Table Of Content1 Einführung in die Prinzipien der Endokrinologie
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C.Schulz,D.Grammatopoulos,H.Lehnert
1.1 Einleitung: Bedeutung der Hormone
MitderEntwicklungtierischerundpflanzlicherLebens- Haut).EineÜbersichthierzu–ohneAnspruchaufVoll-
formen von Einzellern zu multizellulären Organismen ständigkeit–gibtdieTab.1.1.
übernahmen einzelne Zellen spezialisierte Aufgaben Neben den Hormonen im engeren Sinn besitzen
undwurdendamitabhängigvoneinander.FürdasÜber- WachstumsfaktorenundZytokineebenfallshormon-
leben des Organismus wurde es notwendig, die Funk- artigeFunktionen.DieÜbergängesindhierfließendund
tionen der einzelnen Zellen zu integrieren und zu ko- hängendavonab,wieengmandieDefinition„Hormon“
ordinieren.GleichzeitigwurdedieseSpezialisierungder fasst.DieWachstumsfaktorenwirkenoftauto-oderpa-
zellulären Funktionvon einer reduziertenToleranzge- rakrin,könnenjedochauchindenBlutstromeintreten
genüber Störungen des zellulären Milieus begleitet. und so als Hormone im klassischen Sinn wirken. Auf
Folglich mussten sich Mechanismen entwickeln, die molekularemNiveauunterscheidensichdieWirkungen
eineHomöostasedereinzelnenZellenunddesgesam- vonWachstumsfaktorenundZytokinennichtvondenen
tenOrganismussicherstellen. derHormone.
Hierfür war und ist es notwendig, dass die Zellen EineandereArtderZell-Zell-Kommunikationistdie
einesOrganismusmiteinanderkommunizieren.Dies der Nervenzellen mithilfe von Neurotransmittern. Es
geschiehtmithilfevonHormonen,dievonihrerchemi- gibt jedoch auch so genannte neuroendokrine Zellen:
schen Natur her sehr unterschiedlich sein können. Es das sind Nervenzellen, deren chemische Botenstoffe
kann sich z.B. um Aminosäurenderivate, Peptide, Ste- nicht wie Neurotransmitter nur auf eine unmittelbar
roideoderEicosanoidehandeln(Biosyntheses.u.).Hor- benachbarteZielzellewirken,sondernauchindieUm-
mone üben ihre Wirkungen aus, indem sie an spezifi- gebung diffundieren oder in den Blutstrom abgegeben
sche Rezeptoren an oder in ihren Zielzellen gebunden werden.BeispielefürProduktesolcherneuroendokriner
werden.Dieskannentweder ZellensinddiehypothalamischenReleasing-bzw.Inhi-
E inbenachbartenZellen(parakrin)oder biting-Hormone,dienachSyntheseindasPortalgefäß-
E indersezernierendenZelleselbst(autokrin)gesche- system abgegeben werden und in der Hypophyse ihre
henoder Wirkungausüben.
E dieHormoneverteilensichimOrganismusundwir- Die Funktionen der Hormone können in verschie-
ken in weit entfernten Zielzellen/-geweben (endo- deneKategorieneingeteiltwerden:
krin). E ReproduktionundsexuelleDifferenzierung
E WachstumundEntwicklung
Letzteres entspricht der ursprünglichen, recht eng ge- E AufrechterhaltungderHomöostase
fasstenVorstellungvonHormonwirkungen.Heuteweiß E RegulationdesEnergiestoffwechsels
man, dass viele Peptide – die man seit langer Zeit als
klassischeHormonekennt–wennsieinkleinstenMen- Ein einzelnes Hormon kann in mehrere dieser Funk-
gen freigesetzt werden, ausschließlich parakrine Funk- tionskategorien involviert sein, umgekehrt sind an der
tionenwahrnehmenkönnen,ohne dassder Gesamtor- RegulationjederFunktionmeistmehrereodereineViel-
ganismushierdurchbeeinflusstwird. zahl von Hormonen beteiligt. So sind z.B. die Schild-
KlassischeendokrineZellensezerniereneinHormon drüsenhormonesowohlanderSteuerungvonEntwick-
ineinBlutgefäß,überdaseszuseinemWirkorttrans- lungsvorgängen als auch an der Aufrechterhaltung der
portiertwird(Beispiel:SekretiondesLuteotropenHor- Homöostase und an der Regulation des Energiestoff-
mons (LH) aus der Hypophyse und Wirkung anTestes wechsels beteiligt. Umgekehrt wird beispielsweise der
oderOvar).Ebensoklassisch,jedochausheutigerSicht Blutzucker von den pankreatischen Hormonen Insulin
zueingeschränkt,istdieVorstellung,dassHormonenur und Glukagon, aberauch vonKortisol,Wachstumshor-
von spezialisierten endokrinen Organen gebildet wer- monundAdrenalinreguliert.
denkönnen(z.B.Hypophyse,Schilddrüse,Nebennieren, Die Endokrinologie profitiert heute wesentlich von
Hoden), denn darüber hinaus ist nahezu jedes andere den Fortschritten anderer Forschungsgebiete wie Im-
OrgandesmenschlichenKörpersebenfallszurSekretion munologie, Molekularbiologie, Biochemie und Zellbio-
von Hormonen in der Lage (z.B. Herz, Niere, Magen, logie. Frühe Einsichten in Hormonwirkungen wurden
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1.2Hormonbiosynthese
Tabelle1.1 RelevanteendokrineOrgansystemeundHormone
„Drüse“ Hormon ArtdesHormons „Drüse“ Hormon ArtdesHormons
Hypothalamus Thyreotropin-Releasing- Peptidhormone Nebennieren- Aldosteron Steroidhormone
Hormon(TRH) rinde Kortisol
Kortikotropin-Releasing- Dehydroepiandrosteron-
Faktor(CRF) sulfat(DHEAS)
Gonadotropin-Releasing- Testosteron
Hormon(GnRH,LHRH)
Nebennieren- Dopamin BiogeneAmine
Wachstumshormon-
mark Noradrenalin
Releasing-
Adrenalin
Hormon(GHRH)
Somatostatin Ovarien Östrogen Steroidhormone
Progesteron
Dopamin(=Prolaktin- BiogenesAmin
Hoden Testosteron
inhibierender-Faktor)
Endokrines Insulin Peptidhormone
Prolaktin-Releasing-Faktor ???
