POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN β-AMİNO ASİT SENTEZİ Emine YURTOĞLU Yüksek Lisans ...

125 Pages·2014·4.82 MB·Turkish

POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN
-AMİNO ASİT SENTEZİ

Emine YURTOĞLU

Yüksek Lisans Tezi
Kimya Anabilim Dalı
Organik Kimya Bilim Dalı
Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ
2014
Her hakkı saklıdır
ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ
FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

YÜKSEK LİSANS TEZİ

POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN -AMİNO ASİT SENTEZİ

Emine YURTOĞLU

KİMYA ANABİLİM DALI
Organik Kimya Bilim Dalı

ERZURUM
2014

Her hakkı saklıdır
T.C.
ATATÜRK ÜNİVERSİTESİ
FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ

TEZ ONAY FORMU

POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN -AMİNO ASİT SENTEZİ

Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ danışmanlığında, Emine YURTOĞLU tarafından
hazırlanan bu çalışma 19/12/2014 tarihinde aşağıdaki jüri tarafından Kimya Anabilim
Dalı – Organik Kimya Bilim Dalı’nda Yüksek Lisans tezi olarak oybirliği/oy çokluğu
(…/…) ile kabul edilmiştir.

Başkan : Prof. Dr. Yunus KARA İmza :

Üye : Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ İmza :

Üye : Doç. Dr. Melda ŞİŞECİOĞLU İmza :

Yukarıdaki sonuç;

Enstitü Yönetim Kurulu ........./......../…….. tarih ve . . . . . ./ . . . . . . . . . . . . . . nolu
kararı ile onaylanmıştır.

Prof. Dr. İhsan EFEOĞLU
Enstitü Müdürü

Bu çalışma Tübitak projeleri kapsamında desteklenmiştir.
Proje No: 112T870

Not: Bu tezde kullanılan özgün ve başka kaynaklardan yapılan bildirişlerin, çizelge, şekil ve fotoğrafların kaynak
olarak kullanımı, 5846 sayılı Fikir ve Sanat Eserleri Kanunundaki hükümlere tabidir.
ÖZET
Yüksek Lisans Tezi

POLİFONKSİYONEL SİKLOOKTAN -AMİNO ASİT SENTEZİ

Emine YURTOĞLU

Atatürk Üniversitesi
Fen Bilimleri Enstitüsü
Kimya Anabilim Dalı
Organik Kimya Bilim Dalı

Yönetici: Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ

Bir ya da daha fazla hidroksil grubu taşıyan -hidroksi--amino asit örnekleri
gösterdikleri farmakalojik etkiden dolayı araştırmacıların ilgisini çekmektedir. Sekiz
üyeli halka sistemlerinde -amino asit örneklerinin sayısı oldukça azdır. Bu nedenle
siklooktanon’dan çıkılarak, prokiral ve kiral merkeze sahip klorosiyanosiklookten
bileşiği sentezlendi. Klor’un (S)--metilbenzilamin ile yerdeğiştirmesi ile siklooktan
ana iskelet yapısı içeren -amino asit öncüsü diastreomerler elde edildi. Bu
diastereomerlerin hidrojenasjonunda istenilen seçimlilik sağlanamadı.
Klorosiyanosiklookten bileşiğinden klorun eliminasyonu ile siyanosiklooktadien, bu
bileşiğin oksidasyonu ile epoksisiyanosiklookten sentezlendi.
Epoksisiyanosiklookten’in (S)--metilbenzilamin ile allilik pozisyondan açılma
reaksiyonu başarısızlıkla sonuçlandı. Epoksit’in lewis asidi, kuvvetli ve zayıf bazik
şartlarda açılmasıyla prokiral ve kiral merkezlere sahip hidroksisiyanosiklooktadien
sentezlendi. Hidroksisiyanosiklooktadien’in Cl CCN ve DBU eşliğinde gerçekleştirilen
3
reaksiyondan -hidroksi -amino asit öncüleri elde edildi. Epoksit’in, metanolik HCl ile
açılmasıyla, hidroksiklorosiyanosiklookten bileşiği sentezlendi. Elde edilen bileşiğin
(S)--metilbenzilamin ile reaksiyonundan -hidroksi -amino asit öncüsü
diastereomerler elde edildi. Enantiyosaf olarak sentezlenen diastereomerlerin mutlak
stereokimyası X-Ray analizi ile belirlendi.

