Table Of ContentPharmakokinetik und
Arzneistoffmetabolismus
Mit freundlichen Empfehlungen
iiberreicht von
DR. KARL THOMAE GMBH
Chemisch-pharmazeutische Fabrik
BIBERACH AN DER RISS
Helmut Pelzer
Pharmakokinetik und
Arzneistoffmetabolismus
Mit 38 Abbildungen und 3 Tabellen
Dr. Dietrich SteinkopffVerlag . Darmstadt
Dr. rer. nat. Helmut Pelzer, geboren 1927, studierte 1947-1953 Chemie an
der Universitiit Mainz, Promotion in Biochemie und Pharmakologie bei
Fritz Turba und Gustav Kuschinsky. 1954-1958 am Physiologisch-chemi
schen Institut in DUsseldorf bei Karl Hinsberg, 1958-1963 am Max
Planck-Institut fUr Biologie TUbingen bei Wolfhard Weidel, seit 1963
Forschungstatigkeit in der pharmazeutischen Industrie (Dr. Karl Tho
mae GmbH). 1972-1975 Lehrauftrag fUr Pharmazie (Arzneistoff-Meta
bolismus) an der Universitiit Freiburg, 1975 Habilitation fUr Biochemi
sche Pharmakologie. Seitdem Privatdozent an der Universitiit Ulm mit
Lehrtiitigkeit in Allgemeiner Pharmakologie.
CIP-Kurztitelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Pelzer, Helmut:
Pharmakokinetik und Arzneistoffmetabolismus I
Helmut Pelzer. - Darmstadt, Steinkopff, 1981.
ISBN-13: 978-3-7985-0589-6 e-ISBN-13: 978-3-642-95974-5
DOl: 10.1007/978-3-642-95974-5
© 1981 Dr. Dietrich Steinkopff Verlag GmbH & Co. KG., Darmstadt
Aile Rechte vorbehalten. Jede Art der VervieWiltigung
ohne Genehmigung des Verlages ist unzuliissig.
Gesamtherstellung: Druckerei Winter, Darmstadt
Vorwort
Form und Inhalt des vorliegenden Taschenbuchs gehen auf
eine Vorlesung zuriick, die in den Jahren 1972 bis 1975 an der
Universitat Freiburg gehalten worden ist. Mit dem Titel "Meta
bolismus von Arzneimitteln" deckte diese Vorlesung den Teil des
Pharmaziestudiums ab, der das Schicksal von Arzneistoffen im
Organismus zum Inhalt hat. Das Hauptgewicht lag dabei auf der
qualitativen Beschreibung der enzymatischen Umwandlungen
von Arzneistoffen im Organismus und der schlieBlich mit dem
Ham ausgeschiedenen Metaboliten. Pharmakokinetische Ge
sichtspunkte wurden nur beilaufig gestreift. Ais 3 Jahre spater
das Vorlesungsmanuskript zu einem Band in der Reihe "Pharma
zie in Einzeldarstellungen" umgearbeitet werden sollte, ergab
sich die Notwendigkeit einer besseren Verbindung zur allgemei
nen Pharmakologie, die gerade fUr Pharmazeuten von wachs en
der Bedeutung ist. Das war moglich durch eine inhalt1iche Erwei
terung des Kapitels Pharmakokinetik und den Verzicht auf die
detaillierte Darstellung der Methoden zur Isolierung und Struk
turaufklarung von Arzneistoffmetaboliten aus biologischem
Material.
Einer gemeinsamen Darstellung von Kinetik und Metabolis
mus kommt zugute, daB die Biotransformation ohnehin als Teil
gebiet der Pharmakokinetik zu betrachten ist, da sich die Elimi
nation eines Arzneistoffs aus Metabolisierung und Ausschei
dung zusammensetzt und zudem pharmakologisch wirksame
Metaboliten die Blutspiegel-Wirkungsrelation eines Arzneistof
fes maBgeblich beeinflussen konnen. Damit sind grundlegende
Kenntnisse zum Metabolismus von Arzneistoffen nicht nur fUr
Pharmazeuten von Bedeutung. Auch der praktizierende Arzt
wird bei der rationalen Erstellung von Dosierungsplanen auf
grund pharmakokinetischer Parameter die metabolische
Umwandlung des betreffenden Arzneimittels immer ins Auge
fassen miissen.
