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erwer e
Aktuelles X 20
Endokrine Disruptoren X 28
Rheumatologie X 19
Umwelt-Psychosomatik X 26
Psychologische Diagnostik X 16
Rechtliche Grundlagen X 30
Diverse Verzeichnisse X 20
.......................
Gesamt 159
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Aktuelles 3/99 zum SpringerLoseblatt
System »Praktische Umweltmedizin«.
Herausgeber: A. Beyer, D. Eis.
V. DREBING, D. E1s,
U. KAISER, M. Orro
INHALT: AKTIONSPROGRAMM >>UMWELT UND GESUNDHEIT« •
GENOTYPISIERUNG IN DER UMWELTMEDIZIN • UMWELTMEDIZINISCHES INTRANET •
NAHRUNGSMITTELALLERGIE • ALLERGIEN • NEUESAUS DEM INTERNET • TERMINE
1984 verabschiedeten die Mitgliedstaaten hältnisse, Stadtentwicklung, Raumpla
der WHO in der Europäischen Region die nung und Transport.
Strategie »Gesundheitf ür alle« (GFA), mit Die Fortsetzung des eingeschlagenen
der man sich zum erstenmal auf eine Reihe Wegs erfolgte 1989 in Frankfurt durch die
gesundheitspolitischer Zielvorgaben bis >>Europäische Charta Umweltund Gesund
zum Jahr 2000 einigte. In der Erkenntnis, heit<< und führte 1994 in Helsinki zur Ver
daß die menschliche Gesundheit von ei abschiedungeinesAktionsplans Umwelt
ner ganzen Bandbreite von U mweltfakro und Gesundheit für Europa (EHAPE).
ren abhängig ist, definierten die Mitglied Die europäischen Umwelt-und Gesund
staaten die prioritären Bereiche für Um heitsministereinigten sich darauf, diesen
welt und Gesundheit im Rahmen dieser Plan aufn ationaler Ebene durch>> Nationa
Strategie und formulierten acht Ziele zum leAktionspläne Umwelt und Gesundheit
umweltbezogenen Gesundheitsschutz. (NEHAPs)<<u mzusetzen. Im Juni 1999
Bedacht wurden sowohl die direkten Aus wurden bei der dritte Europakonferenz
wirkungen von Umweltfaktoren (z.B. »Umwelt und Gesundheit<< in London die
physikalische, chemische oder biologische bei der Erarbeitung und Umsetzung der
Noxen) als auch die indirekten Auswir NEHAPs gemachten Erfahrungen ausge
kungen psychosozialer Faktoren aufG e wertet und die sich abzeichnenden Defizite
sundheit und Wohlergehen; angespro analysiert. Informationen und Beschlußdo
chen wurden unter anderem Wohnv er- kumente zur London-Konferenz sind im
3199 Aktuelles 1.
Internet aufd en Seiten der WH 0/Kopen ventivmedizinischer und indivdualmedizi
hagen zu finden (http://www.who.dk/ nischer Ansätze in der U mwel tmedizin,
London99/Welcome.htm). damit diese zukünftig stärker auf der Basis
In Deutschland konzipierten das gesicherter und allgemein verfügbarer Er
Bundesministerium für Umwelt, Natur kenntnisse und Methoden arbeiten kann,
schutz und Reaktorsicherheit (BMU) und gleichzeitig aber auch unnötige und nutz
das Bundesministerium für Gesundheit lose diagnostische und therapeutische Ver
(BM G) das gemeinsameAktionsprogramm fahren vermieden werden. Damit sollen die
»Umwelt und Gesundheit« (NEHAP der Voraussetzungen fur eine sachgerechte Ver
Bundesrepublik). Mit der Erarbeitung sorgung der Bevölkerung auch auf diesem
wurden insbesondere die für Umwelt und Gebiet der Medizin geschaffen werden. Als
Gesundheit zuständigen Bundesinstitute eine wichtige Voraussetzung fur die prakti
(Bundesinstitut für gesundheitlichen Ver sche umweltmedizinische Arbeit des einzel
braucherschutz und Veterinärmedizin nen Arztes, aber auch fur die auf umwelt
BgW, das Robert Koch-Institut RKI und medizinischem und umwelthygienischem
das Umweltbundesamt UBA) beauftragt. Gebiet tätigen staatlichen Institutionen gilt
Ein zentrales Element des Aktions dabei der Auf-und Ausbau geeigneter und
programms ist die Entwicklung eines aufeinander abgestimmter Dokumentati
Konzepts für die Risikobewertung und ons-und Informationssysteme.
