por meio de um arco neural central similar dependente do aumento da atividade simpática

247 Pages·2016·13.71 MB·Portuguese

by  Gabriel Shimizu

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
DEPARTAMENTO DE IMUNOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA

Estimulação vagal aferente e transcraniana reduzem a inflamação articular
por meio de um arco neural central similar dependente do aumento da
atividade simpática: o papel fundamental do lócus cerúleos

Gabriel Shimizu Bassi

Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto/USP, como parte das exigências para a obtenção
do Título de Doutor em Ciências. Área: Imunologia

Ribeirão Preto - SP
- 2016 -
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO
DEPARTAMENTO DE IMUNOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM IMUNOLOGIA BÁSICA E APLICADA

Estimulação vagal aferente e transcraniana reduzem a inflamação articular
por meio de um arco neural central similar dependente do aumento da
atividade simpática: o papel fundamental do lócus cerúleos

Gabriel Shimizu Bassi

Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão
Preto/USP, como parte das exigências para a obtenção
do Título de Doutor em Ciências. Área: Imunologia

Orientador: Prof. Dr. Thiago Mattar Cunha
Co-Orientador: Dr. Alexandre Kanashiro

Ribeirão Preto - SP
- 2016 -
AUTORIZO A REPRODUÇÃO E DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE
TRABALHO POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA FINS
DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.
FICHA CATALOGRÁFICA
Bassi, Gabriel Shimizu
Estimulação vagal aferente e transcraniana reduzem a inflamação articular
por meio de um arco neural central similar dependente do aumento da
atividade simpática: o papel fundamental do lócus cerúleos/ Gabriel Shimizu Bassi;
orientador Thiago Mattar Cunha.
--Ribeirão Preto, 2016
321p: il. ; 30cm
Tese de doutorado, apresentado à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP –
Área de concentração: Imunologia
Orientador: Thiago Mattar Cunha
Co-Orientador: Alexandre Kanashiro
1. Nervo vago; 2. Artrite Reumatóide; 3. Simpático; 4. PVN. 5. LC; 6. Córtex
Parietal; 7. Noradrenalina; 8. Inflamação; 9. Neutrófilo; Estimulação Cortical
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FOLHA DE APROVAÇÃO

Nome: BASSI, Gabriel Shimizu
Título: Estimulação vagal aferente e transcraniana reduzem a inflamação articular por meio de
um arco neural central similar dependente do aumento da atividade simpática: o papel
fundamental do lócus cerúleos

Tese apresentada à Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto/USP,
como parte das exigências para a obtenção do Título de Doutor em
Ciências. Área: Imunologia

Aprovado em:
Banca Examinadora

Prof. Dr. Thiago Mattar Cunha
Instituição_______________________________Assinatura________________

Prof. Dr. ________________________________________________________
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Prof. Dr. ________________________________________________________
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AGRADECIMENTOS

Primeiramente à minha família, em especial à minha esposa Ana Carla Medeiros Morato de
Aquino

Agradeço aos professores e técnicos que propiciaram a execução desse trabalho:

(Prof.) Dr. Alexandre Kanashiro
Prof. Dr. Fernado de Queiroz Cunha (Depto Farmacologia – FMRP/USP)
Prof. Dr. Gustavo Batista Menezes (Depto Morfologia – ICB/UFMG)
Prof. Dr. Hélio Cesar Salgado (Depto Fisiologia – FMRP/USP)
Prof. Dr. Leonardo Resstel Barbosa Moraes (Depto Farmacologia – FMRP/USP)
Prof. Dr. Luis Ulloa (Depto Cirurgia – Universidade Rutgers, Nova Jérsei, EUA)
Prof. Dr. Norberto Garcia-Cairasco (Depto. Fisiologia – FMRP/USP)
Prof. Dr. Thiago Mattar Cunha (Depto. Farmacologia – FMRP/USP)

Ana Cristina Silva Ferreira (Depto Imunologia)
Ana Kátia dos Santos (Depto Farmacologia)
Eleni Luiza Tamburus Gomes (Depto Farmacologia)
Flávio Del Vecchio (Depto Fisiologia)
Giuliana Bertozi Francisco (Depto. Farmacologia)
Ieda Regina Santos (Depto Farmacologia)
Jaci Airton Castania (Depto Fisiologia)
José Waldik Ramon (Depto Farmacologia)
Marco Antônio Ribeiro da Silva (Depto Farmacologia)
Sérgio Roberto Rosa (Depto Farmacologia)
Tadeu Franco Vieira (Depto Farmacologia)

Aos antigos mestres que me iniciaram e me incentivaram para o mundo científico
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Prof. Dr. Luciano Serafim Neder (Depto Patologia – FMRP/USP)
Prof. Dr. Manoel Jorge Nobre do Espírito Santo (Depto Psicologia e Educação – FFCLRP/USP)
Prof. Dr. Marcus Lira Brandão (Depto Psicologia e Educação – FFCLRP/USP)
Prof. Dr. Norberto Cysne Coimbra (Depto. Farmacologia – FMRP/USP)

