over hayat döngüsünü anlamak

12 Pages·2012·0.29 MB·Turkish

DERLEME (Review)
OVER HAYAT DÖNGÜSÜNÜ ANLAMAK
Özgür ÖKTEM, Bülent URMAN
Amerikan Hastanesi Kad›n Sa¤l›¤› Merkezi, ‹stanbul
ÖZET
Bir kad›n›n üreme yetene¤inin ne kadar sürece¤inin overlerindeki primordial foliküllerin say›s› belirler. Dormanfazda bekleyen primordial foliküller primer foliküllere dönüflerek büyümeye bafllayarak s›ras› ile preantral ve antralaflamaya ulafl›rlar. Primordial foliküllerin büyümeye bafllamas›n› neyin tetikledi¤i y›llarca bilinmezli¤ini korurkenson y›llarda elde edilen veriler tek bir hormon veya sinyal yola¤›ndan ziyade gonadotropinlerden ba¤›ms›z olarakoverde lokal olarak üretilen büyüme faktörlerinin etkisi ile aylar içinde gerçekleflti¤ini göstermektedir. Üstelik bufaktörler foliküllerin gonadotropinlere olan yan›tlar›n›n modifikasyonu ve luteinizasyonun inhibisyonu gibi görevlerdeüstlenmektedirler. Bafllang›çta say›lar› yüz kadar olan germ hücreleri mid-gestasyonda milyonlara ulafl›p ard›ndanatreziye ba¤l› olarak menopozda rezerv tükeninceye kadar harcanarak kaybolmaktad›rlar. Neden sadece 300-400tanesi ovulasyon aflamas›na kadar gelebilen bu hücrelerin milyonlarcas›n›n üretildi¤i üreme t›bb›n›n en bilinmeyendenklemlerinden biridir. Ve yine son y›llarda üreme t›bb›n›n en temel dogmalar›ndan biri olan memeli overinde bellisabit say›da oosit oldu¤u ve bunlar›n yenilenmedi¤i görüflüne meydan okurcas›na postnatal oogenez ile ilgili çarp›c›çal›flmalar bulunsada insanda yard›mc› üreme tekniklerinin baflar›s›nda henüz bir belirleyicilikleri olmam›flt›r. Buderlemede üreme fizyolojisinin en temel kavramlar›ndan olan over yaflam döngüsünün germ kök hücre oluflumundanovulasyona kadarki k›sm› ile postnatal oogenez hakk›nda güncel bilgiler sunulmas› amaçlanm›flt›r.
Anahtar kelimeler: follikül büyümesi, folikulogenez, germ hücresi, oogenez, oosit, over
Türk Jinekoloji ve Obstetrik Derne¤i Dergisi, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2011; Cilt: 8 Say›: 2 Sayfa: 71- 82
SUMMARY
UNDERSTANDING OVARIAN LIFE CYCLE
Ovarian reserve is determined by the number of primordial follicles in the ovary. Quiescent primordial follicles are recruitedas primary follicles, which continue to grow until they reach gonadotropin responsive antral stage where after anotherwave of cyclic recruitment occurs to select a cohort of antral follicles for further growth, dominance and ovulation. Whattriggers the initiation of growth in primordial follicles remained a mystery for decades. But now a growing body of evidencesuggests that rather than a single hormone or signaling pathway an orchestrate of many signals arising from differentcompartments in the ovary such oocyte, granulosa and theca cells and stroma coordinate the activation of primordialfollicles and the early stages of follicle growth. Furthermore these locally produced hormones can modify the response ofthe growing follicles to gonadotropins; may act as luteinization inhibitors at later stages of follicle growth; and thence mayinfluence the success of assisted reproduction techniques in human. Therefore the aim of this article is to provide an updateon folliculogenesis that highlights important features in ovarian life cycle such as formation of germ cells, follicle assembly,growth and ovulation along with the concept of postnatal oogenesis in the ovary from current and historical perspectives.