2014, 110 sayfa
Anahtar Kelimeler: Siklik -amino asitler, cispentacin, oryzoxymycin, hidroksi--
amino asit

i
ABSTRACT
Master Thesis

SYNTHESIS OF POLYFUNCTIONAL CYCLOCTANE -AMINO ACID

Emine YURTOĞLU

Atatürk University
Graduate School of Natural and Applied Sciences
Department of Chemistry
Organic Chemistry Division

Supervisor: Prof. Dr. Ramazan ALTUNDAŞ

-hydroxy--amino acid derivatives carrying one or more hydroxyl groups are of great
interests to scientists due to their pharmacological activities. Since there are very few
examples of eight membered cyclic systems containing -amino acids, we synthesized a
chlorocyanocyclooctene compound containing both a prochiral and chiral center. The
diastereomers of the -amino acid precursors containing the general cyclooctane
structure were obtained via the substitution of (S)--methyllbenzylamine with chlorine.
The expected selectivity was not obtained through the hydrogenation of these
diastereomers. The elimination of chlorine from chlorocyanocyclooctene yielded
cyanocyclooctadiene and this was further oxidized to epoxycyanocyclooctene. The
epoxide ring opening from the allylic position of epoxycyanocyclooctene with (S)--
methyllbenzylamine was unsuccessful. Hydroxycyanocyclooctadiene containing a
prochiral and chiral center was synthesized via the opening of the epoxide’s lewis acid
in both strong and weak base conditions. The -hydroxy -amino acid precursors were
obtained from the reaction of hydroxycyanocyclooctadiene in the presence of Cl CCN
3
and DBU. The hydroxychlorocyanocyclooctene compound was synthesized via the ring
opening of the epoxide with methanolic HCl. Diastereomers of the -hydroxy -amino
acid precursors were obtained from the reaction of (S)--methyllbenzylamine with the
previously synthesized compound. The absolute stereochemistry of the synthesized
enantiopure diastereomers were confirmed with X-Ray analysis.
2014, 110 pages
Keywords: Cyclic -amino acids, cispentacin, oryzoxymycin, hydroxy--amino acids

ii
TEŞEKKÜR
Yüksek Lisans Tez çalışması olarak yürütülen bu çalışma, Sayın Prof. Dr. Ramazan
ALTUNDAŞ yönetiminde, Atatürk Üniversitesi Fen Fakültesi Organik Kimya
Anabilim Dalı’nda gerçekleştirilmiştir.
Çalışmalarımın her aşamasında desteğini esirgemeyen danışmanım Sayın Prof. Dr.
Ramazan ALTUNDAŞ’a içtenlikle teşekkürlerimi sunarım.
Çalışmalarım esnasında bilgi birikimlerinden faydalandığım Sayın Prof. Dr. Hasan
SEÇEN’e, Sayın Yrd. Doç. Dr. Serdar BURMAOĞLU’na, Sayın Yrd. Doç. Dr. M.
Fatih POLAT’a, Sayın Yakup GÜNEŞ’e, Sayın Öğr. Gör. Derya AKTAŞ’a teşekkür
ederim. Çalışmalarım esnasında yardım ve desteklerini gördüğüm çalışma arkadaşlarım;
Nejat ARÇELİK’e, Büşra ÖZTÜRK AYDIN’a, Ali Osman YILMAZ’a, Sakine
BAYSAL’a teşekkür ederim. Fen Fakültesi Kimya Bölümünde çalışan Emine Soydaş,
Mehmet Şinoforoğlu ve Yeliz Demir’e teşekkür ederim. Ayrıca aralarında çalışmaktan
mutluluk duyduğum Atatürk Üniversitesi Fen Fakültesi Kimya Bölümü elemanlarına ve
NMR spekrumlarının alınmasında ve yorumlanmasında göstermiş oldukları özverili
çalışmalardan dolayı Sayın Prof. Dr. Cavit KAZAZ’a ve X-Ray analizi için Sayın Prof.
Dr. Ertan ŞAHİN’e teşekkürlerimi sunarım.
Çalışmalarıma maddi destek veren TÜBİTAK’a (112T870 nolu proje) teşekkür ederim.
Ayrıca hayatımın her anında beni destekleyen, huzurlu bir ortamda büyüten, sevgi,
saygı ve anlayışla beni yetiştiren anne ve babama; her daim yanımda olan, sevgili
kardeşlerime çok teşekkür ederim.
Emine YURTOĞLU
Aralık, 2014
iii
İÇİNDEKİLER
ÖZET.................................................................................................................................. i
ABSTRACT ...................................................................................................................... ii
TEŞEKKÜR ..................................................................................................................... iii
SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ ...................................................................... vi
ŞEKİLLER DİZİNİ ......................................................................................................... vii
ÇİZELGELER DİZİNİ .................................................................................................... xi
1. GİRİŞ ....................................................................................................................... 1
2. KURAMSAL TEMELLER ................................................................................... 7
2.1. Halka Kapanma Yöntemiyle -Amino Asit Sentezi ........................................... 10
2.2. Seçici İndirgeme İle -Amino Asit Sentezi ........................................................ 12
2.3. 1,2-Dikarboksilik Asit Türevlerinden -amino Asit Sentezi .............................. 13
2.4. -laktamlardan -amino Asit Sentezi .................................................................. 15
2.5. Micheal Tipi Katılma ile -amino Asit Sentezi .................................................. 17
2.6. Diels-Alder Reaksiyonuyla -Amino Asit Sentezi ............................................. 18
2.7. Doğal Kaynaklardan -amino Asit Sentezi ......................................................... 20
2.8. Oksazolin Halkasının Hidrolizi ile -Amino Asitlerin Sentezi .......................... 22
2.9. trans-Sikloheptan ve Siklooktan -amino Asit Sentezi ..................................... 22
2.10. Fonksiyonellendirilmiş Siklooktan -Amino Asit Sentezi .............................. 23
2.11. Çalışmanın Amacı ............................................................................................. 24
3. MATERYAL ve YÖNTEM ................................................................................. 27
4. ARAŞTIRMA BULGULARI .............................................................................. 63
4.1. 101’in Sentezi ...................................................................................................... 63
4.2. 102’nin Sentezi .................................................................................................... 65
4.3. 103’ün Sentezi ..................................................................................................... 66
4.4. 104’ün Sentezi ..................................................................................................... 67
4.5. 107a ve 107b’nin Sentezi .................................................................................... 68
4.6. 109’un sentezi ...................................................................................................... 72
4.7. 110’un Sentezi ..................................................................................................... 74
iv
4.8. 113’ün sentezi ...................................................................................................... 76
4.9. 114’in sentezi ...................................................................................................... 78
4.10. 118’in Sentezi .................................................................................................... 80
4.11. 123’ün sentezi .................................................................................................... 82
4.12. 132’nin Sentezi .................................................................................................. 85
4.13. 133a ve 133b’nin Sentezi .................................................................................. 87
4.14. 134’ün Sentezi ................................................................................................... 91
4.15. 135’in sentezi .................................................................................................... 93
4.16. 137a ve 137b’nin Sentezi .................................................................................. 97
4.17. 138a ve 138b’nin Sentezi .................................................................................. 98
5. SONUÇ ve TARTIŞMA ..................................................................................... 101
KAYNAKLAR ............................................................................................................. 108
ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................................. 111