Pankreas Glukagon
(PRF)
Somatostatin
Hypophyse Thyreoidea-Stimulie- Peptidhormone PankreatischesPolypeptid
(Vorderlappen) rendes-Hormon(TSH)
Magen Gastrin Peptidhormone
Luteinisierungshormon
Ghrelin
(LH)
Follikel-Stimulierendes- Duodenum, Sekretin Peptidhormone
Hormon(FSH) Jejunum Cholezystokinin
Wachstumshormon Serotonin BiogenesAmin
Adrenokortikotropes
Niere Renin Peptidhormone
Hormon(ACTH)
Angiotensin
Prolaktin
Herz Atrialesnatriuretisches Peptidhormon
Hypophyse Vasopressin(=ADH) Peptidhormone
Peptid(ANP)
(Hinterlappen) Oxytocin
Fettgewebe Leptin Peptidhormone
Schilddrüse Thyroxin(T ) BiogeneAmine
4 Adiponektin
Triiodthyronin(T )
3
Prostaglandine Eicosanoide
Kalzitonin Peptidhormon
Thromboxane
Neben- Parathormon Peptidhormone Prostazykline
schilddrüse Parathyroidhormone- Leukotriene
relatedpeptide(PTHrp) Lipoxine
jedochv.a.durchdieBeobachtunggenetischerDefekte dieExpressionvonGenen,dieindieHormonproduktion
gewonnen, die zu Hormonsekretionsstörungen führen, involviert sind, auszuschalten (knockout) oder zusätz-
sowie durch die Untersuchung von hormonproduzie- liche Gene in das Genom einzuschleusen (transgene
renden Tumoren. Entsprechend spielte bei tierexperi- Tiere); diese Techniken werden zumeist an Mäusen
mentellen Untersuchungen die Entfernung endokriner durchgeführt.
Organe und die Substitution mit Extrakten endokriner Hormonspiegel unterliegen einer Vielzahl von Kon-
OrganeeinewesentlicheRollebeiderErweiterungdes trollmechanismen, welche die Synthese, Freisetzung
VerständnissesvonHormonwirkungen.Auchheutesind und Inaktivierung der Hormone beinhalten, wobei der
Untersuchungen am Gesamtorganismus noch wesent- Regulation von Synthese und Freisetzung eine beson-
licherBestandteilderForschung.SoistesgängigePraxis, dereBedeutungzukommt.
1.2 Hormonbiosynthese
AusbiochemischerSichtkönnen4ArtenvonHormonen EntsprechendihrerchemischenNaturwerdensieüber
unterschiedenwerden: verschiedeneSynthesewegegebildet.
E Peptidhormone(z.B.Insulin,Wachstumshormon)
E Steroidhormone(z.B.Testosteron,Aldosteron)
E Eicosanoide(z.B.Prostaglandine,Thromboxane)
E Aminosäurederivate(z.B.biogeneAmine,Melatonin,
Schilddrüsenhormone)
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EinführungindiePrinzipienderEndokrinologie
■ Peptidhormone ■ SteroidhormoneundEicosanoide
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Synthese. Die Synthese von Peptidhormonen beginnt Sowohl Steroidhormone als auch die Eicosanoide sind
mit der Transkription der in der DNA enthaltenen ge- Lipidhormone,dieausCholesterin(Steroide)bzw.Ara-
netischen Informationen. Auf beiden Seiten des kodie- chidonsäure(Eicosanoide)hervorgehen.
renden Genabschnitts befinden sich regulatorische Se-
quenzen,dieletztlichfürdieTranskriptionverantwort-
Steroidhormone
lichsind.Upstream,am5'-Ende deskodierendenGen-
abschnitts, liegt die Promotorregion, welche die Synthese. SteroidhormonewerdenineinerVielzahlvon
Bindung der RNA-Polymerase steuert und letztlich die Geweben hergestellt, in besonderem Maße jedoch in
Transkription steuert. Als Folge der Gentranskription den Nebennieren und den Gonaden. Sie entstehen in-
entstehtzunächstheteronukleäreRNA,dieimZellkern trazellulär in einer Reihe von enzymatischen Schritten
durch RNA-Prozessierung zu reifer mRNA wird. Nach aus Cholesterin, der Ausgangssubstanz für die Steroid-
demTransportindasZytoplasmaerfolgtdieTranslation biosynthese.DieseswirdentwederinderZelleausAce-
zum Pro-Hormon. Noch während der Elongation der tat synthetisiert, entsteht aus Cholesterinester, der in
Peptidkette erfolgt vermittelt durch die Signalsequenz intrazellulären Lipidtröpfchen gelagert wird, oder
desPeptidsdieAufnahmedesPro-HormonsindasLu- stammtauscholesterinenthaltendenLow-density-Lipo-
mendesendoplasmatischenRetikulums(ER).Dortwird proteinen.
die Signalsequenz entfernt, das Protein wird mithilfe BeiderBiosynthesevonSteroidhormonenwirdeine
von Chaperonen gefaltet und es können weitere pro- VielzahlvonoxidativenEnzymenbenötigt,dieinMito-
teolytische Prozessierungsschritte oder N-Glykosylie- chondrien und ER lokalisiert sind. Der geschwindig-
rungenstattfindenbzw.DisulfidbrückenzwischenZys- keitsbestimmende Schritt in der Steroidsynthese ist
teinrestenausgebildetwerden.ZurSekretionbestimmte derTransportvonfreiemCholesterinindieMitochond-
Peptide aggregieren zu größeren Komplexen und wer- rien.InnerhalbderMitochondrienwirdCholesterinmit-
deninkleinenMembranbläschenvomERabgeschnürt. hilfe des membrangebundenen Enzyms CYP11A1 in
Diese Vesikel fusionieren mit dem Golgi-Apparat, wo Pregnenolon umgewandelt. Pregnenolon selbst hat
weitere Glykosylierungen etc. stattfinden können.Ver- keineHormonfunktion,istjedochderzentraleVorläufer
gleichbar mitden VorgängenimERverlassendiePep- für alle Steroidhormone, die in Abhängigkeit von der
tide den Golgi-Apparat in von der Membran abge- gewebespezifischenExpressionderanderSynthesebe-
schnürten sekretorischen Vesikeln. Diese können mit teiligtenEnzymegebildetwerden.DieExpressiondieser
der Zellmembran fusionieren und so nach Einfluss be- SyntheseenzymewirdvontrophischenHormonenund/
stimmter Stimuli (meist intrazelluläre Erhöhung von oderanderenFaktorenbestimmt.
Ca2+)dasPeptidhormonfreisetzen(Exozytose).
Struktur/Einteilung. Alle Steroidhormone der Neben-
Struktur. Peptidhormonekommenindenunterschied- niereundderGonadenbesitzendieselbecharakteristi-
lichstenFormenvor.SokönnenihrePeptidkettenunter- scheRingstruktur.TrotzderoberflächlichenÄhnlichkeit
schiedlichlangsein(voneinigenwenigenbismehreren inder2D-DarstellungwirddurchdieSeitenkettenund
hundertAminosäuren(AS)),dieAnzahlderPeptidketten die3D-KonformationderverschiedenenMoleküleeine
kann variieren und sie können in unterschiedlichem großeSpezifitäterreicht.
