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l’ANOFEL, coordonné par S. Houzé et F. Botterel-Chartier. 2018. 512 pages.
Bactériologie médicale. Techniques usuelles, par F. Denis, M.-C. Ploy, C. Martin, V. Cattoir. 2016.
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Pharmacie clinique et thérapeutique, par l’ANEPC, coordonné par G. Aulagner, S. Limat, A. Dupuis,
P.Fagnoni, B. Demoré, C. Fernandez, 5e édition. 2018. 1360 pages.
Guide de thérapeutique, par L. et G. Perlemuter, 9e édition. 2017. 2560 pages.
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Du même auteur
Pharmacologie cardiovasculaire et respiratoire, par la SFPT, coordonné par J. Bellien
et J.-L. Cracowski. 2016. 256 pages.
Pharmacologie
des anti-infectieux
Société Française de Pharmacologie
et de Thérapeutique
Collège National de Pharmacologie Médicale
Coordonné par Marie-Clémence Verdier
Service de pharmacologie clinique, CHU de Rennes, Université de Rennes 1
Elsevier Masson SAS, 65, rue Camille-Desmoulins, 92442 Issy-les-Moulineaux cedex, France
Pharmacologie des anti-infectieux, 1re édition, de la Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique et du Collège National
de Pharmacologie Médicale, coordonné par M.-C. Verdier.
© 2018 Elsevier Masson SAS
ISBN : 978-2-294-75300-8
e-ISBN : 978-2-294-75423-4
Tous droits réservés.
Les figures 6.2, 8.1, 8.2, 16.2 et 21.3 ont été réalisées par Carole Fumat.
Les indications et posologies de tous les médicaments cités dans ce livre ont été recommandées dans la littérature
médicale et concordent avec la pratique de la communauté médicale. Elles peuvent, dans certains cas particuliers,
différer des normes définies par les procédures d’AMM. De plus, les protocoles thérapeutiques pouvant évoluer dans le
temps, il est recommandé au lecteur de se référer en cas de besoin aux notices des médicaments, aux publications
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d’exploitation du droit de copie : 20, rue des Grands-Augustins, 75006 Paris. Tél. 01 44 07 47 70.
Les auteurs
Laurent Bourguignon, service de pharmacie, Fabien Lamoureux, laboratoire de pharmaco-
hôpital Pierre Garraud, Lyon. logie et toxicologie, CHU de Rouen, Rouen.
Yoann Cazaubon, laboratoire de pharmacologie Françoise Lapicque, service de pharmacologie
et toxicologie, hôpital Maison Blanche, CHU clinique et toxicologie, hôpital central, CHU
de Reims, Reims. de Nancy, Nancy.
Éric Dailly, laboratoire de pharmacologie et Florian Lemaitre, service de pharmacologie cli-
toxicologie, CHU de Nantes, Nantes. nique, CHU de Rennes, Rennes.
Zoubir Djerada, laboratoire de pharmacologie et David Metsu, laboratoire pharmacocinétique et
toxicologie, hôpital Maison Blanche, CHU de toxicologie, Institut fédératif de biologie (IFB),
Reims, Reims. Toulouse.
Catherine Feliu, laboratoire de pharmacologie et Damien Montange, service de pharmacologie
toxicologie, hôpital Maison Blanche, CHU de clinique et biologie, hôpital Jean Minjoz, CHU
Reims, Reims. de Besançon, Besançon.
Nicolas Gambier, service de pharmacologie cli- Élise Pape, service de pharmacologie clinique et
nique et toxicologie, hôpital central, CHU de toxicologie, hôpital central, CHU de Nancy,
Nancy, Nancy. Nancy.
Rodolphe Garaffo, hôpital Pasteur, CHU de Julien Scala-Bertola, service de pharmacologie
Nice, Nice. clinique et toxicologie, hôpital central, CHU
Sylvain Goutelle, service de pharmacie, hôpital de Nancy, Nancy.
Pierre Garraud, Lyon. Thomas Schiestel, service de pharmacologie cli-
Claire Gozalo, laboratoire de pharmacologie et nique et toxicologie, hôpital central, CHU de
toxicologie, hôpital Maison Blanche, CHU de Nancy, Nancy.