Key words: germ cells, follicle growth, folliculogenesis, oocyte, oogenesis, ovary
Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology, (J Turk Soc Obstet Gynecol), 2011; Vol: 8 Issue: 2 Pages: 71- 82
Yaz›flma adresi: Uzm. Dr. Özgür Öktem. Güzelbahçe sok. no: 20, Niflantafl› 34365, ‹stanbul.
Tel.: [phone]
e-posta:[email protected]
Al›nd›¤› tarih: 15.06.2010, revizyon sonras› al›nma: 15.06.2010, kabul tarihi: 26.09.2010, online yay›n tarihi: 14.03.2011
71 DOI ID: 10.5505/tjod.2011.43765
nakledilmifllerdir. Nakledilen farelerde oogenez olmuflve GFP geni tafl›yan fareler do¤urmufllard›r. Bu sonuçlareriflkin memelilerde germ kök hücrelerinin bulundu¤unuve en az›ndan belli deneysel flartlarda bu hücrelerinfertilize olup canl› do¤umla sonuçlanacak yetenekteoosit üretimi sa¤lad›¤›n› göstermektedir.
Halehaz›rda bu hücrelerin biyolojik önemleri,
over fonksiyonu ile iliflkileri; farede gözlenen bu olay›ninsan overinde de geçerli olup olmad›¤›n› veya insandada benzer kök hücreler olup olmad›¤›n› bilmiyoruz.Ancak gelinen nokta reproduktif yafllanma ve/veyakemoterapi/radyoterapiye ba¤l› erken ve kal›c› overyetmezli¤inin önlenmesinde belkide bir çare olmapotansiyeli tafl›d›¤›n› göstermektedir(14). Asl›nda yinekemik ili¤i nakli sonras› fertilitenin geriye döndü¤üvakalar yan›nda(15,16) yüksek doz kemoterapi ve kemikili¤i transplantasyonu sonras› gebelik oluflan vakalarkanser hastalar›nda(17), Fanconi anemisinde(18) veHodgkin lenfomas›nda(16) bildirilmifltir. Üstelik eriflkingönüllülerden al›nan kemik ili¤i örneklerinde germhücre belirteçlerinin (MVH ve dazl) bulunmas› dakemik ili¤i orijinli kök hücrelerinden kaynaklananoositlerin overde ço¤ald›¤› fikrini desteklemektedir(4).
Primordial Germ HücreleriPostnatal oogenez tart›flmalar› bir kenara dursun,
oositlerin en temel bafllang›ç öncüleri olan primordialgerm hücreleri (PGH) ekstraembryonik ektodermekomflu proksimal epiblasttan ekstraembryonikektodermal orijinli bone morphogenetic proteinler(BMP) 4 and 8b, ile ekstraembryonik endodermalkaynakl› BMP2 sinyali ile geliflmektedir(19,21). BMP4’eyan›t olarak epiblast germ hücre özelliklerikazanmaktad›r.Germ hücre kompetans›n›n kazan›lmas›interferon ile uyar›lan bir transmembran proteini olanFragilis’in germ hücresi üzerinde eksprese olmas› ilebafllar. Fragilis daha sonra germ hücrelerinin arkabarsak (hindgut) mezenteri üzerinden gonada yolculu¤uesnas›nda sadece germ hücrelerinde bulunan Stellaisimli genin ekspresyonunu uyararak somatik hücreyazg›s›ndan (somatic cell fate) kaç›lmas› ve pluripoten-sinin devam ettirilmesini sa¤lar(22,23). PGH ilk olarakinsanda 3-4 gebelik haftalar›nda (postkonsepsiyonel)yolk kesesinin dorsal duvar›n›n endoderminde 100kadar hücre olarak kendilerini belli ederler. Endodermalhücrelerden daha büyük olmalar›, daha az organeliçeren fleffaf sitoplazmalar› ile ay›rt edilirler(24). 7.