Maß glykosiliert sein. So besteht z.B. das Wachstums- Die Steroidhormone können in 3 funktionelle Kate-
hormonauseinereinzelnenPeptidkettemit191AS,im gorieneingeordnetwerden:
GegensatzdazuistdasThyreotropin-Releasing-Hormon E Glukokortikoide(Kortisol)
(TRH)einzyklisiertesTripeptid.DieHypophysenvorder- E Mineralokortikoide(Aldosteron)
lappenhormone LH, Follikel-Stimulierendes-Hormon E Geschlechtshormone
(FSH) und Thyreozytenstimulierendes-Hormon (TSH) – Androgene(z.B.Testosteron)
bestehen ausjeweils2 Peptidketten, vondenen dieα- – Östrogene(z.B.Östradiol)
KettebeidengenanntenHormonenidentisch,aberdie – Progestagene(Progesteron)
β-KettecharakteristischfürjeweilseinspezifischesHor-
mon ist. Insulin besteht aus 2 Ketten, die von einem WeiterhinentstehtausdemCholesterindasVitaminD
3
einzigenVorläufermolekül(Präproinsulin) abstammen, (Cholecalciferol),daseineessenzielleRolleinderRegu-
dasdurchproteolytischeSpaltungaufgetrenntwird;die lationdesKalzium-undPhosphatstoffwechselsbesitzt.
beidenKettenbleibenüber2Disulfidbrückenzwischen 7-Dehydrocholesterin wird durch Photolyse (UV-Licht)
Zysteinrestenmiteinanderverbunden.Esgibtnocheine inProvitaminD umgewandelt,dasspontanzuVitamin
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VielzahlvonweiterenHormonen,diedurchproteolyti- D isomerisiert. Letzteres wird in der Leber und den
3
scheSpaltungausgrößerenVorläufermolekülenhervor- Nieren über eine Hydroxylierungsreaktion in Kalzitriol
gehen. Hier sind z.B. das Adrenokortikotrope Hormon (1,25-Dihydroxycholecalciferol) umgewandelt, dem ei-
(ACTH)unddasβ-Melanozyten-Stimulierende-Hormon gentlichenaktivenHormon.
(β-MSH) zu nennen, die beide Spaltprodukte des Pro-
opiomelanocortin(POMC)sind.
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1.3Speicherung,SekretionundDistribution
Sie besitzen eine duale Bedeutung als lokal wirkende
Eicosanoide
Neurotransmitter des zentralen und peripheren Ner-
Einteilung/Funktion. Die zweite Gruppe von Lipidhor- vensystemsaufdereinenundalssystemischwirkende
monen sind die Eicosanoide, zu denen folgende Hor- Hormone auf der anderen Seite. Initialer Schritt der
monegehören: Katecholaminbiosynthese ist die Hydroxylierung der
E Prostaglandine Aminosäure Tyrosin zu L-Dopa mithilfe des geschwin-
E Prostazykline digkeitsbestimmenden Enzyms Tyrosinhydroxylase. L-
E Thromboxane Dopa wird anschließend zu Dopamin umgewandelt.
E Leukotriene DieweiterenSyntheseschrittezuNoradrenalinundAd-
renalinsindvondergewebespezifischenExpressionder
Siesind Substanzen mitkurzer Halbwertszeit, dieeine andenSyntheseschrittenbeteiligtenEnzymeabhängig.
eherparakrineWirkungausüben. Das biogene Amin Serotonin hingegen entsteht durch
Prostaglandine fördern Entzündungsreaktionen, re- Hydroxylierung und anschließende Decarboxylierung
gulierendenBlutfluss,kontrollierendenIonentransport ausTryptophan.
über Zellmembranen, modulieren die Transmission an AbhängigvonderEnzymkinetikbeeinflussteinever-
SynapsenundinduzierenSchlaf. änderteVerfügbarkeitderAusgangsaminosäurenTyro-
sin und Tryptophan auch die Bildung und Freisetzung
Synthese. GemeinsameAusgangssubstanzfürdieEico- ihrerHormonmetabolite.
sanoideistdieArachidonsäure,einemehrfachungesät-
tigte Fettsäure (C20:4). Diese wird in einer Reihe von Schilddrüsenhormone. Ebenfalls Derivate von Amino-
enzymatischenReaktionenindieo.g.Hormongruppen säuren sind die Schilddrüsenhormone Thyroxin (T )
4
umgewandelt. Dabei katalysiert die Prostaglandinsyn- und Triiodthyronin (T ). Sie werden aus Iod, das dem
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thase denerstenReaktionsschrittfürdieSynthesevon Organismus mit der Nahrung zugeführt werden muss,
Prostaglandinen; die verschiedenen Prostaglandine undderAminosäureTyrosinsynthetisiert.
werden dann unter Beteiligung von Reduktasen und Die funktionelle Einheit des Drüsengewebes ist das
Isomerasen gebildet. Prostazykline und Thromboxane Follikel,dasausdeneigentlichenhormonbildendenFol-
sind den Prostaglandinen nahe verwandt. Sie werden likelzellen besteht, die eine homogene Masse, das so
mithilfe von Prostazyklinsynthase bzw. Thromboxan- genannte Kolloid, als einschichtiges Epithel umschlie-
synthase aus einem Zwischenprodukt der Prostaglan- ßen. Die Follikelzellen der Schilddrüse synthetisieren
dinsynthesegeneriert. amrauenERausca.100TyrosinrestendieHormonvor-
FürdieSynthesevonLeukotrienenhingegenistini- stufeThyreoglobulinundgebendieseandasKolloidab.
tialdieLipoxygenaseverantwortlich. DortfindetdieReaktionmitIod statt,beider überdie
VorstufenMonoiodtyrosinundDiiodtyrosindurchKon-
densationvon2Diiodtyrosyl-bzw.einemMonoiod-und
■ Aminosäurenderivate einemDiiodtyrosylrestT undT entstehen;esseihier
4 3
angemerkt,dassessichdabeiumkeinePeptidbindung
Einteilung/Funktion. ZudenbiogenenAminengehören: handelt. Die Hormone bleiben im Kolloid gespeichert
E dieKatecholamineNoradrenalin,AdrenalinundDo- und können bei Bedarf durch lysosomale Proteasen,
pamin,dievomTyrosinabstammenund diedasThyreoglobulinabbauen,freigesetztwerden.
E Serotonin und Melatonin, die beide Derivate des
Tryptophansind.
