Papel regulador de la proteína priónica celular en la enfermedad de Alzheimer y uso de gamma

224 Pages·2015·24.61 MB·Spanish

Papel regulador de la proteína priónica celular en
la enfermedad de Alzheimer y uso de gamma-
péptidos como potenciales agentes terapéuticos
Cristina Vergara Paños
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(cid:2)
UNIVERSIDAD DE BARCELONA
FACULTAD DE BIOLOGÍA
DEPARTAMENTO DE BIOLOGÍA CELULAR

INSTITUTO DE BIOINGENIERÍA DE CATALUÑA
PARQUE CIENTÍFICO DE BARCELONA

PROGRAMA DE DOCTORADO EN BIOMEDICINA

PAPEL REGULADOR DE LA PROTEÍNA PRIÓNICA CELULAR EN LA
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y USO DE GAMMA-PÉPTIDOS COMO
POTENCIALES AGENTES TERAPÉUTICOS

Memoria presentada por la licenciada en Biotecnología

CRISTINA VERGARA PAÑOS

para optar al grado de Doctor por la Universidad de Barcelona

Esta tesis ha sido inscrita en el programa de doctorado en Biomedicina de la
Universidad de Barcelona. El trabajo experimental y la redacción de la presente
tesis han sido realizados bajo la dirección del Dr. José Antonio del Río Fernández,
Catedrático de Biología Celular del Departamento de Biología Celular de la
Universidad de Barcelona, y bajo la codirección de la Dra. Rosalina Gavín Marín,
agregada interina del Departamento de Biología Celular de la Universidad de
Barcelona.

Barcelona, 2015.

Director i tutor de la tesis La doctoranda Codirector de la tesis
Dr. José Antonio del Río Cristina Vergara Paños Dr. Rosalina Gavín Marín
Fernández
(cid:2)
“
Science, my lad, is made up of mistakes,
but they are mistakes which it is useful to
make, because they lead little by little to
”
the truth.
Jules Verne, A Journey to the Center of the Earth
(cid:2)
ÍNDICE
(cid:2)
(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:2)

ÍNDICE I
ABREVIATURAS V
LISTA DE FIGURAS IX

Prólogo 1
INTRODUCCIÓN 5
1. La enfermedad de Alzheimer 5
1.1 Generalidades 5
1.1.1 El Alzheimer en la actualidad. Epidemiología. 5
1.1.2 Historia. Primeros casos. 5
1.1.3 Descripción, clínica y sintomatología. 7
1.1.4 Aspectos diagnósticos. 8
1.1.5 Etiología de la enfermedad. Factores de riesgo. 9
1.2 Bases moleculares de la enfermedad 12
1.2.1 Proteína precursora amiloide (APP) 12
1.2.2 Procesamiento de APP. Implicación en la enfermedad 15
1.2.3 Tau 17
1.3 Neuropatología/alteraciones neuropatológicas 20
1.3.1 Placas amiloides y la hipótesis de la cascada amiloide 20
1.3.2 Ovillos neurofibrilares y la agregación de tau 22
1.4 Tratamientos 24
1.4.1 Farmacológicos 24
1.4.2 Alternativos: el uso de anticuerpos y péptidos 25
1.5 Modelos experimentales de la EA 30
1.5.1 In vitro: Toxicidad del (cid:2)-amiloide en cultivo neuronal 30
1.5.2 In vivo: Modelos animales. 32
1.5.3 El modelo APP/PS1 en detalle 36
2. La proteína priónica celular 39
2.1 Características generales 39
2.1.1 Estructura molecular y patrón de expresión 39
2.1.2 Funciones fisiológicas 44
2.2 Prionopatías 48
2.2.1 El prión como agente infeccioso 48
2.2.2 Enfermedades priónicas en humanos 52
2.3 PrPC y EA 53
2.3.1 PrPSc y EA 53
2.3.2 PrPC y EA 55

(cid:6)(cid:2)
(cid:3)(cid:4)(cid:5)(cid:6)(cid:7)(cid:8)(cid:2)
3. Péptidos con capacidad de penetrar la membrana celular 58
3.1 Descripción general 58
3.1.1 Clasificación 59
3.1.2 Ventajas e inconvenientes 59
3.2 Librerías de compuestos singulares: (cid:3)-péptidos derivados de prolina 60
3.2.1 Descripción 60
3.2.2 Aplicaciones 61
OBJETIVOS 65
RESULTADOS 69
Capítulo 1 71
Cellular prion protein modulates (cid:2)-amyloid deposition in aged
APP/PS1 transgenic mice
Capítulo 2 85
Role of PrPC Expression in Tau Protein Levels and Phosphorylation in
Alzheimer's Disease Evolution
Capítulo 3 105
Molecular screening of a Cell-Penetrating cis- -Amino-L-Proline-Derived
Peptides library as inhibitors of A(cid:2) production
DISCUSIÓN 131
1. PrPC y la fosforilación y expresión de tau 133
2. PrPC y la acumulación de A(cid:2) 141
3. Papel de A(cid:2) en la capacidad infectiva del prion 145
4. Expresión de PrPC en diferentes estadios de la EA y en el modelo APP/PS1 147
5. Papel de PrPC en la transmisión sináptica 150
6. PrPC en la EA y en otras enfermedades neurodegenerativas 151
7. Factores que influyen en el estudio de la enfermedad de Alzheimer 152
8. Caracterización de un (cid:3)-péptido derivado de prolina como potencial agente
terapéutico 155
9. Próximos pasos en el estudio de PrPC y la EA 158
CONCLUSIONES 165
BIBLIOGRAFÍA 169
ANEXO I 201

ANNEXO II 205

II