. 41
Sichelzellenanamie .............................................. 41
Medikamente und Ma8nahmen zur Behandlung
einer Kontrastmittelreaktion .................................... 43
Weiter-und Neuentwicklung von Rontgenkontrastmitteln ...... 46
Literatur ........................................................ 47
Glossar .......................................................... 49
Handelsformen und ihr Jodgehalt ............................... 52
VI
_ Allgemeine Grundlagen
Kontraste im Rantgenbild beruhen auf der Strukturen eingefiihrt werden, vermin
unterschiedlichen Rantgenstrahlenabsorp dem die Absorption; sie werden negative
tion der durchstrahlten Materie. Diese Ab Kontrastmittel genannt. Substanzen mit
sorption ist abhangig von der Ordnungszahl groBer Rantgendichte enthalten Atome mit
der in den Molekiilen vorhandenen Atome, haherer Ordnungszahl (Barium oder Jod).
von der Konzentration dieser Molekiile und Derartige Praparate erhahen die Rontgen
von der durchstrahlten Schichtdicke. Die strahle nab sorption im Karper und werden
Knochen, die lufthaltige Lunge, das Herz, daher als positive Kontrastmittel bezeichnet
u. a. liefem bei Thoraxaufnahmen einen (Tab. 1, s. S. 2).
ausreichenden natiirlichen Kontrast. An
dere Organe, z. B. im Abdomen, haben eine
zu ahnliche Zusammensetzung und damit zu
geringe Absorptionsunterschiede; sie sind
rantgenanonym und miissen durch zusatz
liche MaBnahmen rantgensichtbar werden
(Abb.1).
Substanzen mit sehr geringer Dichte
(Gase), die in Organe oder umgebende
• % Absorption
80
60
40
20
20 40 60 80 100keV
Abb. 1. Absorption der Rontgenstrahlung in %
durch Wasser (~ Weichteilgewebe, 0-0) und eine
waBrige Kontrastmittellosung mit 20 mg Jod/ml
(.-.) bei einer Schichtdicke von 1 em in Abhangig
keit vom Energiegehalt der Rontgenstrahlung (50
keY werden bei ca. 100 kV Rohrenspannung er
reicht).
1
Tabelle 1.
Einteilung der Rontgenkontrastmittel (KM)
NegativeKM PositiveKM
Gase
- Luft
-CO, BaSO. Jodhaltige KM
I
I
Wasserlosliche KM Wasserunlosliche KM OligeKM
I wiiBrige Suspensionen z.B.
Trijodbenzoesiiure Dijodpyridon
Derivate
Monomere ionische KM Dimere ionische KM
Orale Cholegraphika Uro-Angiographika I. v. Cholegraphika Angio-und
Salze der Salze der Myelographlka
-Iopodal - Amidatrizoesiiure - lodipaminsiiure Salze der
- lobenzaminsiiure (engl. = Diatrizoesiiure) (= Adipiodon) - locarminsiiure
- lopronsiiure - lodamsiiure - loglycamsiiure - loxaglinsiiure
- lopansiiure - loglicinsiiure - lodoxamsiiure
- locetaminsiiure - lolhalamsiiure - lotroxinsiiure
- loxithalamsiiure
Monomere nichtionische KM Dimere nichtionische KM
Myelographika Uro-Angiographika Myelographika
- Melrizamid -Iopamidol
- lohexol lotrolan
-Iopromid
2
_ Struktur und Eigenschaften von Rontgenkontrastmitteln
Eine optimale Anwendung der Kontrast Konzentration von etwa 1 g Bariumsulfatl
mittel in der Radiologie setzt Kenntnisse ml oder etwas weniger fUr Darmuntersu
tiber die Art der zur Verftigung stehenden chungen. Neue high density-Praparate wur
Substanzen und ihrer fUr die Anwendung den mit einem Bariumsulfatgehalt von 2,5
relevanten Eigenschaften voraus. 1m fol glml speziellen Bedtirfnissen der Doppel
genden sollen die Eigenschaften der derzei kontrastmethode angepal3t [1].