1.3 Speicherung, Sekretion und Distribution
Peptidhormone werden in der Regel in relativ großer wirdabererstnach10–15minerreicht,wennauchdie
Menge synthetisiert und in Vesikeln gespeichert. Bei Synthese entsprechend auf erhöhtem Niveau stattfin-
einem entsprechenden Stimulus (z.B. Hyperglykämie det.
imFalledesInsulins)wirddasHormonausdenVesikeln
freigesetzt; Ähnliches gilt auch für die Katecholamine. In den meisten Fällen wird die wirksame
ImGegensatzdazuwerdenSteroidhormonesogutwie Form eines Hormons in den Blutkreislauf
nicht gespeichert und ein Stimulus, der Steroide frei- abgegeben. Allerdings gibt es Ausnahmen, z.B. beim
setzt,führtauchgleichzeitigzueinervermehrtenSyn- Testosteron,daserstinperipherenGewebenzuDihyd-
these des entsprechenden Hormons; die fettlöslichen rotestosteron umgewandelt wird, das für die meisten
Steroidhormone diffundieren unmittelbar nach ihrer biologischenAndrogenwirkungenverantwortlichist.T3,
Synthese durchdasZytosolundwerdenüberdiePlas- die hauptsächlich aktive Form des Schilddrüsenhor-
mamembrannachaußenabgegeben.DerrascheSynthe- mons, wird z.T. in der Schilddrüse gebildet, aber der
seprozessderSteroidhormoneführtbereitsetwa1min größte Teil entsteht erst durch Deiodierung vonT4 in
nach einem Stimulus zu einer messbaren Freisetzung peripherenGeweben.
des betreffenden Hormons, das Sekretionsmaximum
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Hormone können im Blutkreislauf entweder frei oder mon,daskeinspeziellesBindungsproteinhat.Esliegtzu
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gebundenvorliegen.EsgibteinigeHormone,diehaupt- ca.50%freiimBlutkreislaufvor,derRestistanAlbumin
sächlichfreizirkulierenodernurschwachassoziiertmit gebunden. Grundsätzlich ist eher die freie Form eines
Proteinenvorliegen,währendandereHormoneineiner Hormonsbiologischaktivalsdiegebundeneundsoist
engenundfestenProteinbindungvorkommen.Typische esverständlich,dassKontrollsysteme,diedenHormon-
Beispiele für Bindungsproteine sind das Tyroxin-bin- spiegelregulieren,dieMenge desfreien Hormonsver-
dendeGlobulin(TBG),dasKortikosteroid-bindendeGlo- ändern.
bulin (CBG, Transkortin) oder das Sex-hormone-bin- ObdieBindungsproteinefürdieLöslichkeitz.B.der
ding-Globulin, das Testosteron und Östradiol bindet. lipophilen Hormone notwendig sind, wird kontrovers
DasWachstumshormon z.B. istin der Zirkulation zum diskutiert. Man kann jedoch davon ausgehen, dass sie
größtenTeilaneinWachstumshormon-bindendesPro- vonentscheidenderBedeutungsind,dasiespeziesüber-
teingebunden,dasidentischistmitderextrazellulären greifendvorkommen.Manvermutet,dasssieeineent-
DomänedesWachstumshormonrezeptors.BeidenHor- scheidende Rolle bei der Verteilung der Hormone in
monen, die eng an solche Bindungsproteine gebunden verschiedene Gewebe spielen. Weiterhin verzögert die
sind,liegenmeistmehrals90%ingebundenerFormvor. BindunganBindungsproteinedieEliminationderHor-
Die meisten Peptidhormone sind allerdings nicht an moneundwirktgenerellalseineArtPufferderHormon-
spezifischeBindungsproteinegebunden.UnterdenSte- konzentration.
roidhormonen ist Aldosteron ein Beispiel für ein Hor-
1.4 Metabolismus und Exkretion
Für die Aufrechterhaltung bzw. Termination der Hor- DiePeptidhormonewerdennachAufnahmeinZellen
monwirkung ist die Metabolisierung genauso von Be- mithilfeeinesInternalisierungsprozesseshauptsächlich
deutungwiedieSyntheseundExkretion;sieunterliegt durchproteolytischeSpaltung abgebaut,esfindetaber
allerdingskeinersoausgeprägtenRegulation.DieElimi- auchProteolyseimPlasmastatt.Schilddrüsenhormone
nationvonHormonenvariiertineinemweitenRahmen sowieKatecholaminewerdeninGewebenabgebaut,in
und so kann die Halbwertszeit von Hormonen im denen die Metaboliten dann wieder in den Interme-
PlasmazwischenwenigenMinuten(Insulin,ACTH,Ad- diärstoffwechsel eingeschleust werden. Steroidhor-
renalin)überMinutenbisStunden(Steroideundeinige mone werden hauptsächlich in der Leber, aber z.T.
Glykoproteinhormone) bis zu Tagen (Schilddrüsenhor- auch in der Niere inaktiviertund metabolisiert. Inakti-
mone)betragen.EntsprechendistdieZeit,diebenötigt vierteHormonewerdenmeistinFormvonkonjugierten
wird,umeinneuesstabilesNiveauderHormonlevelzu Metaboliten, die besser wasserlöslich sind als die Aus-
erreichen,unterschiedlichlang. gangssubstanz,überdieNiereausgeschiedenundnicht
DievermehrteAusschüttungeinesHormonsmitkur- wiederverwendet.
zer Halbwertszeit wird ausgeprägtere Effekte besitzen !
als eine vergleichbar erhöhte Freisetzung eines Hor-
VonklinischerBedeutungsindInteraktionenvonMe-
monsmitlangerHalbwertszeit.Entsprechendunterlie-
dikamentenmitmetabolischenProzessenundderEx-
gen Hormone mit einer langen Halbwertszeit weniger
kretion von Hormonen. Beispielsweise wird der Ste-
großenSchwankungenalssolchemitkurzerHalbwerts-
roidmetabolismus durch Barbiturate beschleunigt.
zeit:letzteresindvornehmlichinSystemeinvolviert,die
Schilddrüsenhormone erhöhen ebenfalls die Clea-
nurkurzfristig aktiviertwerden,wiez.B.dieHypotha-
rancevonSteroidhormonen.
lamus-Hypophysen-Nebennierenachse oder Katechola-
mine.
1.5 Regulation der Hormonsekretion und -wirkung – Feedback
Regulation der Hormonsekretion. Die Sekretion von Untersuchung ist entscheidend für die Diagnosestel-
HormonenunterliegtmeisteinernegativenFeedback- lung.
Kontrolle. Dies kann ein einfacher Mechanismus sein, Neben der Feedback-Regulation durch das Hormon
bei dem das freigesetzte Hormon ein negatives Feed- könnenauchÄnderungeneinesdurchdieHormonwir-
backaufdassynthetisierendeGewebeausübtoder,z.B. kungbeeinflusstenParametersWirkungenaufdassyn-
im Bereich des Hypothalamus-Hypophysen-Organsys- thetisierendeGewebeausüben:sohemmtz.B.einAb-
tems, bei dem ein Hormon die Sekretion eines oder sinken des Blutzuckerspiegels die weitere Freisetzung
mehrer übergeordneter Hormone hemmt. Die Integra- vonInsulin.