Eingedenk dieses Zusammenhangs entstand aus einer betont
chemisch ausgerichteten Vorlesung iiber Metabolismus von
Arzneimitteln ein starker biologisch-medizinisch ausgerichtetes
Biichlein iiber Pharmakokinetik und Arzneistoffmetabolismus,
das den gemeinsamen Interessen von Apotheker und Arzt besser
gerecht werden solI. Es umfaBt gleichgewichtig beide Gebiete,
v
ist aber in seinem Aufbau so konzipiert, daB jedes von ihnen
ohne Kenntnis des anderen fUr sich verstandlich bleibt. Wie sehr
jedoch erst die Kombination beider Betrachtungsweisen das tat
sachliche Geschehen bei der Auseinandersetzung des Organis
mus mit dem Arzneistoff wiedergibt, wurde in einem Kapitel
iiber Metabolitenkinetik aufzuzeigen versucht.
Die Aufnahme der Pharmakokinetik in ein urspriinglich nur
fUr Metabolismus gedachtes Buch war nicht ohne Risiko. Die
Pharmakokinetik hat sich namlich im vergangenen lahrzehnt zu
einer eigenstandigen Wissenschaft mit enormer mathematisch
fundierter Theorie entwickelt, was sie fUr AuBenstehende eher
als ein Teilgebiet der Mathematik denn als eines der Pharmazie
oder Medizin erscheinen laBt. Das hatte zur Folge, daB heute
zum tieferen Verstandnis pharmakokinetischer Prozesse spe
zie11e Kenntnisse in hoherer Mathematik unumgangliche Vor
aussetzung sind, die von Apothekern und A.rzten in der Regel
nicht erworben werden. In vorliegendem Biichlein wurde des
halb versucht, die a11gemein giiltigen Ergebnisse der theore
tischen Pharmakokinetik in eine dem Arzt und Apotheker ver
standliche Sprache zu iibersetzen. Das geschah besonders in den
Kapiteln 2 und 3 in der Art, daB der Leser ohne besonderes
mathematisches Werkzeug unter Anwendung weniger a11gemei
ner Gleichungen in die Lage versetzt wird, aus vorhandenen
MeBdaten (z. B. Blutspiegel) die wichtigsten pharmakokine
tischen Parameter und Konstanten selbst zu ermitteln. Darauf
aufbauend kann dann mit ebenso einfachen Mitteln die Berech
nung von Dosierungsplanen fUr Mehrfachapplikation und Infu
sion erfolgen.
Bei einer derart vereinfachten Darste11ung zum Zwecke der
praktischen Anwendung der Pharmakokinetik muBte auftheore
tischen (mathematischen) Balast verzichtet werden. Urn dem
interessierten Leser dennoch die Theorie zuganglich zu machen,
werden in einer Appendix am SchluB des Biichleins die mathe
matischen Ableitungen der in Kapitel 3 benutzten Formeln im
Detail beschrieben. Durch diese Trennung von Praxis und Theo
rie sol1 es dem Apotheker und Arzt ermoglicht werden, pharma
kokinetische Prozesse auch dann zu verstehen und anzuwenden,
wenn ihm Zeit und Geduld fehlen, all die mathematischen
Grundlagen fUr die Theorie noch einmal zu erlernen.
1m Kapitel Metabolismus wurde auf eine raumliche Trennung
von Grundlagen und Beschreibung der enzymatisch gebildeten
VI
Endprodukte verzichtet. Es sind lediglich die flir das Verstandnis
nicht unbedingt erforderlichen Abschnitte durch Kleindruck
gekennzeichnet. Auch konnte ein urspriinglich geplantes zusatz
liches Kapitel "Beispiele aus der Praxis", welches dann auch ent
sprechend ausflihrliche Angaben zur Fachliteratur enthalten
hatte, aus Platz- und Zeitgriinden nicht mit aufgenommen
werden.
