Redalyc.Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano

12 Pages·2015·0.14 MB·Spanish

Salud Pública de México
ISSN: 0036-3634
[email protected]
Instituto Nacional de Salud Pública
México
Solano, Abelardo; Playán, Ana; López, Manuel J.; Montoya, Julio
Enfermedades genéticas del ADN mitocondrial humano
Salud Pública de México, vol. 43, núm. 2, marzo-abri, 2001
Instituto Nacional de Salud Pública
Cuernavaca, México
Available in: http://www.redalyc.org/articulo.oa?id=10643212
How to cite
Complete issue
Scientific Information System
More information about this article
Network of Scientific Journals from Latin America, the Caribbean, Spain and Portugal
Journal's homepage in redalyc.org Non-profit academic project, developed under the open access initiative
Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN
Enfermedades genéticas
del ADN mitocondrial humano
Abelardo Solano, Q. F. B.,(1) Ana Playán, Ph.D.,(1)
Manuel J. López-Pérez, Ph.D.,(1) Julio Montoya, Ph.D.(1)
Solano A, Playán A, López-Pérez MJ, Montoya J. Solano A, Playán A, López-Pérez MJ, Montoya J.
Enfermedades genéticas Genetic diseases
del ADN mitocondrial humano. of the mitochondrial DNA.
Salud Publica Mex 2001;43:151-161. Salud Publica Mex 2001;43:151-161.
El texto completo en inglés de este artículo está The English version of this paper
disponible en: http://www.insp.mx/salud/index.html is available at: http://www.insp.mx/salud/index.html
Resumen Abstract
Las enfermedades mitocondriales son un grupo de tras- Mitochondrial diseases are a group of disorders produced
tornos que están producidos por un fallo en el sistema de by defects in the oxidative phosphorylation system (Ox-
fosforilación oxidativa (sistema Oxphos), la ruta final del phos system), the final pathway of the mitochondrial ener-
metabolismo energético mitocondrial, con la consiguiente getic metabolism, resulting in a deficiency of the biosynthesis
deficiencia en la biosíntesis del trifosfato de adenosina (ATP, of ATP. Part of the polypeptide subunits involved in the
por sus siglas en inglés). Parte de los polipéptidos que Oxphos system are codified by the mitochondrial DNA.
componen este sistema están codificados en el ácido deso- In the last years, mutations in this genetic system have been
xirribonucleico (DNA) mitocondrial y, en los últimos años, described and associated to well defined clinical syndromes.
se han descrito mutaciones que se han asociado con sín- The clinical features of these disorders are very heteroge-
dromes clínicos bien definidos. Las características genéti- neous affecting, in most cases, to different organs and tis-
cas del DNA mitocondrial, herencia materna, poliplasmia y sues and their correct diagnosis require precise clinical,
segregación mitótica, confieren a estas enfermedades pro- morphological, biochemical and genetic data. The peculiar
piedades muy particulares. Las manifestaciones clínicas de genetic characteristics of the mitochondrial DNA (mater-
estas enfermedades son muy heterogéneas y afectan a dis- nal inheritance, polyplasmia and mitotic segregation) give
tintos órganos y tejidos por lo que su correcto diagnóstico to these disorders very distinctive properties. The English
implica la obtención de datos clínicos, morfológicos, bio- version of this paper is available at: http://www.insp.mx/salud/
químicos y genéticos. El texto completo en inglés de este index.html
artículo está disponible en: http://www.insp.mx/salud/
index.html
Palabras clave: ADN mitocóndrico; enfermedades mito- Key words: DNA, mitochondrial; mitochondrial diseases;
condriales; España Spain
L as mitocondrias son organelos subcelulares que se (ATP, por sus siglas en inglés). Una de las particulari-
encuentran en el citoplasma de las células euca- dades de estos organelos es la de poseer un sistema
riotas, cuya función principal es la producción de la genético propio con toda la maquinaria necesaria
energía celular en forma de trifosfato de adenosina para su expresión, es decir, para replicar, transcribir y
Este trabajo ha sido subvencionado por la Dirección General de Enseñanza Superior e Investigación Científica (PB97-1019), el Fondo de Investigaciones
Sanitarias (FIS 98-0049-01), la Diputación General de Aragón (P24/97) de España, así como por el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt) de
México.
(1) Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España.
Fecha de recibido: 22 de mayo de 2000 • Fecha de aprobado: 13 de noviembre de 2000
Solicitud de sobretiros: Dr. Julio Montoya. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Facultad de Veterinaria,
Universidad de Zaragoza. Miguel Servet 177, E-50013 Zaragoza, España.
Correo electrónico: [email protected]
salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001 151
ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col.
traducir la información genética que contiene. El áci- (figura 1). El resto de los polipéptidos componentes
do desoxirribonucleico mitocondrial (mtDNA, por sus de estos complejos, así como el complejo II completo,
siglas en inglés) humano es una molécula circular están codificados en el DNA nuclear. La biogénesis de
compuesta por 16 569 pares de bases1 que contiene este sistema constituye un caso único en la célula ya
información para 37 genes: dos ácidos ribonucleicos que para su formación se requiere la expresión coordi-
ribosómicos (rRNA), componentes de los ribosomas nada de los dos sistemas genéticos.
específicos mitocondriales, 22 de transferencia (tRNA), Los caracteres moleculares básicos y peculiares
que son capaces de leer todo el código genético, y 13 del sistema genético mitocondrial se descubrieron al
polipéptidos que forman parte de cuatro de los cinco inicio de los años ochenta,1,3-6 y en 1988 se encontra-
complejos multienzimáticos del sistema de fosfo- ron las primeras mutaciones asociadas a enferme-
rilación oxidativa (sistema Oxphos), etapa terminal de dades.7-9 Desde entonces, el número de mutaciones
la ruta de producción de ATP. Estos péptidos corres- en el mtDNA y de enfermedades asociadas ha creci-
ponden a siete subunidades (ND1, 2, 3, 4, 4L, 5, 6) del do de modo espectacular y ha generado lo que hoy se
dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido podría llamar como una “medicina mitocondrial”.10,11
(NADH): ubiquinona óxido-reductasa (complejo I); Se designa con el nombre de enfermedades mi-
una subunidad (cyt b) de la ubiquinol: citocromo c tocondriales a un grupo de trastornos cuya caracte-
óxido-reductasa (complejo III); tres subunidades (CO rística común es un defecto en la producción de ATP.