tionvonFeedback-Mechanismen,diemehrereHormone
involvieren,kannsehrkomplexsein.StörungeninFeed-
back-Systemen sind von klinischer Relevanz und ihre
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1.6Hormonrezeptoren
Positive Feedback-Systeme hingegen verstärken die Rolle in der Entwicklung. Das Verständnis der Mecha-
Hormonproduktion und biologische Effekte. Daneben nismen, die der Sekretion und Rezeptorwirkung von
wurdeaucheineReihevonlokalenregulatorischenSys- Hormonenunterliegen,erlaubtbeiendokrinenStörun-
temencharakterisiert,dieinautokrineroderparakriner gen die Differenzierung zwischen Hormonexzess oder
Art und Weise biologische Wirkungen erzielen, ohne -defizienzodereinerggf.vorliegendenAbnormalitätin
dassdergesamteOrganismuseinemHormonausgesetzt derGewebesensitivitätaufeineHormonwirkung.
werdenmuss.SolcheSystemespielenu.a.einewichtige
1.6 Hormonrezeptoren
DieklassischeVorstellungwar,dassdieRezeptorenfür Familie, die Thyreozyten-Stimulierendes-Hormon
diemeistenAminosäurenderivate-Hormoneundfüralle (TSH),Follikel-Stimulierendes-Hormon(FSH),Luteotro-
PeptidhormoneanderPlasmamembranlokalisiertsind, pes Hormon (LH) und Choriogonadotropin (CG) bein-
die Steroidhormone hingegen nach Durchtreten der haltet.Jedochgiltdiesnichtgenerellundesgibtebenso
Plasmamembran mit intrazellularen Rezeptoren inter- Rezeptoren,diewenigerstringentzwischenstrukturell
agieren. Forschungsergebnisse der letzten Jahre haben naheverwandtenHormonenunterscheiden.Hieristz.B.
jedoch gezeigt, dass diese strikten Zuordnungen nicht der Kortikotropin-Releasing-Faktor(CRF-)-Rezeptor-
allgemein gelten. So wurden an der Plasmamembran Typ-1 zu nennen, der mit gleicher Affinität CRF und
RezeptorenfürSteroidhormone(z.B.Östrogene)gefun- dasCRF-verwandtePeptidUrokortinbindet.Weiterhin
den, die keinerlei Homologie zu den entsprechenden üben Parathormon (PTH) und PTH-related-Peptide
KernrezeptorenfürSteroidhormoneaufweisenund in- (PTH-RP) ihre Wirkung wahrscheinlich über den glei-
trazelluläre Effekte unter Vermittlung von G-Proteinen chenRezeptoraus.Insulin,Insulin-like-growth-factor1
ausüben. Wie unten näher ausgeführt wird, führt die (IGF-I) und IGF-II besitzen untereinander bis zu einem
Aktivierung dieser Rezeptoren durch Hormone (die so gewissen Grad eine Kreuzreaktivität mit ihren Rezep-
genanntenfirstmessenger)zurintrazellulärenProduk- toren. Im Zusammenhang damit wird eine Bedeutung
tion eines so genannten second messenger, z.B. cAMP. bei bestimmten malignen Vorgängen diskutiert, in de-
Dieser aktiviert seinerseits ein komplexes System von nen die Überproduktion von IGF-II durch inadäquate
Signalwegen,diehäufigKaskadenvonKinasenbeinhal- StimulationvonInsulinrezeptorenHypoglykämienver-
ten. Diese Signalkaskaden sind verantwortlich für die ursachenkann.
InitialisierungderintrazellulärenbiologischenAntwort.
Viellängerbekanntsinddieobenbereitsangesproche-
nenklassischenWirkungenvonSteroidhormonen. ■ Steroid/Schilddrüsenhormon/
MembranrezeptorenkönneninverschiedeneKlassen Retinoid-Kernrezeptorfamilie
aufgeteilt werden (s.u.). Unabhängig von der Klasse
oder den physikalischen Eigenschaften eines Hormons Die Rezeptoren für Steroidhormone, Schilddrüsenhor-
jedochgeltenfürHormon-Rezeptor-Interaktionenbe- moneundRetinoidewerdenzursogenanntenSteroid/
stimmtePrinzipien.SowerdenHormonemithoherAffi- Schilddrüsenhormon/Retinoid-Kernrezeptor-Superfam-
nität und Spezifität an Hormonrezeptoren gebunden, ilie zusammengefasst, einer Klasse vonTranskriptions-
umihreWirkungenbeiVorliegenphysiologischerHor- faktoren,dievonkleinenlipophilenMolekülenaktiviert
monkonzentrationenausübenzukönnen.Fürdiemeis- wird. Sie sind im Zytoplasma oder im Zellkern lokal-
ten Hormone liegt die Bindungskonstante im Bereich isiert. Als Lipide können Steroide leicht via Diffusion
der physiologischen Konzentrationen und erlaubt so durch die Plasmamembran in die Zelle gelangen; bei
eine adäquate Rezeptorantwort im dynamischen Be- denSchilddrüsenhormonenisteinsogenanntererleich-
reichderphysiologischrelevantenVariationenderHor- terter Transport notwendig. Im Falle der Steroidhor-
monkonzentrationen. Die Expression von Rezeptoren mone wird ein im Plasma gebildeter Hormon-Rezep-
variiertinverschiedenen ZielgewebeninweitenGren- tor-Komplex in den Zellkern transloziert und bindet
zen; diese Eigenschaft ist verantwortlich für die Hor- dortanresponsiveElementederDNA,welchediePro-
monsensitivitätderGewebeundspieltsoeinewichtige duktion von proteinspezifischer mRNA regulieren. Ei-
RollebeiderRegulationspezifischerzellulärerAntwor- nige Mitglieder aus der Familie der Kernrezeptoren,
ten auf im gesamten Organismus zirkulierende Hor- wie der Schilddrüsenhormonrezeptor, binden dasHor-
mone. In der Zusammenschau mit dem Syntheseort monimKern,ohnedasseineigenerhormoninduzierter
desHormonsreflektiertdiegewebespezifischeExpres- Translokationsschritt vom Plasma in den Kern hinein
sion von Hormonrezeptoren auch, ob eine ausschließ- notwendig ist. Im Kern interagieren diese Rezeptoren
lich lokale bzw. eher globale Wirkung des Hormons mitZielstrukturenaufderDNA,umdieExpressionspe-
stattfindet. zifischerGenezustimulierenoderzusupprimieren,sie
DieRezeptorspezifitätderHormoneisteinephylo- besitzenalsoeinegenomischeWirkung.
genetischalteEigenschaftdesendokrinenSystems.Ei- Steroidhormonrezeptoren (SHR) waren die ersten
nige Rezeptoren sind hochselektiv für strukturell nahe bekannten Vertreter der Kernrezeptoren. Die Familie
verwandteMoleküle,wiediederGlykoproteinhormon- derSHRschließtdieÖstrogenrezeptoren(ER)αundβ,
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Lehnert, Rationelle Diagnostik nund Therapie in Endokrinologie, Diabetologie und Stoffwechsel (ISBN 978-3-13-129553-8 ),
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EinführungindiePrinzipienderEndokrinologie
den Glukokortikoidrezeptor (GR), den Mineralokorti- essenziellfürdieAufrechterhaltungderDomänenstruk-
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koidrezeptor (MR), den Progesteronrezeptor (PR) und tur,dieauseinerα-Helixbesteht,welcheamEndeder
den Androgenrezeptor (AR) ein. Weiterhin gehören zu erstenZink-FingerDomänebeginnt.
dieserSuperfamilieauchmehreresogenannte„orphan Der N-terminale Anteil des Rezeptors schließlich
receptors“,diedenÖstrogenrezeptorennaheverwandt enthälteineligandenunabhängigeaktivierendeDomäne
sind. (AF-1).DieStrukturdieserDomäneistvonRezeptorzu
Die Kernrezeptoren können entsprechend ihrer Rezeptorsehrunterschiedlich.