Das Biichlein hiitte nicht entstehen k6nnen ohne den FleiB
und die groBe Geduld von Renate Gnann und Christa Kowalik
beim wiederholten Schreiben des Manuskripts bis zu seiner
endgiiltigen Fassung, ohne die Hilfe von Dagmar Knauth, die die
graphische Reinzeichnung der Abbildungen iibernommen hat
und ohne das Verstandnis der Familie des Autors flir dessen
"Freizeitgestaltung" iiber viele Monate. Herr Klaus-Dieter Wil
lim besorgte die Simulation der Blutspiegel in Abb. 4.5. an einem
Tischrechner WANG 700. Ihnen allen gilt besonderer Dank.
Biberach an der RiB, im Friihjahr 1981 Helmut Pelzer
VII
Inhalt
v
Vorwort .
Verwendete Abkiirzungen XIII
1. Einleitung
2. Grundbegriffe und Definitionen in der Pharmakokinetik . 6
2.1. Allgemeines........ 6
2.2. Applikation und Applikationsort. . . 7
2.3. Resorption und Invasion. . . . . . 8
2.4. Resorptionsquote und Resorptionsrate . 9
2.5. Verteilung (Distribution) . 9
2.6. Disposition......... II
2.7. Verteilungsvolumen...... 11
2.8. Kompartimente (Verteilungsrliume) . 12
2.9. Biologische Membranen und Diffusionsbarrieren . 13
2.10. Wirkort und Biophase . . . . 17
2.11. Elimination und Ausscheidung 18
2.12. Ausscheidungsbilanz. . . 20
2.13. Arzneistoff-Clearance. . . . 20
2.14. Enterohepatischer Kreislauf . 22
2.15. Biotransformation (Metabolismus) 22
2.16. First Pass Effekt (prlisystemische Transformation) . 23
2.17. Durchblutung und Blut-Minuten-Volumen 24
2.18. Blut-(Serum-, Plasma-)spiegel. . . . . 24
2.19. Proteinbindung. . . . . . . . . . 25
2.20. Prinzip der korrespondierenden Fllichen . 26
2.21. Halbwertszeit . . . . . . . . . . 27
2.22. Pharmakokinetische Konstanten (System- und Mikro-
konstanten) . . . . . . . . . . . . . 27
2.23. Dosis-Linearitlits-Bereich und Systemslittigung . 28
2.24. Das pharmakokinetische Modell. . . . . . 30
3. Pharmakokinetik in der therapeutischen Praxis. . . . . . 32
3.1. Bedeutung der Pharmakokinetik fUr die
Pharmakotherapie. . . . . . . . 32
3.2. MeBmethoden in der Pharmakokinetik . 33
3.3. Bestimmung pharmakokinetischer Konstanten . 37
IX
3.4. Erstellung von Dosierungspliinen fUr repetitive Appli-
kation und Infusion. . . . . . . 42
3.5. Pharmakokinetik und Nierenfunktion. . . . . . 49
3.6. BioverfUgbarkeit und Bioiiquivalenz. . . . . . . 55
3.7. Quantitative Beurteilung pharmakokinetischer Daten 60
4. Arzneistoffmetabolismus (Biotransformation). . . . . 64
4.1. Biologische Bedeutung der Biotransformation. 64
4.2. Die beiden Phasen der Biotransformation. . . 65
4.3. Orte der Biotransformation im Organismus. . . 71
4.4. Enzyme der Phase I (Prii-synthetische Reaktionen) . 71
4.4.1. Mischfunktionelle Oxidasen (Monooxygenasen). 71
4.4.1.1. C-Oxidation. . 71
4.4.1.2. N-Oxidation. . 82
4.4.1.3. Nitro-Reduktion 82
4.4.2. Azoreduktase 83
4.4.3. Hydrolasen . . 84