I, II, III) de la citocromo c oxidasa (complejo IV), y Sin embargo, frecuentemente este término se aplica a
dos subunidades de la ATP sintetasa (complejo V)2 trastornos producidos por daños en el sistema Ox-
phos, debido a que durante muchos años sólo se
habían encontrado mutaciones en el mtDNA relacio-
O nados con los mismos. Hoy en día, se han comenzado
HBUCLE-D
Phe a identificar genes nucleares codificantes de proteí-
rARN Thr
Val 12S > nas de los complejos del sistema Oxphos o responsa-
• • Cyt. b
rARN • • Cpeadsaednaa bles de su ensamblaje. En este trabajo nos limitaremos
Leu 16S Pro • a describir las enfermedades debidas a daños en el sis-
• Glu tema genético mitocondrial por ser las más conocidas
ND 1 ND 6 ND 5 y por presentar un modo de herencia muy particular.
lle •
F-met • • Gln Leu Caracteres específicos de la genética
••• Ser mitocondrial
ND 2 AlaAsn His
Trp >• •••• TCyyrs CLiagdereana ND 4 El tipo de herencia del sistema genético mitocondrial,
O Ser su localización en un organelo citoplasmático, la dis-
L • ND 4L posición contínua de los genes sin nucleótidos inter-
CO I •• • Arg medios ni intrones y la poliplasmia (alto número de
Gly ND 3
Asp CO II • copias en cada célula) proporcionan caracteres gené-
Lys ATPasa 6 ticos que los diferencian claramente de los del DNA
CO III
ATPasa 8 nuclear. Cada célula contiene entre unas 1 000 y 10 000
copias de mtDNA dependiendo del tejido, pasando por
unos cuantos cientos en los espermatozoides y hasta
FIGURA 1. MAPA GENÉTICO DEL DNA MITOCONDRIAL
unas 100 000 en el oocito. Cada mitocondria contiene
HUMANO. SE REPRESENTA LAS DOS HEBRAS DEL DNA CON
entre 2 y 10 moléculas.
LOS GENES QUE CODIFICAN: RRNA (12S Y 16S), TRNA,
SEÑALADOS CON LA ABREVIATURA DEL AMINOÁCIDO QUE
Herencia materna. El mtDNA se hereda por vía mater-
TRANSPORTAN, Y SECUENCIAS CODIFICADORAS DE PROTEÍ-
na con un patrón vertical no mendeliano. La madre
NAS (CO: SUBUNIDADES CITOCROMO C OXIDASA; CYT B:
trasmite su genoma mitocondrial a todos sus hijos, pero
CITOCROMO B Y ND: SUBUNIDADES DE NADH DESHIDRO-
solamente las hijas lo pasarán a todos los miembros
GENASA). H , H Y L INDICAN LOS LUGARES DE INICIACIÓN
1 2 de la siguiente generación y así sucesivamente. Esto
DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS HEBRAS PESADA Y LIGERA,
se debe al elevado número de moléculas de mtDNA
RESPECTIVAMENTE. O Y O SIMBOLIZAN LOS ORÍGENES DE
H L que existe en los óvulos (entre 100 000 y 200 000 co-
REPLICACIÓN DE LA CADENA PESADA Y LIGERA
pias) en comparación con unos pocos cientos que hay
en los espermatozoides. Además, las mitocondrias
152 salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001
Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN
que puedan entrar en el óvulo fecundado se eliminan que el hombre desciende de una mujer que vivió en
por un proceso activo.12 Africa hace unos 250 000 años (“Eva mitocondrial”).16
Segregación mitótica. El fenotipo de una línea celular
puede variar durante la división celular debido a que Enfermedades genéticas del DNA
las mitocondrias se distribuyen al azar entre las célu- mitocondrial
las hijas por lo que si en una célula coexisten dos po-
blaciones de mtDNA, una normal y otra mutada Las enfermedades originadas por daños en el genoma
(heteroplasmia), a lo largo de las divisiones se podrán mitocondrial tienen en común el estar producidas por
originar tres genotipos diferentes: homoplásmico para una deficiencia en la biosíntesis de ATP, ya que toda la
el DNA mitocondrial normal, homoplásmico para el información que contiene este DNA está dirigida a
DNA mutado y heteroplásmico. Por tanto, el fenotipo la síntesis de proteínas componentes del sistema
de una célula con heteroplasmia dependerá del por- Oxphos. Las manifestaciones de estas enfermedades
centaje de DNA mutado que contenga. Si el número son muy variadas y pueden afectar a todos los órga-
de moléculas de mtDNA dañado es relativamente nos y tejidos, ya que la síntesis de ATP se produce en
bajo se produce una complementación con las molécu- todos ellos y a cualquier edad. Estas pueden presentar
las de DNA normal y no se manifestará el defecto una serie de aspectos clínicos, morfológicos y bioquí-
genético. Cuando el DNA mutado sobrepasa un um- micos muy concretos que dan lugar a síndromes bien
bral determinado se manifestará un fenotipo patogé- caracterizados pero, en la mayor parte de los casos,
nico (efecto umbral), es decir, si la producción de ATP principalmente en edad pediátrica, los síntomas son
llega a estar por debajo de los mínimos necesarios para muy poco informativos y es sólo la presencia de
el funcionamiento de los tejidos, debido a la produc- anormalidades neurológicas, a veces acompañadas
ción defectuosa de proteínas codificadas en el mtDNA, de aumento de ácido láctico y de otros síntomas clíni-
se produce la aparición de la enfermedad. El número cos secundarios que afectan a diversos órganos, lo que
de moléculas de DNA es diferente en cada órgano y da alguna orientación en el diagnóstico de una en-
tejido según la cantidad de energía requerida para su fermedad mitocondrial.17 Entre las manifestaciones
funcionamiento. Por ello, los tejidos que preferente- clínicas más comunes se encuentran una o varias de
mente se afectan son la visión, el sistema nervioso cen- las siguientes: desórdenes motores, accidentes cere-
tral, músculo esquelético, corazón, islotes pancreáticos, brovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al
riñón e hígado. ejercicio, ptosis, oftalmoplejia, retinopatía pigmenta-
Alta velocidad de mutación. El mtDNA presenta una ria, atrofia óptica, ceguera, sordera, cardiomiopatía,
tasa de mutación espontánea 10 veces superior a la disfunciones hepáticas y pancreáticas, diabetes, defec-
del DNA nuclear. Este fenómeno puede estar causado tos de crecimiento, anemia sideroblástica, pseudo
porque en la mitocondria se producen continuamente obstrucción intestinal, nefropatías, acidosis metabó-
radicales de oxígeno, como consecuencia de la oxi- lica y otras más secundarias.