tigen und der neu entwickelten kontrastge
benden Substanzen aufgefUhrt werden, die
fUr ihr Verhalten im Organismus, ftir ihre Wasserlosliche Kontrastmittel
Nebenwirkungen und ihre praktische An
wendbarkeit von Bedeutung sind. Etwa 1950 wurden die ersten Kontrastmittel
Kontrastmittel, die heutzutage haupt auf der Basis des Trijodbenzols eingeftihrt
sachlich eingesetzt werden, sind: unlOsliches (Abb. 2); bereits in der zweiten Halfte der
Bariumsulfat fUr die Magen- und Darmdia 50er Jahre hatten sie sich fast vollstandig
gnostik und wasserlosliche Kontrastmittel durchgesetzt. Die Ursachen dafUr, dal3 auch
fUr die rontgenologische Darstellung der heute noch eine so einheitliche Substanz
verschiedenen Gefal3systeme, Korperhoh klasse eine Vielzahl von Anwendungen
len und Organe. ohne erkennbare Konkurrenz beherrscht,
sind folgende:
Bariumsulfat • Das Jod verbindet als einziges chemisches
Element drei fUr die Herstellung von Kon
In Form des unloslichen Sulfats wird Barium trastmitteln essentielle Eigenschaften: hohe
fUr die Magen-Darm-Diagnostik eingesetzt. Kontrastdichte, ein chemisches Verhalten,
Bei Verdacht auf eine Perforation ist auf
jeden Fall ein wasserlosliches, jodhaltiges
Kontrastmittel (Gastrografin®) zu wahlen,
COOH
da Bariumsulfat nach dem Ubertritt ins Pe
ritoneum praktisch nicht ausgeschieden
wird. Bariumsulfat ist entweder als Pulver
erhaltlich und vor Gebrauch frisch anzuset
zen oder als fertige Suspension (Micropa
que®, Microtrast®, Unibaryt® fliissig). Zur
Doppelkontrastdarstellung (Ftillung des
Abb. 2. Struktur der trijodierten Kontrastmittel
Lumens mit Gas, Wandbeschlag mit Ba
Aromat = Grundkorper
riumsulfat) wird Bariumsulfat mit einem -COOH = Salz- oder Amidbindung bewirken
Kohlendioxidzusatz versehen (Topcon Wasserloslichkeit
tral®), oder es wird ein Gasbildner (z. B. -I = Kontrastgebende Komponente
-R" R2 = Verminderung von Toxizitiit und Li-
Gastrovison®) zusatzlich eingenommen. Al
pophilie
len Bariumpraparaten gemeinsam ist die -R2 = Ausscheidungsweg
3
das die feste Bindung an das vielfaltig vari
ierbare Benzolmolekiil erlaubt, sowie eine Amidotrizoesiiure
z.B. im Urografin@ I~~
geringe Toxizitat .
• In dem symmetrisch substituierten Tri
jodbenzol ist das Jod untibertroffen fest ge CH3- c-HN ¥NH-C-CH3
bunden, der Jodgehalt des Grundmolekiils oII I 0II
-Ham
ist mit 84 % extrem hoch.
• Die Positionen 1, 3, 5 in dem Molekiil Urographie Gastrographie
Angiographie Arthrographie
verbleiben dem Chemiker, urn durch Ein CT etc.
fUgung von Seitenketten die physikochemi
o
lopromid CH3 OH
schen und biologischen Eigenschaften III im Ultravist@ I I I
vielfaltigster Weise zu beeinflussen. I*C- N ~ CH,CHCH,OH
Chemische Struktor, biologisches Verhalten CH30CH,C - N C - NHCH,CHCH,OH
ond Anwendong II I I I
OH 10 OH
- Ham
Durch die Variation des Grundmolekiils
GefaSdarsteliung KOrperhOhlendarsteliung
des Trijodbenzols sind die in Abbildung 3
arteriell und venOs Computertomographie
aufgefUhrten Substanztypen entstanden. Urographie
Der Zusammenhang zwischen der chemi '*" -
lotroxinsiiure im Biliscopin@
schen Struktur und dem prinzipieHen bio
COOH COOH
logischen Verhalten der Molekiile ist dank
einer Vielzahl von synthetisierten Substan
zen bekannt. CO -(CH,ocHJ, -CO -N,*'
I I
-Galle
Konventionelle, stark hypertone Kontrast
IntravenOse Cholezysto-Cholangiographie
mittel in der Uro-Angiographie ond CT
Die 1953 eingefUhrte Amidotrizoesaure ist
lopodinsiiure im Biloptin®
als Bestandteil zahlreicher Produkte welt
I~CH'C~' - COOH
weit das meistgebrauchte Kontrastmittel fUr o
pdiuet eUrtoromgoragprahpieh,i eA gnegwioogrdraepnh. ie und Com N = CH _ N ......... CCHH 3 +LI GkOlurkpuerroenigseanuer e I
Die. Amidotrizoesaure (Urografin®, An I 3
giografin®, Urovist®, Urovison®) ist durch
-Galle Orale Cholegraphie
ihre direkt am Trijodbenzolring befindliche
COOH-Gruppe eine starke Saure, die gut Abb. 3. Chemische Grundstrukturen wasserlbs
wasserlosliche Salze bildet (Abb. 4). Die licher Rbntgenkontrastmittel. Hauptausscheidungs
weg. Anwendungsgebiete am Beispiel je eines Ver
beiden Seitenketten (-NHCOCH3) verbes
treters je Verbindungsklasse
sern we iter die Loslichkeit, vermindern die
Proteinbindung (erhOhen damit die Filtrier
barkeit im Glomerulus) und verbessern vor Metrizoesaure und das Iodamid. Das Na
aHem die Vertraglichkeit. Die Substanz wird trium- und Kalziumsalz der Metrizoesaure
fast ausschlieBlich renal ausgeschieden. zeigte eine bessere Loslichkeit als die ent
Von der Amidotrizoesaure leitet sich eine sprechenden Amidotrizoate. Iodamid wird
Reihe verwandter Verbindungen ab, die nicht nur glomerular filtriert, sondern zu ei
drei unterschiedlichen Linien zuzuordnen nem gering en MaJ3e auch tubular sezerniert.