Reims, Reims. Aurélien Schrapp, laboratoire de pharmacologie
Matthieu Grégoire, laboratoire de pharma- et toxicologie, CHU de Rouen, Rouen.
cologie et toxicologie, CHU de Nantes, Caroline Solas, laboratoire de pharmacociné-
Nantes. tique et de toxicologie, AP-HM, hôpital la
Romain Guilhaumou, service de pharmacologie Timone, Marseille.
clinique, AP-HM, hôpital la Timone, Marseille. Nicolas Venisse, service de toxicologie et pharma-
Jean-Yves Jouzeau, service de pharmacologie cocinétique, CHU de Poitiers, Poitiers.
clinique et toxicologie, hôpital central, CHU Marie-Clémence Verdier, service de pharmaco-
de Nancy, Nancy. logie clinique, CHU de Rennes, Rennes.
Vincent Jullien, service de pharmacologie, hôpi- Christian Woloch, pharmacien, CHU de
tal européen Georges Pompidou, Paris. Limoges Dupuytren, Limoges.
Abréviations
AAG Alpha-1-acid glycoprotein CMF Concentration minimale
ABCG2 ATP-binding cassette sub-family fongicide
G member 2 CMI Concentration minimale
ADN Acide désoxyribonucléique inhibitrice
AINS Anti-inflammatoires CMS Colistiméthate sodique
non stéroïdiens C ou C Concentration résiduelle
rés min
ALT Alanine transaminase ou concentration minimale
AMM Autorisation de mise CMMG 9-carboxyméthoxy-
sur le marché méthylguanine
ANSM Agence nationale de sécurité C Concentration moyenne
moy
du médicament et des produits CMP Concentration minimale
de santé parasiticide
ARA II Antagoniste de l’angiotensine II CMV Cytomégalovirus
ARN Acide ribonucléique CO Contraceptif oral
ARNm ARN messager CPM Concentration prévenant
ARNr ARN ribosomique l’émergence de mutants
ARNt ARN de transfert bactérien CPK Créatine phosphokinase
AST Aspartate transaminase CGP Coccis à Gram positif
ASMR Amélioration du service médical CRAT Centre de référence
rendu sur les agents tératogène
ATU Autorisation temporaire CSH Cellules souches
d’utilisation hématopoïétiques
AUC Area under the curve (aire sous C Concentration à l’équilibre
ss
la courbe) CXCR4 C-X-C chemokine receptor
AVK Antivitamines K type 4
BAAR Bacilles acido-alcoolorésistants DCI Dénomination commune
BGN Bacilles à Gram négatif internationale
BCRP Breast cancer resistance protein DHFR Dihydrofolate réductase
CatA Cathepsine A DHODH Dihydroorotate déshydrogénase
C1G, C2G, C3G Céphalosporine de 1re, 2e, 3e DFGe Débit de filtration glomérulaire
générations, etc. estimé
CCR5 C-C chemokine receptor type 5 DUJ Dose unique journalière
CD Concentration-dépendant EASL European Association
CES1 Carboxylestérase 1 for the Study of the Liver
ClCr Clairance de la créatinine EBLSE Entérobactéries productrices
CLHP Chromatographie en phase de bêtalactamases à spectre élargi
liquide à haute performance EBV Virus d’Epstein-Barr
C Concentration plasmatique ECG Électrocardiogramme
max
maximale EI Endocardite infectieuse
CMB Concentration minimale Elisa Enzyme-linked immunosorbent
bactéricide assay
CME Concentration minimale efficace Elispot Enzyme-linked immunospot
XII Abréviations
EPA Effet postantibiotique MDR Multidrug-resistant