Özgür Öktem ve Bülent Urman
Postnatal OogenezÜreme t›bb›n›n belkide en temel dogmas› over
dokusunda belli say›da oosit oldu¤u ve bunlar›nsay›s›n›n artt›r›lmas›n›n mümkün olmad›¤›d›r. ‹lk1870’lerde temeli at›lan bu doktrin(1) 1950 lerde dahada kristalize edilmifltir(2). Ancak ne varki son y›llardayap›lan bir seri çal›flmada bu dogman›n ne kadar do¤ruoldu¤u sorgulanmaya bafllanm›flt›r(3-5). Asl›ndapostnatal oogenez kavram› ilk olarak farede 1923y›l›nda(6) ve ard›ndan insanda 1932 y›l›nda ortayaat›lm›flt›r(7). Tilly ve ekibi periferik kan ve kemikili¤inde varsay›msal germ hücrelerinden oositlerinrejenere oldu¤unu göstererek postnatal oogenez fikriniyeniden canland›rd›lar. Kemoterapi ile sterilize edilmiflfare overinde sa¤l›kl› ve atretik folikülleri sayarakfolikül say›s›nda h›zl› bir art›fl oldu¤unu ve 2. ay›nsonunda kontrol ile kemoterapi alm›fl overlerde folikülsay›lar›n›n hemen ayn› oldu¤unu buldular. Üstelikkemoterapi ile overleri ablate edilerek tüm oositleriyok edilmifl farelere kemik ili¤i nakli uygulad›klar›ndaoosit yap›m›n›n yeniden olufltu¤unu gözlediler. Dahas›yeflil floresan protein (GFP) ekprese eden transjenikfareden kemoterapi ile overleri sterilize edilmifl normalfareye periferik kök hücre nakli yap›ld›¤›nda buhayvanlar›n overlerinde oositleri GFP sinyali verenprimordial foliküller oluflmufltur. Kemik ili¤i nakligonadotoksik siklofosfamid verilmifl farede fertilitekorunmufl ancak tüm fare yavrular› donor germhücresinden oluflmufltur(3-5).
Bu sonuçlar bilim dünyas›nda ve bas›nda çok
büyük bir yank› bulmakla kalmam›fl ayn› zamandatart›flmalarda bafllatm›flt›r. Kimileri over yüzeyepitelinde mevcut germ hücrelerinin perferik kanageçerek kemik ili¤i örneklerinde gözlenen germ hücrebelirteçlerinin pozitif ç›kmas›na neden oldu¤unusavunmufllar(8,9), kimileri ise ço¤almakta olan oositlerinasl›nda yanl›fl tan›mlanm›fl immun hücreler oldu¤unuiddia etmifllerdir (10). Bir k›sm› ise atretik primordialfolikül say›m›nda hata yap›ld›¤›na inanm›fl(11) veyakemoterapiden sonra nas›l 2 günde folikül yenilenmesioldu¤una flüphe ile bakm›fl(9) veya insane overindeaktif mayoz bulgusuna rastlamam›flt›r(12). Bu konudatart›flmalar devam ederken yeni bir çal›flmada faremodelinde oosit ve yavru fareler difli germ hücrelerindenelde edilmifltir(13). Çal›flmada öncelikle germ kökhücreler fareden izole edilip 6 ay kültüre edilmifl,ard›ndan bu hücreler GFP tafl›yan virus ile transfikteedilerek kemoterapi ile sterilize edilmifl fareye
J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82 72
primer oositler denir. Mayoza girifl 8 ile 13 haftalararas›nda olup ilk folikül oluflumunun izlendi¤i 16.haftadan çok öncedir. Stra 8 geni bu aflamada çokönemlidir. Bu gen olmad›¤›nda farede premayotikDNA replikasyonu, mayotik kromozom kondensas-yonu, kohezin, sinaps ve rekombinasyon olmamaktad›r(27).