Risikokommunikation als Voraussetzung Zwischen den zum BMG und BMU
für eine besser nachvollziehbare Beurtei gehörenden wissenschaftlichen Einrich
lunggesundheitlicher Belastungen durch tungen BgW, RKI und UBAwurden im
Umwelteinflüsse und eine darauf aufbau Rahmen des Aktionsprogramms bereits
ende sachgerechte Prioritätensetzung für strukturelle Veränderungen zur besseren
die Umwelt-und Gesundheitspolitik. Kooperation auf dem Gebiet Umwelt und
Ein weiterer Schwerpunkt liegt im Gesundheit realisiert. Am Robert Koch
Aufbau einer systematischen und umwelt Institut wurde zusätzlich ein Bereich Um
bezogenen Gesundheitsberichterstattung. weltmedizin eingerichtet und in Zusam
Diese soll eine verläßliche und kon tinuier menarbeit mit der Dokumentations-und
liche Informationsbasis über Belastungspa Informationsstelle fürUmweltfragen
rameter, gegebenenfalls auch über die (D ISU) der Deutschen Akademie fur Kin
Häufigkeit umweltbezogener Krankheits derheilkunde und Jugendmedizin der
bilder sowie zur Effizienz von Umwelt Ausbau des umweltmedizinischen Infor
schutzmaßnahmen bilden. mationsforums U minfo intensiviert. Das
DasAktionsprogramm unterstütztdie neu am RKI etablierte WH 0-Kollaborati
wissenschaftliche W ei terenrwicklung prä- onszentrum für Information und Korn-
2 Aktuelles 3199
munikation im Bereich Umwelt und Ge Bonn zu beziehen. Die Online-Ausgaben
sundheit stellt das Bindeglied zur interna sind unter anderem über die Web-Seiten
tionalen Ebene dar. des BMU (http:/ /www.bmu.de/infos/
In einem mehrjährigen Prozeß wurde download/index.htm) und über das Um
dasdeutsche Aktionsprogramm >>Umwelt Info abrufbar.
und Gesundheit« erstellt und mit einer Sowohl im Aktionsprogramm als auch
umfangreichen Dokumentation in Form in der Dokumentation werden umzuset
eines Sachsrandsbericht noch rechtzeitig zende Maßnahmen notwendigerweise in
vor der Europäischen Ministerkonferenz sehr komplexen Zusammenhängen und
im Juni 1999 publiziert. übergeordneten Perspektiven eingeordnet.
Beide Publikationen sind in gedruck An diesem Sachverhalt wurde von ver
ter Form kostenlos über das Bundesmini schiedenen Seiten Kritik geübt. Außerdem
sterium für Umweltschutz, Naturschutz sei in dem bisherigen Prozeß die Einbin
und Reaktorsicherheit, Referat Öffentlich dung der Nicht-Regierungsorganisationen
Ikeits arbeit, Postfach 12 06 29, 53048 (NGOs) nicht im nötigen Umfangreali
siert worden. Dies führte unter anderem
dazu, daß aus den Reihen der NGOs ein
Dokumentation
eigenes Diskussionspapierzum Aktions
zum
Aktionsprogramm programmpubliziert wurde. Diese Publi
Umwelt und Gesundheit kation ist ebenfalls elektronisch über die
Websire des Umlnfo zu beziehen. Der
~lo.on<ntahon • l'roblomauinfi-Ophor><n
sich nun anschließende Prozeß der Um
setzung des Aktionsprogramms soll des
halb unter verbindlicher Beteiligung der
N GOs erfolgen. Die Einrichtung eines
»>nitiativbüros Umwelt und Gesundheit«
zur U ntersrützung der Beteiligung von
NGOs am Aktionsprogramm wird zur
Zeit konzipiert und soll durch entspre
chende Mittelzuwendungen aus den Mi
nisterien ermöglicht werden.