γEEFGGHHHHHIIII-CDDEPRUG6VAHiMSC5nIRSVPVCTH0SAtAV G D 1 A -C 6So TA EàEoTFiGtGdRlHHHnHcHCdIIoI’mrnnn onléhefuenuaéloaluie aeytfhaeh us ômnAacstrmrenlrurdA ottniléayoccpatvspcbiiemrctru rezodtnmpnddepatoeèeoreiioyisnesnrtgtstoéiee esno xaceceAimoinpvsporracnmdeytu iou-imigaenotgulmrnc -6reesii qradéism lmucadtt- c soc-suCtpuDnorbAuaea psaririldétyi toe aro oyshepéaanihitgciessesxnobtamomhode iduer sé nlcr nliyes vaiaim ’aémytepnnldfiesilrs-lrfoe hhn-ageiigioSust sznia izltntnu psbsautSyaear seatntmeoctncoi nay otoetctr etspenéinpy eie5 ttlnt -ir0y6b e1 i %li ty MMNNNNNOOOPPPPPRSSSSAAACAF-KLCMAAADOACELgO MRBPN/PTDGMpTSLPRS AMPR PBS2KD H B D SSSMMsHaNNNNOpOOAPoGPpPRdStd..otehxuyhrrcérrl--uérayoalomaaéeiyrai ggasgaayvpdddcdppcuncutuurprccaaarrlaheoétrmeormvieéééminrrnnoloinuoity prap ttneeongilpeaiiféaerlyydtsuutéircceosoresceaiaedcd ll ou issr sadd sordt co acd eougm dt :iiamrmaeoi-ddeeotlcn eépcnlé-ielfntuqsiu ’yianitaiesétinui dn anaodnncniuinrmorc tmsqécniesmaoir cnatae iptceslt emuBcoi armésts iéPnhiltosdotaqaa enlaoranràilooncmiots guqiatteam opin tbsd iecxnenruéàdnipré eeioéini/alr resannehs-dniltpiahmeplasvsrieaeeogzecéot oe- t rmioiurnierd edqbltt ïslls eieédquuieakinn r btsiuleliigab esenlsc2ee e aaisaliaslsreineentseé
de conversion négative
IGRA Interferon gamma release assay SNC Système nerveux central
IMAO Inhibiteurs de la monoamine STP Suivi thérapeutique
oxydase pharmacologique
IMC Indice de masse corporelle STR Single tablet regimen
INI Inhibiteurs d’intégrase STRP Streptocoques A, B, C, G et non
INNTI Inhibiteurs non nucléosidiques groupables
de la transcriptase inverse TD Temps-dépendant
INSTI Integrase strand transfer TDM Tomodensitométrie
inhibitor TNF Tumor necrosis factor
INTI Inhibiteurs nucléosidiques UMP-CMPK Pyrimidine nucléoside
de la transcriptase inverse monophosphate kinase
INR International normalized ratio UGT Uridine-diphosphate
IPP Inhibiteurs de la pompe glucuronyltransférase
à protons UV Ultraviolet
IRIS Syndrome inflammatoire Vd Volume de distribution
de reconstitution immunitaire VHB Virus de l’hépatite B
ISRS Inhibiteurs sélectifs VIH Virus de l’immunodéficience
de la recapture de la sérotonine humaine
ITK Inhibiteurs de la tyrosine kinase VISA ou GISA Vancomycin ou glycopeptid
LBA Liquide bronchoalvéolaire intermediate S. aureus
LCS Liquide cérébrospinal VRSA Vancomycin resistant S. aureus
LPP Liaison aux protéines VZV Virus varicelle-zona
plasmatiques XDR Extensively drug-resistant
LPS Lipopolysaccharide
Pharmacologie des anti-infectieux :
généralités sur les relations
pharmacocinétique-pharmacodynamie
Vincent Jullien, Claire Gozalo
Points-clés l’adaptation individualisée des posologies via le
j L’efficacité des anti-infectieux dépend en grande STP.
partie du rapport entre leur concentration et la Ce chapitre résume donc les points essentiels
sensibilité du micro-organisme à la molécule utilisée. concernant la PK/PD des anti-infectieux.
j Les anti-infectieux sont caractérisés par
des relations concentration/effet qu’il est
important de connaître pour optimiser le choix
des molécules, leurs posologies, ainsi que Différentes relations PK/
pour l’interprétation des résultats de suivi PD : de l’in vitro à l’in vivo
thérapeutique pharmacologique (STP).
L’efficacité des anti-infectieux résulte en général
du rapport entre la concentration de la molécule
Introduction
active obtenue au niveau du site d’action et la
sensibilité du micro-organisme à cette molécule.
