Penetration and antiviral activity of antiretroviral drugs in the Central Nervous System

103 Pages·2016·14.45 MB·English

Penetration and antiviral activity of antiretroviral
drugs in the Central Nervous System

Juan Manuel Tiraboschi

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University of Barcelona
Clinical Sciences Department
Faculty of Medicine

Penetration and antiviral activity of
antiretroviral drugs in the Central
Nervous System

Presented by Juan Manuel Tiraboschi

Thesis supervised by: Daniel Podzamczer Palter, PhD

Barcelona, November 2015
Agradecimientos

2
Es dificil empezar este apartado de agradecimientos, más complejo de lo que
pensaba, no por nada lo he dejado para último momento. Lo he pensado y
repensado en el tren de vuelta a Wimbledon mil veces, en los momentos libres en
el trabajo, siempre de manera general, pero esta es la primera vez que empiezo a
rellenar esta sección y aún creo que es imposible poder plasmar todo lo que se me
viene a la cabeza.
Quizás es porque es el momento donde uno pasa de la frialdad de la ciencia a la
calidez y la emoción; empezar a pensar en las personas que pasaron de cerca, los
que realmente influyeron, los que me acompañaron, los que no me acompañaron
pero siempre están ahí, bla bla bla...
Seguramente es imposible empezar sin decir algo de “mis viejos, los que me dieron
todo de una u otra forma, el impulso, la obligación, la “guita”, las alas. Muchas de
las cosas que he podido disfrutar en la vida han sido, de alguna manera y
probablemente sin intención, diseñadas o planeadas por ellos, por empujarme a
un cole como el Monserrat, por dejarme la libertad de elegir mi carrera, por darme
otra vez la libertad de volar a Europa en el ’99, en fin por dejarme ser como vos
decís mami ese “pajaro volador”.
Se que deben estar orgullosos de que haya llegado a este momento y eso me
reconforta profundamente.
Y si hablo de mis viejos no puedo dejar de hablar de mis hermanas de alma, de la
Caro, de la Flora y de la Ili, que estuvieron siempre ahí y que influyeron e influyen
de manera directa sobre lo que soy. Si de algo me lamento es de no poder cerca de
ustedes.
3
De mi familia mencionaría a todos, primos (del alma), tíos, cuñados, sobrinos,
suegra!. Pero no puedo dejar de mencionar especialmente a mi tío el Dr.Eduardo
Bianchi, que de manera casi involuntaria me guió hasta la medicina; a mi querida
abuela “la Yaya”, que decidió acompañarme para siempre, sebandome mates
“hasta ponerme verde” mientras yo estudiaba. Y finalmente al “nono y la nona”,
que me dieron mucho mas que convicciones, me dieron tiempo y cariño, que
rápido se fueron, los extraño mucho!.
No querría tampoco dejar de mencionar a mis amigos de la vida, a los de mi
“dream team”, a Fer a Fede y a Mariano, los que siempre quiero ver y aunque
ahora estemos todos dispersos por el mundo los tengo siempre presente, y lo
saben. Mariana y Gachi ustedes también tienen un lugar acá, no se crean que me
olvido, también son parte imprescindible en este cuento cordobés.