Abb. 1: Aktionsprogramm Umwelt und U. KAISER, Robert Koch-Institut, Berlin
•
Gesundheit
3199 Aktuelles 3
Die Bedeutung von Gen Grundzüge des
und Enzym-Polymorphismen Fremdstoffmetabolismus
für den Metabolismus von Viele der vom Organismus aufgenomme
Umweltschadstoffen nen F remcistoffe (Xenobiotica), insbeson
Polymorphismen von Enzymen des dere unpolare organische Verbindungen,
Fremdstoffwechsels können bekanntlich werden durch Stoffwechselvorgänge zu
zu interindividuellen Unterschieden bei nächst mitzusätzlichen funktionellen
der MetabolisierungvonArzneimitteln Gruppen versehen (aktiviert) und dann
und anderen Fremdstoffen führen. Diese in einem zweiten Schritt in eine wasser
genetisch determinierten Besonderheiten löslichere und damit ausscheidungsfähige
der individuellen Enzymausstattung ha Form gebracht. Diese überwiegend in der
ben in der Pharmakologie, Toxikologie, Leber ablaufende>> Biotransformation«
Arbeitsmedizin, Krebsforschung und führt im allgemeinen zur >>Entgiftung<<
auch in der Umweltmedizin größere Auf (Detoxifikation), so daß die entstehenden
merksamkeit erlangt. In der patientenbe Metaboliten in der Regel eine geringere
zogenen Umweltmedizin kann die Bedeu biologische Aktivität, beziehungsweise ein
tung von Gen-/Enzympolymorphismen geringeres toxisches Potential als die Aus
jedoch aufgrundder schwachen Daten gangssubstanz aufweisen. Es können je
grundlage noch nicht verläßlich einge doch auch Zwischen-oder Endprodukte
schätzt werden. Dennoch werden ein entstehen, die über ein höheres toxisches
schlägige Laboruntersuchungen von ein Potential als die Ausgangssubstanz verfü
zelnen Umweltärzten und Laboratorien gen (metabolischeAktivierung, >>Giftung<<
offeriert. Inzwischen wird von einem Um oder T oxifikation). Giftungsprozesse tre
weltmediziner sogarein >> Notfallausweis ten unter anderem aufbei
Glutathion-S-T ransferasen« ausgestellt. - Ethanol (Oxidation zum
Wir müssen uns also fragen, ob es Belege Acetaldehyd),
für einen Zusammenhang zwischen der Ethylenglykol (Oxidation zu
den Fremdstoffmetabolismus betreffen Glyoxylsäure und Oxalsäure),
den Enzymausstattung einer Person und Parathion (zum Paraoxon),
deren Krankheitsanfälligkeit gegenüber - Benzol ( mitzahlreichen reaktiven
Umweltschadstoffen gibt und ob die Metaboliten),
Gentypisierung hierfür brauchbare Bio Hexachlorbutadien, Dichlormethan,
marker liefert. Dibrommethan, Methylbromid
4 Aktuelles 3199
(die durch Glutathion-S-Transferasen verändert, trotzder in diesem Grenzorgan
aktiviert werden). vorhandenen metabolischen Aktivitäten;
hierbei wirkt sicherlich die rasche pulmo
Die erleichterte Ausscheidung geht mit nale Resorption beziehungsweise kurze
einer Erhöhungder Eliminationsge Verweilzeit vieler F remcistoffe als limitie
schwindigkeit und folglich mit einer Ver render Faktor. Nach oraler Aufnahme
minderung der biologischen Halbwertszeit kann es bei bestimmten Fremdstoffen
einher. Gelegentlich sind die Metaboliten oderToxinenbereits im sauren Milieu des
auch weniger wasserlöslich, so daß sie Magens zu einer hydrolytischen Spaltung
langsamer ausgeschieden werden und da und Inaktivierung kommen. Außerdem
mit länger im Körper verbleiben. Außer verfügen die Mukosazellen des Darmes
dem können Metabolite, die von der Le über ein gewisses metabolisches Potential.