dación final de los compuestos carbonados, que La presencia de uno o más de estos síntomas re-
pueden dañar a un DNA que no está protegido por quiere a continuación de un estudio morfológico, his-
proteínas. Debido a este hecho, la variación de se- toquímico y bioquímico para asegurar la naturaleza
cuencias entre individuos de una misma especie es de estas enfermedades. Así, con mucha frecuencia se
muy grande, hasta unos 70 nucleótidos,13 y en un mis- encuentran: fibras rojo-rasgadas (acumulación de mi-
mo individuo se estará generando, a lo largo de la tocondrias anormales en tamaño y número) en biop-
vida, una pequeña heterogeneidad en el mtDNA. De sias musculares teñidas con tricromo de Gomori y
este modo, se ha llegado a proponer que la disminu- fibras no reactivas a la tinción histoquímica de la
ción en la capacidad respiratoria de los tejidos que citocromo c oxidasa; defectos en uno o varios com-
tiene lugar en el envejecimiento pueda ser debida a plejos de la cadena respiratoria; y desarreglos me-
una acumulación de este daño mitocondrial.14 Esta tabólicos con elevación de lactato, piruvato o una
teoría tiene su primera evidencia en un trabajo del aminoaciduria generalizada causados por una dis-
grupo de Attardi, que documenta que las mitocon- función de la cadena respiratoria que conlleva un au-
drias se deterioran con la edad como consecuencia mento de equivalentes reductores en la mitocondria
de la acumulación de mutaciones.15 Las variaciones de y citoplasma, y una alteración del funcionamiento del
secuencia existentes entre diferentes individuos han ciclo de Krebs debido al exceso de NADH, lo que pro-
resultado muy útiles para estudios antropológicos, et- voca una acumulación de piruvato y su posterior
nológicos y forenses, y es la base de la hipótesis de conversión a lactato que difunde a la sangre. Sin em-
salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001 153
ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col.
bargo, la ausencia de algunos de estos caracteres no son la causa de enfermedad en 6.57 de cada 100 000
debe descartar la posibilidad de enfermedad mito- individuos de la población adulta trabajadora y que
condrial, especialmente en pacientes en edad pediá- 7.59 por cada 100 000 adultos y niños no afectados
trica. Además, los estudios familiares pueden ser corren el riesgo de desarrollar una de estas enfer-
decisivos si se comprueba la existencia de herencia medades. En total, 12.48 por 100 000 individuos (1 de
materna de la enfermedad. El estudio genético del pa- cada 8 000) tienen o presentan un riesgo de padecer
ciente y familiares relacionados por vía materna una enfermedad causada por daños en el mtDNA.
pueden asegurar finalmente que nos encontramos Estos datos representan un mínimo de prevalencia
ante este tipo de trastornos. De hecho, hoy en día, el porque, muy probablemente, el número de pacientes
desarrollo y rapidez de las técnicas de genética mo- que han quedado sin diagnosticar es elevado por ha-
lecular permiten, en ocasiones, una confirmación de ber sido atendidos por médicos de asistencia prima-
la enfemedad antes de haber realizado muchas de las ria, y no en clínicas neurológicas, y que hayan podido
pruebas anteriormente citadas. La complejidad del pasar desapercibidos por presentar solamente algu-
diagnóstico de estas enfermedades hace preciso que nos de los síntomas acompañantes de estas enfer-
los pacientes tengan que acudir a centros muy espe- medades como diabetes o ptosis.
cializados donde se pueda llevar a cabo evaluaciones Los datos obtenidos por el grupo de Newcastle
clínicas, metabólicas, patológicas, bioquímicas y ge- han permitido comprobar que la prevalencia de las
néticas, y a que en su diagnóstico estén implicados enfermedades debidas a daños en el mtDNA, consi-
especialistas de muy diverso origen. deradas en su conjunto, es equivalente a la de otras
Desde que en 1988 se describieran las primeras enfermedades neurológicas como la enfermedad de
enfermedades causadas por daños en el mtDNA,7-9 se Huntington y la esclerosis amiotrófica lateral (6.4 y
han encontrado más de 150 mutaciones (más 100 dele- 6.2 por cada 100 000 individuos, respectivamente),
ciones y unas 50 mutaciones puntuales) asociadas a y superior a la de otras enfermedades neuromus-
enfermedades humanas. El interés por su estudio ha culares hereditarias como la distrofia de Duchenne
crecido enormemente debido al gran aumento de pa- (3.2 por cada 100 000 individuos).18
cientes diagnosticados con estos trastornos y a que se La experiencia de nuestro servicio de diagnós-
presentan desde en recién nacidos hasta en adultos tico en la Universidad de Zaragoza es que un 16% de
de todas las edades. Además, muchas de estas mu- los pacientes remitidos para el estudio genético pre-
taciones se trasmiten por línea materna, como se ha sentan una deleción o mutación puntual.19,20,* No he-
indicado anteriormente, lo que hace que el diagnós- mos realizado ningún estudio de lo que este número
tico en un individuo pueda tener implicaciones en representa entre la población general española; pero,
muchas generaciones de una familia. seguro que tanto en el estudio realizado en Inglaterra
A pesar de la importancia que las enfermedades como en nuestro laboratorio, el número de pacientes
mitocondriales tienen últimamente y de ser respon- será muy superior cuando se secuencie el mtDNA
sables de una considerable morbilidad, hasta ahora de todos los posibles implicados y se detecten nue-
no se han realizado estudios exhaustivos sobre su vas mutaciones. Estos números, junto al hecho de
prevalencia en la población general. Las razones son que no exista una terapia eficaz, y que, aunque algu-
múltiples:18 complejidad de las manifestaciones clí- nas de estas enfermedades puedan mejorar o estabi-
nicas, necesidad de biopsias musculares para su lizarse a lo largo de su curso, ilustran la importancia
diagnóstico (no siempre se pueden detectar las mu- que tienen en relación con la salud pública, particu-
taciones en muestras de sangre); necesidad de se- larmente en cuanto a su atención y consejo genético,
cuenciar todo el genoma mitocondrial para poder pues la mayoría tiene un desenlace fatal.