Primordial folikül geliflimi‹nsanda primordial folikül geliflimi en erken 16
haftada bafllar ve postnatal 6. ayda en geç biter. Overrezervini temsil eden primordial foliküller tek katl›yass› pre-granulosa hücreleri ile çevrili diploten ossitten(30-60 mm) oluflur (Figür 2). Primordial foliküloluflumunda rol alan faktörler tabloda özetlenmifltir.Asl›nda oogoniada mitozun bafllay›p granulosa hücreleriile çevrilmesi yani folikül oluflumu onu atrezidenkorumaktad›r zira 28. haftadan sonra mayoza girmemifloogonia overde art›k izlenmemektedir. Yenido¤anoverinde de oogonia mevcut de¤ildir(28). Ne varki overrezervini temsil eden primordial foliküller metabolikolarak inaktif fazdad›rlar, say›lar›n› dolay›s›yla overrezervini tahmin etmemize yarayacak ne hormonalnede baflka bir belirteçleri bulunmamaktad›r.
Primordial fi Primer Folikül Dönüflümü
(Folikül Büyümesinin Bafllamas›)
Figür 2: Folikül gelifliminde rol alan faktörler ve hormonlargösterilmifltir.
Primordial foliküller dormant fazdan büyümenin
bafllamas› ile primer aflamaya geçerler. Primordialfolikülden primer folikül geliflimini neyin tetikledi¤iy›llarca bir muamma olarak kalm›fl iken son y›llardayap›lan özellikle transjenik hayvan çal›flmalar› bize
Over hayat döngüsünü anlamak
haftaya kadar gonad›n germ hücreleri ile kolonizasyonutamamlan›r. Asl›nda germ hücreleri overin oluflumuve devam› için gereklidir zira hiç germ hücresi veyaoosit olmayan over dokusu kord benzeri yap›laradejenere olmaktad›r(25). Gonada ulaflan PGH daha h›zl›mitoz göstererek say›lar› k›sa sürede 6. haftada 10 biniken 8. haftada 600 bine, 20. haftada ise 6 milyonaulafl›r.Bu dönemden sonra mitoz azal›p 28. haftadasona erer ve efl zamanl› bafllayan atrezi 20 haftada pikyapar. Bu sebeple 20. haftadan sonra germ hücre say›s›düflmeye bafllar, yenido¤anda 1 milyon, pübertede 300-400 bin kadar› kal›r. Sadece %1 i ovulatuar aflamayakadar ulaflan bu hücrelerin ço¤u atreziye gider vemenopoz sonras› bin kadar overde kal›r (Figür 1)(26).Germ hücresinden folikül oluflumu ve aktivasyonunakadarki rol alan genler, transkripsiyon faktörleri tablodaözetlenmifltir.
PGH fi Oogonia fi Oosit dönüflümü
Figür 1: Germ hücrelerinin yolculu¤u. Bir kere spesifiye olduktansonra 100 kadar germ hücresi prospektif gonada göç ederkenço¤almayada devam ederler. Say›lar› eksponansiyel bir art›fl ile 8.haftada 600 binden 20. Haftaya gelindi¤inde 6-7 milyona ç›kar. Buhaftadan itibaren atreziden dolay› say›lar› giderek azal›r ve sadece%1 kadar› ovulasyona gider.