De nombreuses études expérimentales ont Cette sensibilité est évaluée in vitro par la
démontré l’existence d’une corrélation entre la mesure de la concentration minimale inhibitrice
concentration des anti-infectieux et leur effet sur (CMI), de la concentration minimale efficace
l’inoculum microbien. Les modèles in vitro et (CME), ou de la concentration inhibant 50 %
in vivo chez l’animal ont permis d’identifier les de la réplication (IC50) :
relations pharmacocinétique/pharmacodynamie • la CMI est la plus petite concentration per-
(PK/PD) régissant cet effet. La pertinence de mettant d’inhiber la multiplication du micro-
ces relations a ensuite été vérifiée chez les patients organisme ;
dans des études ayant montré une amélioration de • la CME s’applique à certains antifongiques
l’efficacité microbiologique et/ou clinique du trai- vis-à-vis des champignons filamenteux, et
tde’matteenitn dcrhee zl eles s csruitjèertse sp odu’er ffilecsaqcuiteél s PlaK p/rPoDba béitliatiét eds’to bltae npirlu su npee taitleté rcaotinocne nmtroatripohno lpoegrimqueet tadnut
optimisée. champignon ;
infLecat iceounxn aeits sdaen clee udres rlae lapthioarnms aPcKol/oPgDie desets daonntic- • vl’iIrCau5x0,, qesuti lsa’ applpulsi qpueeti tees sceonnticeelnletmraetinotn a puexr manetti--
un prérequis nécessaire pour l’optimisation des tant d’inhiber 50 % de la réplication virale.
traitements, aussi bien au niveau du choix des Dans la suite de ce chapitre, mis à part dans
molécules prescrites, de leurs posologies et de certains cas spécifiques, le terme CMI sera utilisé
leurs modalités d’administration, qu’à celui de par défaut dans un souci de simplification.
Pharmacologie des anti-infectieux
© 2018 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
4 Généralités
Mesures de la CMI postantifongique » ou effet « postantibiotique »
(EPA).
Selon les recommandations internationales, la Les antifongiques/antibiotiques se séparent en
méthode par dilutions successives en milieu deux catégories selon le type de relations PK/PD
solide est la méthode de référence pour déter- qui les caractérise (figure 0.1) :
miner la sensibilité bactérienne aux antibio- • les molécules dont l’efficacité est dite « concen-
tiques. Or d’autres méthodes sont disponibles, tration-dépendante », c’est-à-dire qui augmente
notamment à partir d’automate (milieu liquide) avec la dose administrée. L’efficacité est donc
oenus edmee nbcaéned. elCetetse s trEo-itse smt édtéhpoodseése s ns’éutra ngté lopsaes lc’oairrreé lséoeu às lala c coonucrebnet r(aAtiUonC m) adxeism caolne c(eCnmtraax)t iooun sà.
formellement équivalentes, il est donc possible Les critères PK/PD prédictifs de l’efficacité sont
que les cibles de concentrations totales ou libres les rapports Cmax/CMI et AUC/CMI ;
(free [f] : libre), calculées par rapport à la CMI • les molécules dont l’efficacité est dite « temps-
puissent varier de manière potentiellement non dépendante », c’est-à-dire qui augmente avec
négligeable. le temps pendant lequel la concentration
est maintenue au-dessus d’un seuil d’effica-
cité. Ce seuil d’efficacité est théoriquement
Antibiotiques, antifongiques égal à la CMI vis-à-vis du micro-organisme
considéré, mais une efficacité maximale
Dans le cas des antifongiques et des antibio- nécessite parfois l’obtention d’une concen-
tiques, ces essais in vitro permettent également tration égale à plusieurs fois la CMI. Le
de différencier les molécules qui « tuent » le paramètre PK/PD prédicitif de l’efficacité
micro-organisme considéré (action fongicide/ est donc le pourcentage de temps entre deux
bactéricide) de celles qui se contentent d’en inhi- administrations ou sur 24 heures pendant
ber la multiplication (action fongistatique/bac- lequel la concentration en antibiotique est
teésrsieonsttiaetlilqemuee)n. t Lebsa cmtéorliéoc-u/lfeos ndgoisntatt ilq’aucet ivintéé ceess-t slau pCéMrieIu r(eT à> laC MCMI oI uo lue fàT u>n CmMulIt ipsil el ’odne
spioteurro nétr addioqnuce rl ’laep pmoirctr od-uo rgsyasntièsmmee . imÀ ml’uinnvietarsiree, Ccoens simdèorleé clual efrsa ctteimonp sl-idbérpee).ndantes peuvent à
les molécules fongicides/bactéricides ne néces- leur tour se subdiviser en deux catégories selon la
sitent pas l’action du système immunitaire et durée de l’EPA. Ainsi :
seront donc privilégiées dans toutes situations • les molécules dont l’EPA est long auront leur
d’immunosuppression, qu’elles soient systé- efficacité corrélée préférentiellement au rapport
miques (neutropénie, etc.) ou limitées au foyer AUC/CMI ;
infectieux (endocardite, méningite, etc.). L’acti- • les molécules dont l’EPA est faible auront leur
vité fongicide/bactéricide sera d’autant plus mar- efficacité corrélée préférentiellement au temps
quée que les concentrations minimales fongicides pendant lequel la concentration est supérieure
et bactéricides (CMF et CMB : concentrations à la CMI (T > CMI) (tableaux 0.1 et 0.2).