localizar mutaciones no detectadas hasta ahora, pro- La heterogeneidad de las manifestaciones clíni-
blemas éticos para realizar análisis genéticos presin- cas, morfológicas y bioquímicas de las enfermedades
tomáticos en niños, diagnóstico erróneo de muchos del mtDNA, hace que su clasificación se base muy
pacientes al no ser atendidos en centros especializa- frecuentemente en las características genéticas de
dos, etcétera. Sin embargo, a pesar de todas estas difi- las mutaciones, a pesar de que, en algunos casos, una
cultades, el grupo del doctor Turnbull, en Newcastle, misma mutación pueda dar lugar a fenotipos clíni-
Reino Unido, ha publicado muy recientemente los cos muy diversos. Así, las enfermedades del mtDNA
primeros datos epidemiológicos de las enfermeda-
des del mtDNA, centrados en la población blanca de
Europa del Norte residente en el noreste de Inglate-
* Solano A. Enfermedades del mtDNA (tesis doctoral). Zaragoza:
rra.18 Así, ha mostrado que los defectos en el mtDNA Universidad de Zaragoza. En realización, 2000.
154 salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001
Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN
se pueden dividir en tres grandes grupos según estén derada como intermedia por algunos autores, se ha
asociadas a mutaciones puntuales, a reorganizaciones encontrado en varias familias analizadas en nuestro
o a disminución de número de copias del mtDNA. En laboratorio por lo que pensamos que puede contribuir
la severidad de la manifestación de la enfermedad in- de forma decisiva a la aparición de la enfermedad.
tervienen varios factores: la naturaleza de la muta- La prevalencia de la enfermedad en hombres ha
ción, el grado de heteroplasmia, los requerimientos sugerido la influencia de un gen nuclear, y aunque
energéticos del tejido y la capacidad del tejido para se ha descrito un ligamiento de la enfermedad con
compensar el daño celular. A continuación se presenta el locus (DXS7) situado en el cromosoma X en fami-
un resumen de las enfermedades más comunes aso- lias finlandesas,21 no se ha podido confirmar en fa-
ciadas a estos tipos de mutaciones. milias de otro origen.
Síndrome de neuropatía, ataxia y retinopatía pigmenta-
Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales ria. Este síndrome está caracterizado por debilidad
en el mtDNA muscular neurogénica, ataxia y retinitis pigmentosa.
Suele ir acompañado de demencia, convulsiones y
Dado el alto índice de mutación del mtDNA, como se neuropatía sensorial axonal, presenta una herencia
ha indicado anteriormente, es posible encontrar un materna y se ha asociado a una mutación puntual,
gran número de mutaciones puntuales. Sin embargo, T8993G, en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa
la mayoría son mutaciones silenciosas que no causan (cuadro I). La mutación aparece normalmente en for-
ningún tipo de defecto. Las mutaciones patológicas se ma heteroplásmica y en todos los tejidos estudiados:
pueden encontrar tanto en los genes de tRNA, de leucocitos, fibroblastos, músculo, riñón y cerebro.
rRNA, como en los codificantes de proteínas, y res- Existe una alta correlación entre la proporción del
ponden siempre a un tipo de herencia materna. DNA mutado y la severidad de la enfermedad.
Síndrome de Leigh de herencia materna. El síndrome de
Neuropatía óptica hereditaria de Leber. La neuropatía óp- Leigh de herencia materna (MILS) es una enferme-
tica hereditaria de Leber (LHON) se caracteriza por la dad muy heterogénea que se puede presentar aso-
pérdida bilateral de la visión central, originada por ciada a diferentes tipos de herencia, autosómica
atrofia del nervio óptico. Aparece en la segunda o ter- recesiva, ligada al cromosoma X o materna (mitocon-
cera década de la vida y afecta a más hombres que a drial) según el gen que esté dañado. Es una enfer-
mujeres. Aunque normalmente sólo la visión está medad devastadora que se caracteriza por trastornos
afectada, hay casos en los que también aparecen tras- degenerativos multisistémicos que aparecen en el
tornos en la conducción cardiaca, neuropatía perifé- primer año de vida, disfunciones del tallo cerebral y
rica y ataxia cerebelar. de los ganglios basales, desmielinización, regresión
Esta fue la primera enfermedad humana de he- psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convul-
rencia materna que se asoció a una mutación en el siones, neuropatía periférica. El diagnóstico se confir-
mtDNA. Después se llegó a asociar hasta con 16 mu- ma por la presencia de lesiones necróticas cerebrales
taciones puntuales (cuadro I), localizadas todas ellas focales en el tálamo, tallo cerebral y núcleo dentado.