FunktionsmechanismeninmehrereGruppenunterteilt Die Bindung eines Liganden führt zu signifikanten
werden: Konformationsänderungen des Rezeptormoleküls.
E Typ-I-Rezeptoren (beinhalten Vertreter der Kernre- BesondersH12,dereneineSeitehydrophobeRestebe-
zeptorsubfamilie 3) sind klassische SHR. Hierzu ge- sitzt,diebeimfreienRezeptorausdiesemherausragen,
hörenGR,AR,MRundPR. faltetsichnachLigandenbindungineineflacheGrubean
E Typ-II-Rezeptoren(beinhaltenprinzipielldieKernre- einer Seite des Rezeptors. Diese Konformationsände-
zeptorsubfamilie 1) sind Schilddrüsenhormon-ver- rung induziert die Rekrutierung eines Koaktivators.
wandte Rezeptoren wie Schilddrüsenhormonrezep- Hiersindu.a.Moleküledersogenanntenp160-Familie
tor(TR),Retinolsäure-A-Rezeptor(RAR),Retinoid-X- derKernrezeptor-Koaktivatoren,wieder„Steroidrecep-
Rezeptor (RXR) und der Vitamin-D-Rezeptor (VDR). tor coactivator-1“ (SRC-1), „Glucocorticoid receptor in-
SiebildenHeterodimereaus. teracting protein“-1 (GRIP-1) und „Nuclear hormone
E Typ-III-Rezeptoren (beinhalten prinzipiell die Kern- receptor coactivator-1“ (NcoA-1) zu nennen. Diese Ko-
rezeptorsubfamilie 2) sind z.B. der ER und einige aktivatoren besitzen eine gemeinsame Struktur, die 3
„orphan receptors“; sie binden als Homodimere an SequenzeninderFormLeu-n-n-Leu-Leuineinerzent-
dieDNA. ralen Region von 200 Aminosäuren enthält. Diese Se-
E Typ-IV-RezeptorenfindensichinfastallenSubfami- quenzenbildenkurzeα-Helices,dieaneinenhydropho-
lienvonKernrezeptoren,siebindenalsHomo-oder ben Bereich auf der Oberfläche der LBD binden. Diese
HeterodimereandieDNA. BindungsstelledesSteroidrezeptorsfürdenKoaktivator
wirdnurdannvollausgebildet,wenneinLigandanden
AlleKernrezeptorenhabeneinemodulareStrukturge- Rezeptor gebunden ist. Wahrscheinlich bindet ein Ko-
meinsam, die aus unabhängigen funktionellen Domä- aktivator-Molekülüber2seiner3Leu-n-n-Leu-LeuSe-
nenbesteht. quenzenandieLBDeinesRezeptor-Dimers.
Der C-terminale Anteil des Rezeptors spielt eine Einige Vertreter der Superfamilie der Kernrezepto-
wesentliche Rolle bei der Bindung des Liganden. Diese ren, z.B. die Schilddrüsenhormon-und die Retinolsäu-
ligandenbindende Domäne (LBD) ist moderat konser- rerezeptorenunterdrückendieTranskriptionbeiAbwe-
viert und strukturell durch einen Komplex von 12 α- senheit eines Liganden, da in dieser Situation so ge-
Helicesin3Lagen(H1–H12)charakterisiert.Hiererfolgt nannte Korepressor-Proteine an sie gebunden sind.
dieBindungdesLigandenineinerhydrophobenTasche, Sie sind in diesem Zustand an die DNA gebunden. Zu
dieimZentrumdieserα-Helicesliegt.DieLBDistauch denKorepressorengehören“Silencingmediatorforre-
an der Rezeptordimerisierung beteiligt. Weiterhin be- tinoid and thyroid hormone receptors“ (SMRT) und
findet sich dort die ligandenabhängige Transaktivie- „Nuclear hormone receptor corepressor” (N-Cor). Die
rungsdomäneAF-2und eskann eineLokalisierungsse- Korepressoren binden in der Weise an die LBD, dass
quenzfürdieTranslokationindenKernvorhandensein. die Koaktivatorbindungsstelle blockiert wird. Nach Li-
Typ-I-RezeptorenenthaltenanderLBDDeterminanten gandenbindung wird der Korepressor freigesetzt und
zur Bindung von Heat-shock-Proteinen (HSP), die als einKoaktivatorkannrekrutiertwerden.
Chaperone eine wesentliche Bedeutung für die Auf- DieKernrezeptorensindinderLage,ansogenannte
rechterhaltung der zytoplasmatischen inaktiven, aber hormonresponsive Elemente in der DNA zu binden.
rezeptiven Konformation des Rezeptors besitzen. Sie Diese sind kurze spezifische DNA-Sequenzen in den
disaggregieren nach Ligandenbindung vom Rezeptor Promotoren von hormonresponsiven Genen. Die HREs
und ermöglichen die Rekrutierung von Koaktivatoren derklassischenSteroidrezeptorenenthalteneine15Ba-
(s.u.).Typ-II-RezeptorensindnichtmitChaperonenas- senpaare lange Kernsequenz, die aus 2 Hälften von je-
soziiert. weils 6 Basenpaaren besteht, die in einer palindromi-
Die LBD ist über die so genannte Hinge-Region, die schen Struktur vorliegen (5’-AGAACAnnnTGTTCT-3’ bei
fürden intrazellulären Rezeptortransportund diesub- GR,PR,ARundMR;5’-AGGGTCAnnnGACCCT-3’beiER).
zelluläre Distribution eine Rolle spielt, mit der DNA- DieRezeptorenbindenalsKopf-an-Kopf-Homodimeran
bindendeDomäne(DBD)verbunden. dasHRE.