Mi viaje en la medicina, luego de la facultad, empezó después de un accidentado y
duro proceso de exámenes de residencia, una covacha en una calle gris del barrio
de Flores, donde nos las arreglabamos con lo que había. Y luego terminé en San
Fernando, un lugar en el que nunca antes había estado. Allí conocí la medicina real,
la de trinchera, sentirme el dueño del hospital durante las noches.Ahí había que
ingeniarselas porque siempre faltaba algo, porque todo era complejo pero es
quizás donde mas felicidad he sentido en la medicina hasta ahora. Allí tengo que
mencionar a los doctores Oscar Perez, Marisa Dragani y José Bruguera como mis
primeros referentes. Quisiera , además de agradecerles, pedir perdón sobre todo
por mi arrogancia, creanme dejaron una huella imborrable en lo que hoy soy.
Y depués me fuí a Francia, y ahí encontré mucha gente a la que quiero mencionar
también, sobre todo al Dr. Jean Paul Brion; siempre soñé ser como él, un “Indiana
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Jones” de la Infectología. Un tipo que me transmitió muchas cosas solo siendo
como es él de manera natural. Debo mencionar también a los doctores (amigos)
Olivier Oepaulard, Olivier Casez y Patricia Pavese como aquellos compañeros que
siempre me hubiese gustado disfrutar por más tiempo.
Ya de vuelta en Argentina, empecé mi residencia en Infectología en el Hospital de
Clínicas de Buenos Aires, todo un orgullo para mi, haber sido residente de una
institución como esa. Ahí me topé con gente a la que debo mucho, de quien estoy
profundamente agradecido, a mi querida Dra. Chicha Lasala, justa y sabia; al Dr.
Daniel Stecher, un tipo con mucho sentido común y carisma, a la Dra. Nora
Tiraboschi, transparente, sabia, pero sobre todo humana.
Voy llegando al final de esta recordatorio y me doy cuenta que le debo mucho a
muchos...
Cuando llegué a Barcelona me topé con Dani, por suerte. Me costó dos años
empezar a ver las cosas claras, me costó 5 años poder darme cuenta que Dani me
había marcado el camino. Que, de manera silenciosa, con sus formas y sin alarde
me había guiado. Llegué hasta este momento, casi sin esfuerzo, de la mano de este
amigo que me hizo las cosas fáciles y al que valoro tremendamente más ahora que
lo veo, desafortunadamente desde la distancia.
Gracias Dani por tu trabajo, espero que de alguna manera te haga sentir orgulloso,
te pertenece 100%. Además supongo que no debió ser facil domar a este cordobés,
hincha de Talleres, lleno de impetu y con aires de grandeza. Perdón por las
espectativas que pude no haber alcanzado, en el balance salgo ganando
claramente, me llevo algo que servirá para toda la vida.
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Te dije Dani, de Bellvitge no me saco la camiseta, la llevo en el corazón, es el
hospital en el que más tiempo trabajé y allí conocí a gente muy especial que quiero
mencionar en esta lista como Arkaitz Imaz, Elena Ferrer, María Saumoy, Montse
Olmo, Patricia Barragan, Jordi Curto, Nerea Rozas, Silvana, uhhh tantos....