en genes codificantes de proteínas, y que se clasifica- La forma de la enfermedad, que se hereda por vía
ron en primarias, secundarias o intermedias según su materna, está producida por la mutación en el gen de
relación con la aparición de la enfermedad. Sin em- la subunidad 6 de la ATPasa, T8993G, la misma que
bargo, últimamente sólo tres, G3 460A, G11 778A y produce el síndrome de neuropatía, ataxia y retino-
T14 484C, están consideradas como primarias o pa- patía pigmentaria, pero con un porcentaje de la mu-
togénicas verdaderas, siendo la G11 778A la respon- tación superior a 90%. Otras formas menos severas
sable en 50% de los casos y la que provoca la forma de esta enfermedad se han asociado con un cambio
más severa de la enfermedad. Las tres se encuentran Tfi C* en la misma posición del mtDNA.
en genes que codifican algún polipéptido del com- Síndrome de epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas
plejo I del sistema Oxphos. La detección de estas mu- (MERRF). Este síndrome de herencia materna, está ca-
taciones se suele hacer en células sanguíneas donde se racterizado por epilepsia mioclónica, convulsiones
encuentran tanto en forma homo como heteroplás- generalizadas y miopatía con presencia de fibras rojo-
mica. El resto de las mutaciones se consideran como rasgadas. Otros síntomas clínicos que pueden acompa-
secundarias, suelen acompañar a las anteriores en ñar a los anteriores son demencia, sordera, neuropatía,
forma homoplásmica y se desconoce su relación di-
recta con la enfermedad. Entre estas últimas vale la
pena mencionar que la mutación G15257A, consi- * Timina por citosina.
salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001 155
ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col.
atrofia óptica, fallo respiratorio y cardiomiopatía. Apa- noritarias como T8356C (cuadro I), todas en forma
rece tanto en la infancia como en edad adulta y es de heteroplásmica. El porcentaje de heteroplasmia nece-
curso progresivo. Está asociado a la presencia de mu- sario para la afectación varía entre individuos jóve-
taciones en el gen del mtDNA para el tRNALys. En la nes (95%) e individuos por encima de los 60-70 años
mayoría de los casos (80%-90%) se debe a una mutación (60%) del DNA mutado.13 La presencia de estas muta-
A8344G, pero también se han encontrado otras mi- ciones en tRNA daña la síntesis de proteínas.
Cuadro I
MUTACIONES EN EL MTDNA Y ENFERMEDADES ASOCIADAS
Enfermedad Mutación Gen Mutación Gen
en el mtDNA afectado Referencias Enfermedad en el mtDNA afectado Referencias
LHON Miopatía mitocondrial T3250C tRNALeu(uur) 53
Mutaciones primarias G3460A ND1 22,23 A3302G tRNALeu(uur) 54
G11778A ND4 7 C15990T tRNAPro 55
T14484C ND6 24 Sordera inducida por
Mutaciones intermedias G5244A ND2 25 aminoglicósidos A1555G 12S rRNA 56
G15257A Citocromo b 25 Sordera sensoneural T7445C tRNASer(ucn) 57
Mutaciones secundarias T3394C ND1 24 Anemia sideroblástica G12301A tRNALeu(cun) 58
T4160C ND1 26 Lipomatosis múltiple
T4216C ND1 27 simétrica A8344G tRNALys 59
A4917G ND2 27 CPEO Deleción única 60
G7444A CO I 28 A3243G tRNALeu(uur) 61
T9101C ATPasa 6 29 A5692G tRNAAsn 62
G9438A CO III 30 G5703A tRNAAsn 63
G9804A CO III 30 C3256T tRNALeu(uur) 63
G13708A ND5 27 Intolerancia al ejercicioG15084A Citocromo b 64
G13730A ND5 31 G15168A Citocromo b 64
G14459A ND6 32 G15723A Citocromo b 64
G15812A cyt b 25 G14846A Citocromo b 64
NARP T8993G ATPasa 6 33 delecion de 24pb Citocromo b 64
Leigh (MILS) T8993G ATPasa 6 34,35 LIMM A15923G tRNAThr 65
T8993C ATPasa 6 36 Muerte súbita A3251G tRNALeu(uur) 66
MELAS A3243G tRNALeu(uur) 37 Necrosis bilateral
C3256T tRNALeu(uur) 38 del estriado T9176C ATPase 6 67
T3271C tRNALeu(uur) 39 T8851C ATPase 6 68
T3291C tRNALeu(uur) 40 Multisistémicas A3251G tRNALeu(uur) 66
T9957C COIII 41 A3252G tRNALeu(uur) 69
MERRF A8344G tRNALys 42 C3256T tRNALeu(uur) 63
T8356C tRNALys 43 Corea y demencia G5549A tRNATrp 70
Diabetes y sordera A3243G tRNALeu(uur) 44 LHON y distonía G14459A ND6 32
Cardiomiopatía (MICM) A3260G tRNALeu(uur) 45 Diabetes y miopatía T14709C ND6 71
C3303T tRNALeu(uur) 46 Pearson Deleción única 72
A4269G tRNAIle 47 Kearns-Sayre Deleción única 73
A4300G tRNAIle 48
A4317G tRNAIle 49
C4320T tRNAIle 50
G8363A tRNALys 51
T9997C tRNAGly 52
LIMM: miopatía mitocondrial infantil letal; LHON: neuropatía óptica hereditaria de Leber; MELAS: encefalomiopatía mitocondrial con acidosis láctica y
episodios de accidentes cerebrovasculares; MERRF: epilepsia mioclónica con fibras rojo-rasgadas; MICM: Cardiomiopatía de herencia materna; MILS: sín-
drome de Leigh de herencia materna; PEO: oftalmoplejia progresiva externa
156 salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001
Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN
Síndrome de encefalomiopatía mitocondrial con acido- métrica múltiple asociada a la mutación A8.344G del
sis láctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares gen del tRNALys (descrita en nuestro laboratorio) y,
(MELAS). Se trata de una encefalomiopatía mitocon- recientemente, se ha relacionado la intolerancia al
drial, de herencia materna, caracterizada por accidentes ejercicio, como entidad propia, a mutaciones pun-
cerebrovasculares producidos a edad temprana que tuales en el gen del citocromo b. Así, se han descrito
provocan una disfunción cerebral subaguda y cam- mutaciones en este gen que crean un codón de termi-
bios en la estructura cerebral, y por acidosis láctica. nación, que cambian un aminoácido o, incluso, una
Estos caracteres suelen ir acompañados de convul- deleción de 24 pares de bases. En el cuadro I se citan
siones generalizadas, dolor de cabeza, sordera, demen- éstos y otros síndromes que se han asociado a muta-
cia y, a veces, presenta fibras rojo-rasgadas. ciones puntuales y, sin ninguna duda, el espectro de
Esta enfermedad ha sido asociada fundamental- fenotipos relacionados con mutaciones en el mtDNA
mente con mutaciones en el gen del tRNALeu(UUR) del aumentará más en un futuro. Asimismo, cabe mencio-
mtDNA. La mayor parte de los casos (80%) está asocia- nar que alguna de las mutaciones, como la A3.243G,
da a la mutación A3.243G, pero también se han encon- puede estar relacionada con muy diversos fenotipos
trado otras con menor incidencia y alguna en genes clínicos como sindromes de encefalopatía mitocon-
codificantes de proteínas (cuadro I), todas en forma drial con acidosis láctica y episodios de accidentes
heteroplásmica. Al igual que en la epilepsia mioclóni- cerebrovasculares de epilepsia mioclónica con fibras
ca, las mutaciones en el tRNA dañan la síntesis de pro- rojo-rasgadas y solapados, cardiomiopatías, CPEO,
teínas mitocondriales. etcétera. Actualmente, se estudia la posible implica-
Diabetes de herencia materna con sordera. Además de los ción del mtDNA en enfermedades neurodegenerati-
dos tipos clásicos de diabetes dependiente y no de- vas como Parkinson y Alzheimer.