v
SİMGELER ve KISALTMALAR DİZİNİ
CDCl Kloroform-d
3 1
d Dublet
DCM Diklorometan
dd Dubletin dublet
ddd Dutletin dubletinin dubleti
ddq Dubletin dubletinin kuvarteti
ddt Dubletin dubletinin tripleti
DMF Dimetilformamid
dq Dubletin kuvarteti
EA Etil asetat
Ee Enantiyomerik aşırılık
Ekv Ekivalent
G Grup
1
HRMS Yüksek çözünürlüklü kütle spektrometre
Hz Hertz
IR Kızılötesi
m meta
m Multiplet
MS Kütle spektrumu
Ph Fenil
s Singlet
t Triplet
td Tripletin dubleti
tert-bütil Tersiyerbütil
THF Tetrahidrofuran
TLC İnce tabaka kromatografisi
tt Tripletin tripleti
α Alfa
β Beta
vi
ŞEKİLLER DİZİNİ
Şekil 1.1. Amino asitlerin amin (-NH ) grubunun pozisyonuna göre isimlendirilmesi
2
ve sınıflandırılması ........................................................................................... 1
Şekil 1.2. -Amino asitlerin genel sınıflandırılması ......................................................... 2
Şekil 1.3. Serbest halde bulunan β-amino asitler .............................................................. 3
Şekil 1.4. Pantotenik asit (Vitamin B ), β-Alanin’in yapısı ............................................. 4
3
Şekil 1.5. Cryptophycin, L-Dopa ..................................................................................... 4
Şekil 1.6. Jasplakinolide ve Taxol .................................................................................... 5
Şekil 1.7. Biyolojik aktiviteye sahip -amino asitler ....................................................... 6
Şekil 2.1.-amino asitlerden elde edilebilecek türler....................................................... 7
Şekil 2.2.Cispentacin ....................................................................................................... 8
Şekil 2.3. İcofungipen, BAY Y9379 ve tilidin bileşikleri ................................................ 8
Şekil 2.4. Amypurimycin ve pitucamycin bileşikleri ....................................................... 9
Şekil 2.5.Oryzoxymycin .................................................................................................. 9
Şekil 2.6. Asiklik bir yapıdan halka kapanmasıyla siklopenten -amino ester
sentezi ............................................................................................................. 10
Şekil 2.7. (S)-Metiyonin ve (R)-Allilglisin’den halka kapanmasıyla -amino ester
sentezi ............................................................................................................. 11
Şekil 2.8. Asiklik bir yapıdan halka kapanmasıyla siklohepten -amino ester sentezi .. 11
Şekil 2.9. Halka kapanma yöntemiyle 7 üyeli -aminoester sentezi .............................. 12
Şekil 2.10. Enaminlerin katalitik indirgenmesiyle cis-siklopentan -amino ester
sentezi ............................................................................................................. 12
Şekil 2.11. Enaminlerin NaBH OAc indirgenmesiyle cis ve trans -amino ester
3
sentezi ............................................................................................................. 13
Şekil 2.12. Enaminlerden cis-selektif katalitik indirgenmesiyle cis-sikloheptan
-amino ester sentezi ...................................................................................... 13
Şekil 2.13. Düzenlenme reaksiyonuyla siklohekzan -amino asit sentezi ..................... 14
Şekil 2.14. Düzenlenme reaksiyonuyla icofungipen sentezi .......................................... 15
Şekil 2.15. Siklopentenden -laktam oluşmasıyla cispentacin sentezi ........................... 16
vii