sind (Abb. 5): 2. Der Ersatz eines der beiden Stickstoff
atome am Benzolring durch eine Karboxyl
1. Durch Einfiihrung einer zusatzlichen gruppe fUhrte zum Iothalamat. Wegen der
Methyl(Methylen)Gruppe entstanden die besseren neuralen Vertraglichkeit nach
4
kungen der konventionellen Kontrastmit
Amidotrizoesau re
(englisch: Diatrizoic acid) tel, insbesondere in der Angiographie, we
niger ehemotoxiseh als vielmehr dureh den
IJQl~OOH hohen osmotisehen Druek der konzen
I
503 trierten Kontrastmittellosungen bedingt
war. Basierend auf der grundlegenden Ar
CH3- CII -NH NH-CII -CH3 beit von Almen [2] wurden Kontrastmittel
010 mit geringerer osmotiseher Aktivitat syn
thetisiert.
Abb.4.
Nichtionische Kontrastmittel (Abb. 6a, b).
Nichtionisehe Kontrastmittel haben tiber
subaraehnoidaler Injektion wurde es zeit die Senkung des osmotisehen Druekes hin
weise aueh in der Myelographie eingesetzt. aus in zweierlei Hinsieht gegentiber den io
3. Die Verminderung der lipophil en Eigen nisehen Kontrastmitteln tiberrasehende
sehaften des lothalamats fiihrte zum loxi Vorteile:
thalamat und zum noeh hydrophileren 10-
glicinat. 1. Niehtionisehe Kontrastmittel erwiesen
sieh gegentiber ionisehen Kontrastmitteln
Niederosmolare Kontrastmittel, insbeson als wesentlieh besser neural vertraglieh. Sie
dere nichtionische Kontrastmittel haben die ionisehen Kontrastmittel in kur
1m Laufe der 60er Jahre wurde immer deut zer Zeit aus der Myelographie verdrangt.
lieher, daB ein groBer Teil der Nebenwir- Besonders hervorzuheben ist das dim ere 10-
Amidotrizoat: beste Kreislaufvertrl1glichkeit,
geringe GefaBschadigung
Iothalamat
'h @ COOH Conray®
AUnrogvioisgt®ra fin® 2 Karboxylgruppen 'h'
Urografin® CH3COHWVNH~ am Aromaten:
Urovison'" bessere neurale,
schlechtere Kreis CH3COHN¥CONHCH3
I laufvertrl1glichkeit ..I
hydrophiler
besser vertrl1glich
1C D (GefA8e, Aligemeinvertrl1glichkeit,
niehl neurale Vertrl1glichkeit)
COOH ®
D
1*1 loxithalamat
eine zusiitzliche Methyl-Gruppe Telebrix'"
lipophiler, eher etwas CH3COHN CONHCH,CH,OH
schlechter vertriiglich
Matrizoat lodamid
lsopaque" Uromiro" +
COOH hydrophiler,
'h
'h' besser vehrtrl1g lich
COOH loglicinat
¥~ H~¥CH'NHCOCH3 Rayvist"
CH3COHN - CH3
CH3COH~¥~ONHCH'CONHCH3
I CO CO I
I I
CH3 CH3 I
Abb. 5. Die konventionellen Kontrastmittei: Amidotrizoat und die daraus abgeieiteten, verwandten
Produkte
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