pendiente de insulina (tipo 1 y 2, respectivamente), se
ha descrito recientemente un nuevo tipo de diabetes Enfermedades asociadas a reorganizaciones en el DNA
asociada a sordera, que no encuadra dentro de la cla- mitocondrial
sificación de la Organización Mundial de la Salud.
Esta diabetes, de herencia materna, está producida Además de las mutaciones puntuales, el mtDNA pue-
por la mutación A3.243G en el gen del tRNALeu(UUR) de sufrir otro tipo de daños como son la pérdida de
(cuadro I), la misma descrita para el síndrome de parte del mismo (deleciones) o la adición de un nuevo
(MELAS). La frecuencia de diabetes y sordera es apro- fragmento del DNA (duplicaciones), que, como en los
ximadamente de un 1.5% de la población diabética casos anteriores, afectan a la biogénesis del sistema
total.74 Por otra parte, la diabetes es una de las enferme- Oxphos y, por tanto, a la síntesis de ATP. En la actua-
dades que se han descrito asociadas a otros síndromes lidad hay descritos más de 100 tipos de deleciones y
mitocondriales como la encefalomiopatía mitocon- sólo unos cuantos casos de inserciones. Este tipo de
drial, oftalmoplejia progresiva externa crónica, Kearns- mutaciones suelen ser espontáneas, probablemente
Sayre, Pearson y diabetes insípida, diabetes mellitus, causadas por daños en genes nucleares que controlan
atrofia óptica y sordera (DIDMOAD). la replicación del mtDNA, aunque hay descritos casos
de herencia materna.75 Se presentan siempre en forma
Otras enfermedades del mtDNA asociadas a mutaciones heteroplásmica, ya que la homoplasmia sería incom-
puntuales patible con la vida, y se sabe que la gravedad de los
casos aumenta con la edad debido a la ventaja replica-
Además de las enfermedades descritas anteriormente, tiva de estas moléculas de DNA más pequeñas en re-
hay otras muchas que se han asociado a otras muta- lación con la de tamaño normal.
ciones puntuales (cuadro I). Entre ellas, se pueden citar Los tres tipos de síndromes más comunes en los
las cardiomiopatías de herencia materna relacionadas que se presentan deleciones son los de Pearson, oftal-
fundamentalmente con mutaciones en el tRNAIle: la moplejia progresiva externa crónica y Kearns-Sayre.
sordera inducida por aminoglicósidos que está pro-
ducida por una mutación en el rRNA 12S (A1555G), y Síndrome de médula ósea-páncreas de Pearson. Es una en-
otros tipos de sordera sindrómica o no sindrómica de fermedad que aparece en los primeros años de vida y
herencia materna; LHON y distonía; miopatías de he- que afecta a la hematopoyesis y a la función pancreá-
rencia materna unidas a mutaciones en tRNALeu, tica exocrina. Las características clínicas más comunes
tRNAPro, tRNAAsn, tRNATyr; oftalmoplejia progresiva son anemia sideroblástica con vacuolización de pre-
externa crónica; anemia sideroblástica; deficiencia cursores de la médula ósea que se manifiesta con una
fatal de la cadena respiratoria infantil; lipomatosis si- anemia macrocítica, trombocitopenia y neutropenia.
salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001 157
ARTÍCULO DE REVISIÓN Solano A y col.
Los niños afectados suelen morir antes de los tres ción dependientes de la presencia de estas repeticiones.
años de edad y los que sobreviven suelen desarrollar La pérdida de genes, especialmente la de los tRNA,
posteriormente el fenotipo de Kearns-Sayre, que ve- hace que estos genomas no se puedan traducir y, por
remos más adelante. Estos pacientes presentan dele- tanto, que sean dependientes de complementación
ciones grandes únicas del mtDNA, en general son con moléculas de mtDNA normales en la misma mi-
esporádicas aunque se ha descrito algún caso de he- tocondria. El umbral se suele alcanzar cuando el por-
rencia materna. centaje de moléculas delecionadas supera 60%.