qui réduisent un inoculum d’au moins 99,9 %) Parmi les antibiotiques et les antifongiques, cer-
seront peu différentes des CMI. tains seront également sensibles à l’effet inocu-
Une autre caractéristique pharmacodynamique lum. Cet effet se traduit par une augmentation de
des antifongiques et antibiotiques pouvant être la CMI en présence d’un inoculum bactérien ou
caractérisée in vitro est leur aptitude à inhiber la fongique important. Les molécules sensibles à cet
multiplication du micro-organisme une fois que effet, comme les bêtalactamines et l’amphotéricine
leur concentration est descendue à une valeur B, verront donc leur efficacité diminuer dans les
inférieure à la CMI. Cet effet est appelé « effet infections sévères à fort inoculum.
Généralités sur les relations pharmacocinétique-pharmacodynamie 5
encore plus complexe dans le cas des analogues
nucléosidiques/nucléotidiques. En effet, ces
molécules sont des prodrogues qui nécessitent
d’être phosphorylées au niveau intracellulaire
pour être actives. En conséquence, leur relation
PK/PD sera également fonction de la relation
AFddieugs mun arinecttr iio0-vi-.n1oifr.er gPcaatrniienuisucmxixp eea, nuc xafao upnsnacartlat.iominpè dtraee slla uP CKdM/PIé D ens elldàLpePi’ snéaueaotlDertxr ar r ps seafleqeaoceo nxuuuo lsnse’ii ent ectlma imcxtlcoueideppeo nxan’lo neie c stnsif, aerdni fitastueidlt itceei roiualdnosa rnc cee éni desstdcd pté léouml el rauaauc imntislvtpnlatmtiéaelaoiiies rpmixan ne caitd matolima,uqeld nuea duloe c’ ll é,eeml’pe éae flnaaclfiràénert ut ctasqréaplla,asaemu bcait /teiliroipio’talcpseél rnsiiifl notdicafi eteoideséscn am rtmraaue ro(ccroe -CitgiedesrtdifluMpfé,éei. dé uoesqstP uemnuéues)ides-tt..i
Dans le cas des antiviraux, l’efficacité serait cor- sent en général la parasitémie d’un facteur 104
rélée au maintien de la concentration au-dessus à chaque cycle de reproduction asexuée, quand,
dcrrmmaeo’ilueursalrlnotlaeei ntosmi pcnodoee nurnnP t tdsdaK iiretn/ede P écdàmeDs ’eralo ut’caIdnitiCleint ors5séd n0 .a’, a einnnsfLtafittiianrvcva iasircr cdaaeqiuétululétxuxee,, l r aàmdcli ereéiceqlnjae àuea ettand iliod iitvf nefipeé acolt’uiédual e,ecr f r coeaeulsrina--tt peladl’’usooéet-r ub cdacrjydoee cdiscmclst’eauiapsftus ris doitdesren reee a srndl eadatup ornC renpto Miac1pdr 0daPua lsec uepi tttmdiee o1én.ane0din n0aast.ns,e e Ltncx uoieur nr étsl eea ndsu op ’xcumoo ndunb ertcr reepran éeistdtruermufamficteitsetoiantonnrtnest,
TaAmblpehaotuéM r0ioc.iln1éec. uB Plerofils d’acCtiavnitdMéidi caerto -corritgèarneissm PeK/PD pFoenrgtiicniedenA,t cCst Didvietés antifongiqLounegs. EPA Cmax/CCrMitèIre PK/PD
Aspergillus Fongicide, CD Long
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TaBêbtlaelaacuta m0i.n2e.s P Mroofilélsc udle’activité et critèreBsa cPtéKr/icPidDeA , pTceDtirvtiitnéents des anCtiobuirottiques.EPA T > CMCIritère PK/PD
Linézolide Bactéricide, TD Court T > CMI, AUC/CMI
Glycopeptides Bactéricide, TD Long AUC/CMI
Macrolides, tétracyclines, Lincosamides Bactériostatique, TD Long AUC/CMI
Polymixines Bactéricide, CD Court AUC/CMI
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max