Aos colegas de laboratório que não irei citar para evitar um injusto ostracismo dos não citados
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Abstract

There is no cure for rheumatoid arthritis affecting over 1% of the world population
between 35 e 65 years old suffering chronic inflammation causing pain, swelling,
stiffness, degeneration e joint deformities. Disease-modifying anti-rheumatic drugs
(DMARDs) are expensive e immunosuppressive, increasing the risk of severe infections
e malignancies. Here, we analyzed the potential of the vagus nerve to control
experimental arthritic inflammation. Our results indicate that the afferent vagus nerve
controls arthritic joint inflammation by activating specific sympatho-excitatory brain
areas, such as the paraventricular hypothalamic nucleus (PVN) e the locus coeruleus
(LC). PVN or LC stimulation decreased articular inflammation, but only LC integrity was
necessary for vagal control of arthritic inflammation. Cortical electrical stimulation above
the parietal cortex activated LC e PVN, mimicked vagal activation but induced a better
control of arthritic joint inflammation. These results suggest a neuroimmune brain map
to control side-specific lateral arthritic joint inflammation without noticeable side effects.

Key words: 1. Vagus nerve; 2. Rheumatoid arthritis; 3. Sympathetic; 4. PVN; 5. LC; 6;
Parietal cortex; 7. Norepinephrine; 8. Inflammation; 9. Neutrophil; 10. Cortical
stimulation
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Resumo

A atrite reumatóide é uma doença inflamatória crônica, sem cura, que afeta cerca de 1%
da população mundial entre 35 e 65 anos, cujos sinais e sintomas incluem dor, edema,
rigidez, degeneração e deformidades articulares. O atual tratamento da artrite reumatóide
consiste no uso de drogas anti-reumáticas modificadores de doença (DMARDs), porém
são compostos caros e imunossupressivos que podem elevar o risco de infecções graves
e malignidades. No presente estudo, analisamos o nervo vago como potencial
imunomodulador da inflamação que ocorre na artrite reumatóide experimental. Nossos
resultados indicam que a estimulação vagal aferente controla a inflamação articular por
meio da ativação de áreas encefálicas simpatoexcitatórias, tais como o núcleo
paraventricular do hipotálamo (PVN) e o locus coeruleus (LC). A estimulação do PVN
ou do LC diminui a inflamação na articulação, mas somente a integridade do LC foi
obrigatória para o controle vagal da inflamação na artrite. A estimulação elétrica cortical
direcionada para o córtex parietal ativou o LC e o PVN, mimetizando a ativação vagal,
porém induziu um melhor controle da inflamação. Esses resultados sugerem a existência
de um mapa encefálico neuroimune capaz de controlar a artrite sem causar efeitos
colaterais observáveis.

Palavras-Chave: 1. Nervo vago; 2. Artrite Reumatóide; 3. Simpático; 4. PVN. 5. LC; 6.
Córtex Parietal; 7. Noradrenalina; 8. Inflamação; 9. Neutrófilo; Estimulação Cortical
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Lista de Abreviações Principais

ADX ........................................................................................................................ adrenalectomia
CCMS ............................................................. complexo ganglionar celíaco-mesentérico superior
Cg .......................................................................................................................... córtex cingulado
Contra......................................................................................................................... contralateral
cVNX ................................................................................................................ vagotomia cervical
sVNX.................................................................................................. vagotomia subdiafragmática
dB ....................................................................................................................................... decibéis
DMN .................................................................................................. núcleo motor dorsal do vago
EEC..................................................................................................... estimulação elétrica cortical
EEG ................................................................................................................ eletroencefalograma
EFBA ...................................................................................... exploração do final do braço aberto
ENV ...................................................................................................... estimulação do nervo vago
ENVH .................................. estimulação do nervo vago de alta intensidade (20 Hz, 0.1 ms, 3 V)
ENVL .................................. estimulação do nervo vago de baixa intensidade (5 Hz, 0.1 ms, 1 V)
HPA ................................................................................................... hipotálamo-hipófise-adrenal
Hz ............................................................................................................................................ hertz
ICAM ............................................................................................ molécula de adesão intercelular
IL .................................................................................................................................. interleucina
LC ........................................................................................................................... locus coeruleus
LCE......................................................................................................... labirinto em cruz elevado
NA ............................................................................................................................. noradrenalina
NTS ........................................................................................................... núcleo do trato solitário
PAG .............................................................................................. matéria cinzenta periaqueductal
Ipsi ................................................................................................................................... ipsilateral
Pir ......................................................................................................................... córtex piriforme
PVN...................................................................................... núcleo paraventricular do hipotálamo
SIMPX ..................................................................................................................... simpatectomia
SPX ........................................................................................................................... esplenectomia
TNF ........................................................................................................... fator de necrose tumoral