Agradecimiento especial por las gestiones realizadas Nuria Zueras y Beatriz
Copello.

Bueno ahora si es hora de terminar, para ello te dejé a vos Flavia, compañera, que
“decidiste seguirme los pasos”, que dejaste todo a medias para venirte con migo, te
debo tanto que no te podría pagar nunca. Me diste todo, me acompañaste en tantas
locuras, te metí en cada lío..., por tantos países.
Por suerte ahora lo hacemos junto a nuestros dos cachorros, Franco (“el
futbolero”) y Bianca (mi princesa bailarina).
Chicos, espero de alguna manera poder transmitirles algo de lo que toda esta
gente me ha dado, para que lleguen a ser libres pero sobre todo FELICES.

*

6
Index

1. Background...................................................................................................................................................................11
2. General description and rationale ………………………...…………………….……………………………………15
2.1 Maraviroc Concentrations in Cerebrospinal Fluid in HIV-Infected Patients………………………16
2.2 Etravirine concentrations in CSF in HIV-infected patients....................................................................17
2.3 Viral response in stable patients switching to fosamprenavir/ritonavir monotherapy……...19

2.4 Viral and inflammatory markers in cerebrospinal fluid of patients with HIV-1-associated
neurocognitive impairment during antiretroviral treatment switch……………….................................20
3. Hypothesis………………………………………………………………………………………………………………………22
4. Objectives.......................................................................................................................................................................24
4.1 General objective……………………………………………………………………………………………………….…..25
4.2 Study objectives…………………………………………………………………………………………………………......25
4.2.1 Maraviroc Concentrations in Cerebrospinal Fluid in HIV-Infected Patients……………….……25

4.2.2 Etravirine concentrations in CSF in HIV-infected patients.................................................................25

4.2.3 Viral response in stable patients switching to fosamprenavir/ritonavir monotherapy……26

4.2.4 Viral and inflammatory markers in cerebrospinal fluid of patients with HIV-1-associated
neurocognitive impairment during antiretroviral treatment switch…………………………………….....26
5. Setting..……………………………....................................................................................................................................27
6. Design and methods....................................................................................................................................................32
6.1 Maraviroc Concentrations in Cerebrospinal Fluid in HIV-Infected Patients……………………......33

6.2 Etravirine concentrations in CSF in HIV-infected patients......................................................................33

6.3 Viral response in stable patients switching to fosamprenavir/ritonavir monotherapy……….33

6.4 Viral and inflammatory markers in cerebrospinal fluid of patients with HIV-1-associated
neurocognitive impairment during antiretroviral treatment switch………………………………………..34
7. Results................................................................................................................................................................................35
7.1 Maraviroc Concentrations in Cerebrospinal Fluid in HIV-Infected Patients....................................36
7
7.2 Etravirine concentrations in CSF in HIV-infected patients......................................................................34

7.3 Viral response in stable patients switching to fosamprenavir/ritonavir
monotherapy………………………………………………………………………………………………....................................45

7.4 Viral and inflammatory markers in cerebrospinal fluid of patients with HIV-1-associated
neurocognitive impairment during antiretroviral treatment switch………………………………………...50
8. Discussion ………………………………………………………………………………………………………………………...56
8.1 Maraviroc Concentrations in Cerebrospinal Fluid in HIV-Infected Patients…………………………57

8.2 Etravirine concentrations in CSF in HIV-infected patients.......................................................................59

8.3 Viral response in stable patients switching to fosamprenavir/ritonavir monotherapy………...61

8.4 Viral and inflammatory markers in cerebrospinal fluid of patients with HIV-1-associated
neurocognitive impairment during antiretroviral treatment switch………………………………………....62
9. Conclusions........................................................................................................................................................................64
9.1 Maraviroc Concentrations in Cerebrospinal Fluid in HIV-Infected Patients………………………….65

9.2 Etravirine concentrations in CSF in HIV-infected patients........................................................................65

9.3 Viral response in stable patients switching to fosamprenavir/ritonavir monotherapy…….......65

9.4 Viral and inflammatory markers in cerebrospinal fluid of patients with HIV-1-associated
neurocognitive impairment during antiretroviral treatment switch……………………………………........65
9.5. General conclusion......................................................................................................................................................67
10. References........................................................................................................................................................................68
11. Summary in Spanish…………………………………………………………………………………………………………..90

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Abbreviations

HIV: Human Immunodeficiency Virus

ARVs: Antiretroviral Drugs

CNS:Central nervous system

BBB: Blood brain barrier

CSF:Cerebrospinal fluid

NNRTI: Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor

IC: Inhibitory concentration

CHARTER: CNS HIV Anti-Retroviral Therapy Effects Research

CPE: CNS Penetration Effectiveness

cART: Combination antiretroviral therapy

NVP: Nevirapine

MVC: Maraviroc

PI/r: Ritonavir-boosted protease inhibitor

LPV/r: Lopinavir/ritonavir

NRTIs: Nucleoside reverse transcriptase inhibitors

DRV: Darunavir

ATZ/r: Atazanavir/ritonavir

FPV/r: Fosamprenavir/ritonavir

PI: Protease Inhibitor

NCI: Neurocognitive impairment

CCR5: Chemokine Receptor Type-5

EFV: Efavirenz

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