DieDBDbesitztsowohleineBedeutungbeiderPro- In den meisten Fällen wird durch die Bindung des
tein-DNA als auch bei der Protein-Protein-Interaktion. Hormon-Rezeptor-Komplex an die DNA die Transkrip-
CharakteristischfürdieseRegionsindneunkonservierte tion stimuliert. Es werden aber auch indirekte Effekte
Cysteinreste,vondenenachtwesentlichfürdieBindung aufdieDNAbeobachtet,indemdieTranskriptionüber
vonzweiZink-Ionensind(sogenannteZink-Finger-Mo- Protein-Protein-Interaktionen mit anderen Transkrip-
tive).DieseZink-IonenspieleneineRollebeiderErken- tionsfaktorenwiedemActivatingprotein1(AP-1)oder
nunghormonresponsiverElemente(HRE,s.u.)undsind Sp1 am Zielpromotor stimuliert wird. Nicht-Steroid-
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1.6Hormonrezeptoren
Kernrezeptoren, z.B. der Schilddrüsenhormonrezeptor, Nach der Bindung eines Liganden dimerisieren die
aber auch der Vitamin-D-Rezeptor, binden meist als Untereinheiten der Rezeptoren. Darauf erfolgt die Au-
Heterodimere mit dem RXR an HREs, die direkte oder tophosphorylierungdesRezeptorsalsFolgevonTrans-
palindromische Wiederholungen der 5’ AGGTA 3’-Se- phosphorylierungsreaktionenzwischendenbeidenzy-
quenzenthalten. toplasmatischen Domänen des Dimers. Dieses Signal
Man vermutet, dass die Kernrezeptoren die Tran- führtzueinererhöhtenTyrosinkinase-AktivitätdesRe-
skriptiondurchdieBeeinflussungderlokalenChroma- zeptors, die in der Phosphorylierung weitererTyrosin-
tinstrukturunddieFörderungderTranskriptionsinitia- restean derzytoplasmatischenDomäne desRezeptors
tionamZielpromotorregulieren.Letztereswirdstimu- resultiert.DiesephosphorylierbarenRestedienendann
liert,indemdieBildungeinesstabilenPräinitationskom- alsErkennungsstellenfüreineVielzahlvonintrazellulä-
plexes erleichtert wird, der RNA-Polymerase-II und ren Signaltransduktionsmolekülen, die spezifische Er-
andere Transkriptionsfaktoren enthält. Wie dies genau kennungsmotive enthalten, z.B. die Src-Homologie-2
vonstattengeht,istbishernochunbekannt,abereswird (SH2) oder die Phosphotyrosin-Bindungsdomäne. An-
eineVermittlungüberdiebereitsobenangesprochenen dere Proteine, die mit dem aktivierten Rezeptor inter-
Koaktivatoren diskutiert. Weiterhin scheint die Rekru- agieren,dienenalsAdapter-Proteineundbesitzenselbst
tierung der Koaktivatoren für die Modifizierung der keine intrinsische Enzymaktivität. Diese Adapter-Pro-
ChromatinstrukturvonBedeutungzusein. teinestellendieVerbindungzwischenRTK-Aktivierung
und nachgeschalteten Signaltransduktionswegen, z.B.
dem „Mitogen-activated protein-(MAP-)Kinase-Weg“,
■ MembranständigeHormonrezeptoren dar.
RTKs können auch Heterodimere mit anderenVer-
Die große Gruppe der membranständigen Rezeptoren treternausihrerRezeptorfamiliebildenundsodieAn-
kanninverschiedeneKlassenunterteiltwerden: zahl der möglichen Signalmechanismen vervielfachen,
1.Tyrosinkinase-Rezeptor-Familie dievoneinemLigandenaktiviertwerden.DieseEigen-
2.Zytokinrezeptor-Familie schaft erlaubt die Rekrutierung von Signalmolekülen
3.Serin-Threonin-Rezeptor-Familie und konsekutive Aktivierung von Signalkaskaden, die
4.Guanylylzyklase-Rezeptor-Familie sichvondenenunterscheiden,dievonhomodimerisier-
5.Phosphotyrosine-Phosphatase-Rezeptor tenRezeptorenaktiviertwerdenkönnen.
6.G-Protein gekoppelte Rezeptoren mit 7Transmem- DieInsulin-undIGF-1-RezeptorenstelleneineAus-
bran-Domänen(GPCRs) nahmevonderRegelderobenbeschriebenenLiganden-
induziertenDimerisierungderRTKdar,dadiesebereits
in Abwesenheit des Liganden über Disulfidbrücken als
■ Tyrosinkinase-Rezeptor-Familie
verbundeneHomo-oderHeterodimerevorliegen. Man
nimmt an, dass die Ligandenbindung eine Konforma-
DieTyrosinkinase-Rezeptoren(RTK)reprä- tionsänderungimRezeptorbewirkt,welchedieAktivie-
sentieren eine große Familie von Rezep- rungundAutophosphorylierung(oderTransphosphory-
toren,dienichtnurSchlüssel-Regulatorennormalerzel- lierung)desRezeptorsauslöst.
lulärerProzessesind,sondernaucheinekritischeRolle Ein weiteres wichtiges Merkmal dieser Rezeptor-
inderEntstehungundProgressionverschiedenerKrank- Subfamilieist,dassdiePhosphotyrosinrestederInsulin-
heitenspielen. und IGF-1-Rezeptoren nur schwache Bindungsstellen
fürSH2-Domänendarstellen.Stattdessenphosphorylie-
Die RTK sind hochaffine membranständige Rezeptoren renundrekrutierendieseRezeptorensogenannte„In-
füreinegroßeZahlvonPolypeptid-Wachstumsfaktoren sulin related substrates“ (IRS-1, IRS-2), die exzellente
und Hormonen. Zwei Drittel der 90 verschiedenenTy- Substrate für die Phosphorylierung von Tyrosinresten
rosinkinase-Gene,dieimhumanenGenomidentifiziert darstellen und die als Adaptoren für eine Vielzahl von
wurden, kodieren für RTK-Proteine. Die RTK können ProteinenmitSH2-Domänendienen.
entsprechend der Art ihres spezifischen Liganden und
dermolekularenStrukturihrerextrazellulärenDomäne
■ Zytokinrezeptor-Familie
indistinkteKlassenunterteiltwerden.Allengemeinsam
sindjedochbestimmtestrukturelleundfunktionelleEi- SowohlHormoneimklassischenSinn,wieWachstums-
genschaften. So sind z.B. mit Ausnahme der Insulinre- hormon(GH)undErythropoetin,alsauchkoloniestimu-
zeptor-Subfamilie alle RTKs Rezeptoren, die aus einer lierendeFaktorenundInterleukinebindenandieseFa-
einzelnen Untereinheit bestehen. Jede monomere Un- milie von membranständigen Rezeptoren. Strukturell
tereinheit besitzt eine einzelne Transmembran-Do- ähnelndieZytokinrezeptorendenRTKmitdemUnter-
mäne,dieaus25–38Aminosäurenbesteht,eineextra- schied,dassdiezytoplasmatischeDomänekeineMotive
zelluläreN-terminaleRegionundeineintrazelluläreC- mitKinase-Aktivitätenthält.EinigederZytokinrezepto-
terminaleRegion.DerextrazellulärereN-Terminusbin- ren sind Monomere (z.B. die Rezeptoren für Wachs-
detdenjeweiligenLiganden,derintrazelluläreC-Termi- tumshormon, Prolaktin und Leptin), andere bestehen
nus ist für die Kinase-Aktivität des Rezeptors verant- aus mehreren Untereinheiten, von denen einige Be-
wortlich. standteilverschiedenerZytokinrezeptorenseinkönnen.