ber über die Gallenflüssigkeit in den Von qualitativ und quantitativ herausra
Darm abgegeben werden, einem enterohe gender Bedeutung ist jedoch die Leber.
pariseben Kreislauf unterliegen. Dadurch DieMetabolisierungeiner Fremdsub
ergeben sich ebenfalls Verzögerungen bei stanz erfolgt in der Leber in zwei Phasen:
der Elimination des Wirk-oder Fremd • In Phase I wird die Ausgangssubstanz
stoffes (Erhöhung der Halbwertszeit) und chemisch so verändert, daß ~ie danach
eine erhöhte Beanspruchung der Leber über eine »geeignete« funktionelle
aufgrundder Rezirkulation. Gruppe verfügt (entweder durch Ein
Welche Stoffivechselwege in welchem fügen funktioneller Gruppen in un
Umfang beim Fremdstoffmetabolismus polare Moleküle oder durch Verände
eingeschlagen werden, hängt zum einen rung einer bereits vorhandenen funk
von den Stoffen selbst, zum anderen von tionellen Gruppe). Dies geschieht bei
genetischen Faktoren, insbesondere der spielsweise durch Oxidation, Redukti
genetisch determinierten Enzymausstar on, Hydrolyse, Dehydratisierung oder
tung, und zum Dritten von diversen Rah Dehalogenierung. Für diese Phase-I
menbedingungen ab, zum Beispiel von Reaktion (Funktionalisierungsreaktion)
der gleichzeitigen Anwesenheit weiterer stehen verschiedene Enzymsysteme
Fremdstoffe (die bezüglich ihres Abbaus zur Verfügung. Sie sind zum einen an
interferieren beziehungsweise konkurrie der Regulation physiologischer Stoff
ren können) oder von bestehenden Er wechselvorgänge beteiligt und dienen
krankungen. Außerdem spielt der Auf zum anderen der enzymatischen Um
nahmepfadeine Rolle: U mweltschadstof wandlungsubstratähnlicher Fremd
fe, die über die Lunge systemisch aufge stoffe. Die betreffenden Enzymsyste
nommen werden, bleiben dabei meist un- me werden von den Substraten indu-
3199 AktueUes 5
ziert, wobei meistverschiedene Substra Kopplungsprodukt oder Konjugat) ist
te akzeptiertwerden (geringe Substrat gut wasserlöslich und damit ausschei
spezifität!). Besonders gut umgesetzt dungsfähig. Bedeutsame Konjugati
werden unpolare Verbindungen, die onsreaktionen sind: die Glucuronidie
aromatische Ringe enthalten. Die Reak rung, die Glutathionkonjugation, die
tionen laufen in den Hepatozyten ab; Sulfonierung, dieAcetylierung, die
überwiegend am glatten endoplasmati Aminosäuren-Konjugation und die
schen Retikulum, teilweise aber auch Methylierung.
im Cytosol, in den Mitochondrien oder
anderen Zellorganellen. Viele Oxidati Die>> Deroxifikation<< von Metallen erfolgt
onsreaktionen werden durch den Cyto ebenfalls in der Leber, und zwar durch
chrom-P450-Monooxygenase-Kom Bindungzweiwertiger Metallionen, wie
plex katalysiert, der sich im glatten ER zum Beispiel von Cd++ oder Hg++, an Me
befindet. Stellvertretend seien die aro tallothionein. Metallionen induzieren die
matische Hydroxylierungvon Benzol, Bildung dieses cysteinreichen Proteins.