Oftalmoplejia progresiva externa crónica. Esta enferme- Existen otras enfermedades como una diabetes
dad está caracterizada por oftalmoplejia, ptosis bila- con sordera y atrofia óptica; miopatías en general; el
teral de los párpados y miopatía. Suele ir acompañada síndrome de encefalomiopatía mitocondrial neuro-
también de intolerancia al ejercicio y debilidad mus- gastrointestinal; el de diabetes mellitus, diabetes in-
cular. En el músculo se encuentran fibras rojo-rasga- sípida, atrofia óptica y sordera, etcétera, que están
das COX negativas. En general, es una enfermedad asociadas a la presencia de deleciones en el mtDNA.
benigna que suele aparecer en la adolescencia o en Como se ha mencionado anteriormente, entre las
adultos jóvenes. Aparece de forma esporádica sin his- reorganizaciones del mtDNA se pueden encontrar
toria familiar. Se ha asociado fundamentalmente a duplicaciones en pacientes con defectos en el sistema
deleciones grandes y únicas en el mtDNA (ver más Oxphos. Estas pueden ser también esporádicas o de
adelante). Asimismo, se han encontrado otras for- herencia materna. Se han encontrado en pacientes
mas de CPEO con mutaciones puntuales de herencia de Kearns-Sayre, Pearson, diabetes mellitus, tubu-
materna (cuadro I) o con deleciones múltiples de he- lopatía renal y miopatía mitocondrial e incluso en in-
rencia autosómica recesiva o dominante. dividuos normales. El mecanismo por el cual pueden
Síndrome de Kearns-Sayre. Este síndrome es, por otra causar la patogenicidad no está nada claro todavía.
parte, una enfermedad multisistémica progresiva
caracterizada clinicamente por CPEO, retinopatía pig- Enfermedades asociadas a depleciones de DNA
mentaria atípica, ataxia, miopatía mitocondrial, blo- mitocondrial
queo de la conducción cardiaca, elevados niveles de
proteína CSF (fluido cerebro espinal, por sus siglas en El tercer tipo de daños en el genoma mitocondrial que
inglés), sordera y demencia. Aparece antes de los 20 puede causar enfermedades no se debe a mutaciones
años de edad. propiamente dichas sino a una disminución de los ni-
veles del mtDNA. El espectro clínico que produce la
Estas tres enfermedades están causadas por dele- depleción es muy variado. Los casos descritos hasta
ciones (de 2 a 9 kb) en el mtDNA que suelen aparecer ahora afectan fundamentalmente a niños con combi-
de forma espontánea. En general, la deleción es única, naciones variables de miopatía, nefropatía o hepa-
pero también se han descrito casos de deleciones múl- topatía, miopatía infantil fatal por fallo respiratorio y
tiples. La gravedad de la enfermedad depende del por- algún otro con implicación multisistémica. La deple-
centaje de DNA mutado en el individuo. En general ción puede estar producida por mutaciones en genes
están localizadas en el arco grande comprendido entre nucleares que controlan el número de copias del
los orígenes de replicación del DNA y mantienen siem- mtDNA. Es, por tanto, un trastorno de herencia men-
pre las secuencias requeridas para la replicación del deliana que afecta a la coordinación núcleo-mito-
DNA y los promotores de la transcripción. Entre to- condria, y que parece ser autosómico recesivo.
das las deleciones conocidas, hay una que aparece con
más frecuencia (hasta en 50%), la llamada deleción Regreso a la genética mendeliana
común, que elimina un tramo de DNA de 4 977 pares
de bases (entre los nucleótidos 8 483 a 13 460), que Debido al doble origen genético nuclear y mitocon-
comprende los genes localizados entre la subunidad drial del sistema Oxphos las enfermedades genéti-
8 de la ATPasa y ND5 (figura 1). No existe una clara cas mitocondriales pueden estar originadas, además
relación entre el fenotipo y el tipo, tamaño o porcen- de por mutaciones en genes del mtDNA con herencia
taje del DNA delecionado ya que la misma deleción materna, como ya hemos visto, por mutaciones en
puede dar lugar a varios fenotipos diferentes. La ma- genes nucleares que codifican proteínas mitocon-
yor parte de las deleciones encontradas están flan- driales, por mutaciones que afecten al procesamiento
queadas por repeticiones directas de longitud variable postraduccional, al importe de proteínas por la mito-
(3-13 nt). Este hecho sugiere que la delección se pro- condria y al ensamblaje de los complejos, y por mu-
duce por errores sucedidos en el proceso de replica- taciones que afecten al control nuclear del genoma
158 salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001
Enfermedades del mtDNA ARTÍCULO DE REVISIÓN
mitocondrial, todas ellas con un tipo de herencia men- 8. Holt IJ, Harding AE, Morgan-Hughes JA. Deletions of muscle mitochon-
deliana. drial DNA in patients with mitochondrial myopathies. Nature 1988;
331:717-719.
El primer caso ha sido hasta ahora el más estudia-
9. Zeviani M, Moraes CT, DiMauro S, Nakase H, Bonilla E, Schon E et al.
do por estar el genoma mitocondrial completamente
Deletions of mitochondrial DNA in Kearns-Sayre syndrome. Neurology
secuenciado y, por tanto, por la facilidad de encontrar 1988; 38:1339-1346.
mutaciones que afecten a los genes que codifica. Sin 10. DiMauro S, Bonilla E. Mitochondrial encephalomyopathies. En: Ro-
embargo, la mayor parte de los genes que compo- senberg RN, Prusiner SB, DiMauro S, Barchi RL, ed. Boston: Butterworth-
Heinemann, 1998:201-235.
nen el sistema Oxphos es de origen nuclear y cabe
11. Wallace DC. Mitochondrial DNA mutations and bioenergetic defects
esperar que la mayoría de las enfermedades causadas
in aging and degenerative diseases. En: Rosenberg RN, Prusiner SB, Di-
por la deficiencia de este sistema sean debidas a mu- Mauro S, . Barchi RL, ed. Boston: Butterworth-Heinemann, 1998:237- 269.
taciones en el DNA nuclear. Así, por ejemplo, a pesar 12. Sutovsky P, Moreno RD Schatten G. Ubiquitin tag for sperm mito-
de que una de las causas del síndrome de Leigh sea chondria. Nature 1999; 402:371.