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EinführungindiePrinzipienderEndokrinologie
Weiterhin existieren von einigen Vertretern der Zyto- torenenthälteinekatalytischeZyklase-Domäne,diefür
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kinrezeptor-Familie,soz.B.vomWachstumshormonre- die ligandeninduzierte Konversion von Guanosintri-
zeptor, lösliche Formen, die im Blutkreislauf als Bin- phosphat(GTP)zuzyklischemGuanosinmonophosphat
dungsproteinewirken. (cGMP), einem wichtigen intrazellulären Second mes-
Die intrazelluläre Signaltransduktion der Zytokinre- senger, verantwortlich ist. Bis heute sind vier unter-
zeptoren beinhaltet die Aktivierung der Familie der schiedliche Rezeptoren mit Guanylzyklase-Aktivität
Janus-Kinasen(JAKs).DiesesindTyrosinkinasen(PTK), identifiziert.DerprototypischeVertreterdieserFamilie
diesichvermitteltüberkonservierteAminosäuremotive istderGC-A-RezeptorfürdasAtrialeNatriuretischePep-
mit der zytoplasmatischen Domäne von Zytokinrezep- tid (ANP) und für Brain Natriuretic Peptide (BNP). Ein
toren assoziieren und dort Tyrosinreste phosphorylie- zweiterRezeptor,derGC-B-Rezeptor,bindetTyp-C-Nat-
ren,sodassSignaltransduktionsmolekülerekrutiertwer- riuretischesPeptidundeinweitererRezeptormitGua-
den können, die SH2-Domänen tragen. Weiterhin ver- nylylzyklase-Aktivität(GC-C-Rezeptor)bindetGuanylin,
mitteln die JAKs intrazelluläre Signale durch die Phos- einkürzlichidentifiziertesPeptid,dasvonEpithelzellen
phorylierung der STAT („signal transducers and produziertwird.
activatorsoftranscription“)FamilievonTranskriptions-
faktoren.
■ RezeptorähnlicheProtein-Tyrosin-Phosphatasen
Die rezeptorähnlichen Protein-Tyrosin-Phosphatasen
■ Serin-Threonin-Kinase-Rezeptor-Familie
(RPTPs) gehören zur Superfamilie der Protein-Tyrosin-
Signalewiedie„Transforminggrowthfactor-β(TGF-β-)- PhosphatasenundhabendieintrinsischeFähigkeit,Sig-
Liganden-Familie“, Aktivine und das Anti-Müller-Hor- naleüberdieZellmembranhinwegzuübermitteln.Die
mon aktivieren Vertreter einer erst kürzlich beschrie- RPTPswerdenentsprechendihrerStrukturin8Klassen
beneRezeptorfamilie,derenprototypischeundambes- eingeteiltundunterscheidensichbesondersindenviel-
tencharakterisierteVertreterTGF-β-undAktivinrezep- fältigen extrazellulären Anteilen, die von sehr kleinen,
torensind.DieRezeptorensindKomplexeaus2unter- z.B.beimRPTPEpsilon(27Aminosäurereste),bishinzu
schiedlichen Untereinheiten, den so genannten Typ-I- sehrgroßenextrazellulärenDomänenwiebeim„Leuco-
und Typ-II-Rezeptoren, die Transmembran-Proteine cyte common antigen related protein“ (LAR) variieren
mit intrinsischer Serin-Threonin-Kinase-Aktivität können.
sind. Für die ligandeninduzierte Signaltransduktion ist Das Vorhandensein von 2 Protein-Tyrosin-Phospha-
dieBeteiligungbeiderRezeptortypennotwendig: tase-(PTP-)Domänen istdascharakteristischeMerkmal
E Die Typ-II-Rezeptoren besitzen eine hohe Affinität der Mehrzahl der RPTPs. Dabei besitzt die membran-
für ihre Liganden und sind strukturell durch eine proximale PTP-Domäne-D1 die Mehrheit der katalyti-
lange zytoplasmatische Domäne charakterisiert, die schen Aktivität, wohingegen die distale PTP-Domäne
Serin-Threonin-Kinase-Aktivitätaufweist. (RPTP-D2) generell nicht oder nur schwach aktiv ist,
E Die Typ-I-Rezeptoren ähneln denTyp-II-Rezeptoren jedochdieRPTP-D1-Aktivitätinpositiverodernegativer
undtragenebenfallseineSerin-Threonin-Kinase-Do- Weiseregulierenkann.
mäne, besitzen anders als die Typ-II-Rezeptoren je-
dochnichtdieFähigkeit,Ligandenzubinden. EineinteressanteEigenschaftder funktio-
nalen Regulation der RPTPs ist der Effekt
Die Ligandenbindung an denTyp-II-Rezeptor induziert derDimerisierung.ImGegensatzzudenRTKs,diedurch
dieAssoziationderbeidenRezeptorenIundIIzueinem Dimerisierung aktiviert werden, werden die RPTPs
heterooligomerenKomplex,derwahrscheinlicheinHe- durchDimerisierungoffensichtlichnegativreguliert.
terotetramer von 2 Typ-I und 2 Typ-II-Rezeptoren ist.
DerTyp-II-RezeptorscheintnachderBildungdesHete- Das erste beschriebene RPTP war CD45, das für die
rotetramerkomplexes die Signaltransduktion durch Funktion der T-Zellen notwendig ist. Es aktiviert zwei
PhosphorylierungdesTyp-I-Rezeptorszuinitiieren.An- Vertreter der Src-Familie der Protein-Tyrosin-Kinasen,
schließend phosphoryliert der Typ-I-Rezeptor nachge- p56ickundp59fyn.
schaltete Substrate, hierunter auch die so genannten
Smad-Proteine,eineProteinfamilie,dieaus8Vertretern
■ SiebenTransmembran-Domänen-Rezeptoren
besteht. Ähnlich wie oben für die RTKs beschrieben,
(7TMD)
können verschiedene Typ-II-Rezeptoren mit multiplen
Typ-I-Rezeptoren interagieren, von denen jeder selek- Die Familie der Sieben Transmembran-Domänen-Re-
tiveSignaleweitergebenund sodieMöglichkeitender zeptoren (7TMD) besteht aus mehren HundertVertre-
Signalvermittlungvervielfachenkann. ternundisteinedergrößtenundvielfältigstenProtein-
familien beiVertebraten. Den Rezeptorenisteinekon-
servierteStrukturgemeinsam,diedurch7hydrophobe
■ Guanylylzyklase-Rezeptor-Familie
Domänencharakterisiertwird,welchedieZellmembran
Eine weitere Familie von Rezeptoren mit einer Trans- durchspannen.
membran-DomäneistdieGuanylylzyklase(GC-)-Rezep-
tor-Familie. Der zytoplasmatische Anteil dieser Rezep-
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