4.5. Enzyme der Phase II (Konjugationsenzyme) . 85
4.5.1. Allgemeines. . . . . . . . 85
4.5.2. Konjugation mit Glucuronsiiure. . . . 86
4.5.3. Konjugation mit Schwefelsiiure. . . . 87
4.5.4. Konjugationen mit Glycin oder Essigsiiure. 88
4.5.5. Konjugationen mit Cystein. . 89
4.5.6. Methylierungs-Konjugation. . 91
4.6. Inhibierung und Induktion von
Biotransformations-Reaktionen 91
4.7. Metaboliten-Kinetik.... 94
5. APPENDIX: Mathematische Ableitung pharmakokinetischer
Prozesse . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
5.1. Hydrodynamische Modell-Apparatur. . . . 98
5.2. Plasmaspiegel-Verlauf nach vaskuliirer (intravenoser)
Applikation . . . . . 99
5.2.1. Grundlagen. . . . . 99
5.2.2. Ein-Kompartmentsystem 101
5.2.3. Zwei-Kompartmentsystem 105
5.2.4. Multi-Kompartmentsysteme 111
5.3. Plasmaspiegelverlauf nach nicht-vaskuliirer
Applikation . . . . . . . . . . . 114
5.3.1. Grundlagen . . . .. . . . . . . 114
5.3.2. Ein-Kompartmentsystem mit Resorption. 116
5.3.3. Zwei-Kompartmentsystem mit Resorption. 119
x
5.3.4. Multi-Kompartmentsysteme mit Resorption . 120
5.4. Kinetik der Ausscheidung . . . . . . . 120
5.5. Repetitive Applikation . . . . . . . . 123
5.5.1. Kumulationsgrenzwerte und Dosierungsintervall 123
5.5.2. Kumulationsfaktor und Initialdosis. . 128
5.5.3. Kontinuierliche Applikation (Infusion). . . . 133
6. Weiterflihrende Literatur . . . . . . . . . . . . . . 136
6.1. Kurze und 1eicht verstlindliche Zusammenfassungen. 136
6.2. Anspruchsvolle Artike1, Monographien und
Handbiicher. . 136
6.3. Originalarbeiten 137
Sachregister. . . . . . 139
XI
Verwendete Abkiirzungen
In den zahlreichen Originalpublikationen und Standardwerken zur
Pharmakokinetik sind bis heute die Abklirzungen nicht einheitlich. Flir
das vorliegende Buch wurden folgende verwendet (Dimensionen in [ j):
Gew
Gewicht in mg, Ilg, ng.
.
AUe [G~r hJ area under the curve = Flache unter der
Plasmaspiegelkurve.
a[h-l] Geschwindigkeitskonstante der Invasion.
ct, P, y [h -1] Geschwindigkeitskonstante der ersten, zweiten
und dritten Phase der Elimination.
[Gew]
ABe Koeffizienten fUr die Hohe der Plasmaspiegel in
" ml der IX, P und y-Phase. DefinitionsgemaB ist die
Summe dieser Koeffizienten eines Plasmaspiegels
immer gleich Cpo"
C [G~wJ Konzentration des FarbstotTs in der
Modellapparatur.
c [G~~] ArzneistotTkonzentration im Plasma.
p
ArzneistotTkonzentration im Plasma zum Zeit
punkt Null.
minimale und maximale ArzneistotT
konzentrationen im Plasma bei repetitiver
Applikation (cpo: nach der n-ten Applikation).
dasselbe nach Erreichen des Kumulations
grenzwertes.
Plasmakonzentration des ArzneistotTs wahrend
der Anstiegs- bzw. Abklingphase bei kontinuierli
cher Applikation (Infusion).
d!.S Plasmakonzentration des ArzneistotTs beim
p
Steady State der Infusion.
el[~J Clearance.
mm
XIII