die aliphatische Hydroxylierungvon Die Detoxifikation endogener und
Vinylchlorid und die Hydroxylierung exogener Verbindungen durch Bildung
der aliphatischen Seitenkette des Pro von Glutathionkonjugaten erfolgt teils
pylbenzols genannt. Oft wird eine primär, oft aber erst nachdem die Fremd
Substanz zugleich aufv erschiedenen stoffe in Phase-I-Reaktionen (vorwiegend
Wegen abgebaut, so daß mehrere Me durch Cyrochrom-P450-Enzyme) zu
taboliten entstehen können. Im allge elektrophilen Verbindungen aktiviertwor
meinen führen die Phase-I-Reaktionen den sind. Die Konjugation mit Glutathi
zu einer erhöhten Polarität des Reaktan on ermöglicht in diesen Fällen eine rasche
ten, einerverminderten biologischen Entgiftung und Ausscheidung. Wie oben
Aktivität oderToxizitätund einer bes bereits erwähnt, können insbesondere
seren Ausscheidungsfähigkeit. Glutathion-S-Transferasen auch zu einer
In der Phase I! wird an die oben er Aktivierungvon Fremdstoffen und damit
wähnte funktionelle Gruppe (oder an zur Bildung reaktionsfähiger Metaboliten
eine geeignete, im Ausgangsmolekül führen.
bereits vorhandene funktionelle Grup Die entstehenden Phase-I-und Pha
pe), unter Beteiligung von Transfer se-li-Metaboliten werden aus den Leber
asen, eine polare Gruppe mit negativer zellen ins Blut ausgeschleust und über die
Teilladung angefügt; man nennt dies Nieren ausgeschieden oder aber in die
Phase-II-Reaktionoder Konjugationsre Gallenkanälchen sezerniert (aktiver Trans
aktion. Der konjugierte Metabolit (das port). Eine oral aufgenommene Substanz
6 Aktuelles 3199
kann unter Umständen bereits bei der Gen- und Enzympolymorphismen
ersten Leberpassage nahezu vollständig im Bereich des Fremdstoff
eliminiert werden, so daß sie gar nicht in metabolismus
nennenswertem Umfang in den allgemei Für einige der am F remdstoffmetabolis
nen Kreislauf gelangt (>>first pass effect«). mus beteiligten Enzyme respektive für die
Glucuronide, also Kopplungsproduk sie codierenden Gene sind Polymorphis
te mit Glucuronsäure, die eine niedrige men beschrieben, die sich auf die katalyti
relative Molekularmasse (< 300) aufwei sche Aktivität oder das Ausmaß der Gen
sen, gelangen vornehmlich ins Blut und expression auswirken und somit hinsieht
unterliegen der renalen Ausscheidung, lieh der Substrate zu unterschiedlichen
während größere Glucuronide (M, > 300) Umsetzungsgeschwindigkeiten und/o der
vermehrt über die Gallenflüssigkeit ausge Umsatzmengen führen. Die Gene be
schieden werden. stimmter Biotransformationsenzyme treten
Größere polare Verbindungen bezie in der Bevölkerung also in unterschiedli
hungsweise hydrophile Koppdungspro chen Varianten oder Genkonstellationen
dukte werden über den Gallengang in das (Allelkombinationen) auf. Mancheder
Duodenum abgeleitet. Danach erfolgt enzymcodierenden Gene sind hochgradig
entweder polymorph, mit zum Teil mehr als 20
• die Ausscheidung mit dem Stuhl (auf Genv arianten. Bei anderen sind bisher
grund ihrer Polarität verbleiben die keine genetischen Polymorphismen be
Koppdungsprodukte im Darmlumen; schrieben. DieAllelfrequenz variiert mit
eine nennenswerte enterale Rückre unter beträchtlich zwischen ethnischen
sorption findet bei diesen hydrophilen Gruppierungen.