13. Wallace DC. Diseases of the mitochondrial DNA. Annu Rev Biochem
una mutación en el mtDNA de herencia materna, se
1992; 61:1175-1212.
sabe que se transmite con más frecuencia por herencia
14. Miquel J. An update of the oxygen stress-mitochondrial mutation the-
autosómica recesiva, y se han encontrado e identifi- ory of aging: Genetic and evolutionary implications. Exp Gerontol 1998;
cado mutaciones en genes de subunidades del com- 33:113-126.
plejo I, codificadas por el DNA nuclear76,77 y en el 15. Michikawa Y, Mazzucchelli F, Bresolin N, Scarlato G, Attardi G. Aging-
dependent large accumulation of point mutations in the human mtDNA
complejo II,78 codificado enteramente en el núcleo.
control region for replication. Science 1999; 286:774-779.
Asimismo, se han localizado mutaciones en un gen
16 Cann RL, Stoneking M, Wilson AC. Mitochondrial DNA and human
nuclear (SURF 1) que codifica una proteína que, aunque evolution. Nature 1987; 325:31-36.
no forma parte del complejo IV, es necesaria para su 17. Munnich A, Rotig A, Chretien D, Cormier V, Bourgeron T, Bonnefont JP
ensamblaje.79,80 et al. Clinical presentation of mitochondrial disorders in childhood. J In-
herited Metab Dis 1996;19:521-527.
Además, en la mitocondria existen muchas otras
18. Chinnery PF, Johnson MA, Wardell TM, SinghKler R, Hayes C, Brown
rutas metabólicas en las que no participa para nada el
DT et al. The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations.
mtDNA y cuya deficiencia puede causar encefalomio- Ann Neurol 2000; 48:188-193.
patías mitocondriales. Por todo ello, la genética men- 19. Beltrán B. Análisis molecular de enfermedades del DNA mitocondrial:
deliana de las enfermedades mitocondriales está aplicación al diagnóstico (tesis doctoral). Zaragoza: Universidad de Zara-
goza, 1995.
todavía prácticamente por descubrir y nos proporcio-
20. Playán A. Diagnóstico molecular de enfermedades del DNA mitocon-
nará mucha información sobre estos trastornos.
drial (tesis Doctoral). Zaragoza: Universidad de Zaragoza, 1999.
21. Vilkki J, Ott J, Savontaus ML, Aula P, Nikoskelainen EK. Optic atrophy
in Leber hereditary optic neuroretinopathy is probably determined by
an X-chromosomal gene closely linked to DXS7. Am J Hum Genet 1991;
48:486-491.
22. Howell N, Bindoff LA, Mccullough DA, Kubaccka I, Poulton J, Mackey
Referencias
D et al. Leber hereditary optic neuropathy: Identification of the same
mitochondrial NDI mutation in six pedigrees. Am J Hum Genet 1991;49:
1. Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de-Bruijn MHL, Coulson AR, Drouin 939-950.
J et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. 23. Houponen K, Vilkki J, Aula P, Nikoskelainen EK, Savontaus ML. A new
Nature 1981;290:427-465. mitochondrial DNA mutation associated with Leber hereditary optic neu-
2. Chomyn A, Mariottini P, Cleeter MWJ, Ragan CI, Doolittle RF, Matsuno- ropathy. Am J Hum Genet 1991; 48:1147-1153.
Yagi A et al. Functional assignment of the products of the unidentified 24. Johns DR, Neufeld MJ, Park RD. An ND-6 mitochondrial DNA muta-
reading frames of human mitochondrial DNA. En: Quagliarello E, Slater tion associated with Leber hereditary optic neurtopathy. Biochem Bio-
EC, Plamieri F, Saccone C, Kroon AM, ed. Amsterdam: Elsevier Sciences, phys Res Commun 1992; 187:1551-1557.
1985:259-275. 25. Brown MD, Voljavec AS, Lott MT, Torrini A, Yang CC, Wallace DC. Mito-
3. Montoya J, Ojala D, Attardi G. Distinctive features of the 5‘-termi- chondrial DNA complex I and III mutations associated with Leber’s he-
nal sequences of the human mitochondrial mRNAs. Nature 1981; 290: reditary optic neuropathy. Genetics 1992; 130:163-173.
465-470. 26. Howell N, Kubacka I, Xu M, McCullogh DA. Leber hereditary optic
4. Ojala D, Montoya J, Attardi G. tRNA punctuation model of RNA pro- neuropathy: Involvement of the mitochondrial NDI gene and evidence for
cessing in human mitochondria. Nature 1981; 290:470-474. an intragenic suppressor mutation. Am J Hum Genet 1991; 48:935-942.
5. Montoya J, Christianson T, Levens D, Rabinowitz M, Attardi G. Identifi- 27. Johns DR, Berman J. Alternative, simultaneous complex I mitochon-
cation of initiation sites for heavy strand and light strand trascription in drial DNA mutations in Leber´s hereditary optic neuropathy. Biochem
human mitochondrial DNA. Proc Natl Acad Sci USA 1982; 79:7195-7199. Biophys Res Commun 1991; 174:1324-1330.
6. Montoya J, Gaines GL, Attardi G. The pattern of transcription of the 28. Brown MD, Yang C, Trounce I, Torroni A, Lott MT, Wallace DC. A mito-
human mitochondrial rRNA genes reveals two overlaping transcription chondrial DNA variant, identified in Leber hereditary optic neuropathy
units. Cell 1983; 34:151-159. patients, which extends the aminoacid sequence of cytochrome c oxidase
7. Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AMS et al. subunit 1. Am J HumGenet 1992; 51:378-385.
Mitochondrial DNA mutation associated with Leber’s hereditary optic 29. Lamminen T, Majander A, Juvonen V, Wikstrom M, Aula P, Nikoskelainen
neuropathy. Science 1988; 242:1427-1430. E et al. A mitochondrial mutation at nt 9101 in the ATP synthase 6 gene
salud pública de méxico / vol.43, no.2, marzo-abril de 2001 159