Verbindungen nicht statt); Hier interessieren nur diejenigen Se
• die Metabolisierung der biliären Aus quenzvarianten eines Genlocus, die den
scheidungsprodukte durch Darmbak Phänotyp in einer für den Fremdstoffme
terien (zum Beispiel die Spaltung von tabolismus relevanten Weise beeinflussen
0-Glucuroniden durch bakterielle und nicht die phänotypisch verborgenen
ß-Glucuronidasen im Colon), wobei Mutationen, die entweder die DNA-Se
lipophilere und mitunter taxischere quenz, nicht aber die Proteinsequenz ab
Verbindungen entstehen, die dann in wandeln, oder die DNA-und Proteinse
den anschließenden Darmabschnitten quenz, nicht aber die Enzymfunktion be
zum Teil wieder resorbiert und damit treffen.
über die Pfortader erneut der Leber Ein derartiger genetischer Polymor
zugeführt werden (e nterohepatischer phismus kann sich auf die Enzymbil
Kreislauf). dungsrate, die gebildete Enzymmenge, die
3199 Aktuelles 7
Enzymstabilität oder die kinetischen Ei zierbarkeit des Enzyms in Zusammen
genschaften des Enzyms auswirken und so hang steht ist noch strittig. Die Punkt
die Enzymfunktion beeinflussen. Auch mutationen im CJPJ A I-Gen können
Defektvarianten oder Nullvarianten mit mit molekularbiologischen Methoden
deutlicher Verminderung oder Fehlen des nachgewiesen werden.
betreffenden Enzyms kommen vor. CYPIA2 (Cyrochrom P-450 1A2)
So kann phänotypisch eine einge CYP1A2 istein Phase-I-Schlüsselen
schränkte Enzymaktivität resultieren, wie zym für die Oxidation zahlreicher Kar
dies zum Beispiel bei sogenannten Lang zinogene, wiezum Beispiel heterozyk
sam-Metabolisierern oder bei langsamen lische aromatische Amine, aromatische
Acetylierern der Fall ist. Arylamine (zum Beispiel4-Aminobi
Im folgenden werden wichtige Bio phenyl) oder im T ahakrauch enthalte-
transformationsenzymeund ihre Polymor -ne Nitrosaminesowie Aflatoxine; Ni
phismen (soweit vorhanden oder bekannt) kotin wird dagegen mittels CYP2A6
beschrieben: versroffivechselt.
CYPlAl (Cytochrom P-450 lAl; Das Enzym wird offenbar ausschließ
Aryl-Hydrocarbon-Hydroxylase) lich in der Leber exprimiert, wobei
Das Enzym CYPlAl oxidiert in der allerdings interindividuell beträchtli
Phase-I-Reaktion polyzyklischearoma cheAktivitätsunterschiedevorkom
tische Kohlenwasserstoffe (PAK, PA H) men können (bis Faktor 70), die
und andere aromatische Verbindun gleichwohl nach bisheriger Kenntnis
gen. Es entstehen dabei auch mutage nicht auf einer genetischen Grundlage
ne und/ oder kanzerogene Metaboli beruhen. Inwieweit diese phänotypi
ten. Für bestimmteCYPlAl-Genoty schen Differenzen mit erhöhten
pen deutet sich eine Beziehung zu Ta Krebsrisiken assoziiert sind, ist nicht
bakrauch-assoziiertem Lungenkrebs bekannt.
und Brustkrebs bei starken Raucherin CYP2D6 (Cyrochrom P-450 2D6;
nen an. Beim CJPJ A I-Gen sind in Debrisoquin-4-Hydroxylase)
derweißen Bevölkerungzwei relevan Polymorphismen des Enzyms
te Polymorphismen beschrieben: ml = CYP2D6 spielen im Arzneimittelmeta
CYP JAl-Mspi (m iteiner Häufigkeit bolismuseine große Rolle. Die Debri
von 7-14%) und m2 = CYPJAJ-Ile soquin-Hydroxylase ist außerdem an
Val (3%). Daneben kommen noch m3 der Verstoffivechselungvon kanzero
und m4 vor (letzterer bei der schwarz genenArylaminen, wie 4-Aminobi
afrikanischen Bevölkerung). Ob der phenyl, Benzidin oder 2-Aminofluo
Mspi-Polymorphismus mitder Indu- ren beteiligt. Mehr als 20 Gen-Poly-
8 Aktuelles 3199