PGH overe ulafl›nca ismi oogonia olur. Oogonia
PGH’e nazaran daha h›zl› mitotik aktivite gösterir vemayoza girmeden çeflitli defalar mitoz bölünmegeçirirler. Asl›nda oogonialar›n mitotik aktivitesi overrezervinin ne kadar olaca¤›n› belirler. Mayoz öncesison mitoz turunda tam tamamlanmam›fl hücre bölün-mesi (inkomplet sitokinez) ile oogonialar birbirlerinesitoplazmik köprüler ile ba¤l› kalarak sinsisyumolufltururlar. Bu sayede mayoza bafllama sinyalinindi¤er oogonialara da bu yolla iletildi¤i düflünülmektedir.Pre-mayotik DNA sentezinin bafllamas› ile oogonialdönem biter, oosit dönemi bafllar. Oluflan oositlere
100000000
y›s› 1000000
a
cre s 10000
ü
h
m
er 100
G
1
3. hafta 6. hafta 8. hafta 20. hafta Do¤um Puberte 35 yafl Menopoz
73 J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82
LIF ile aditif etkileflim göstererek bu geçifli h›zland›r-maktad›r(46,49). Germ hücrelerinden sal›nan nobox(newborn ovary homeobox) ve forkhead transcriptionfactor Foxo3 da ayn› flekilde primordial primer geçifliniuyarmaktad›r(50,51).
Anti-mullerian hormone (AMH) büyüyen
foliküllerin granulosa hücrelerinde sal›nmakta olupprimordial primer folikül geçiflini inhibe etmektedir(Figür 2)(52,53). ‹lerleyen yafl ve azalan over rezerviile birlikte AMH düzeylerinin düflüflü daha fazla folikülbüyümesini sa¤lamaya yöneliktir.
Preantral ve Antral Aflamalara Folikül BüyümesiGranuloza hücrelerinin mitotik ekspansiyonu ile
tek tabakal› primer foliküller çok tabakal› hale gelirler.Bu dönemde oosit çap›nda artma, granulosa hücreleriniteka tabakas›ndan ay›racak olan bazal lamina ile zonapellusida ve teka hücrelerinin oluflumu gerçekleflir(54).Bu büyüme faz›nda folikül çap› primer safhada 40-60µm’dan preantral safhada 120-150 µm’a ç›kar. Folikülünbüyümeye devam etmesi ile 200 µm çapa ulaflanfoliküller antral safhaya ulafl›r. As›l bu döneminkarakteristik özelli¤i granulosa hücre tabakalar› aras›ndas›v› dolu boflluklar›n oluflup birleflerek antral bofllu¤uoluflturmalar›d›r. Bu aflamaya kadarki folikül geliflimiinsanda aylar sürer ve gonadotropinlerden ba¤›ms›zolarak gerçekleflir. Preantral foliküller FSH reseptörübar›nd›rsalarda(32), preantral folikül büyümesindemüsamahakar bir rolleri oldu¤u düflünülmektedir, ziraanosmi and hipogonadotropik hipogonadizmli hastalardaçok tabakal› folikül geliflimi nadiren izlenmektedir(55).Di¤er taraftan immün yetmezlikli hipogonadal fareyenakledilen over greftlerinin sürvisi FSH taraf›ndanartt›r›lmakta ve antral safhaya kadar folikül geliflimiizlenmektedir(56). ‹lginç olarak FSH in vitro preantralfolikül büyümesine serumsuz ortamda böyle bir etkiyesahip de¤ildir(57). Kuvvetle muhtemeldir ki overde lokalolarak üretilen baz› faktörlerin FSH ile etkileflimlerisonucu bu farkl›l›¤› yarat›yor olabilir.
FSH’›n preantral folikül geliflimine olan tart›flmal›
etkilerine karfl›n bu dönemde folikül büyümesinin lokalolarak üretilen baz› faktörler vas›tas› ile oldu¤u art›kçok iyi bilinen bir gerçektir. Yine TGF-ß ailesininüyelerinden ve granulosa hücrelerinden sal›nanaktivinler, teka hücrelerinden sal›nan BMP-4 ve BMP-7, oosit kaynakl› GDF-9 ve BMP-15 preantral ve antralfolikül gelifliminde rol oynamaktad›r (Figür 2). ‹nsanve kemirgen over doku kültürlerinde GDF-9 primer ve
Özgür Öktem ve Bülent Urman
göstermektedirki, tek bir hormon veya sinyal yola¤›ndanziyade over içinde farkl› kompartmanlardan kaynaklanan(oosit, granuloza ve teka hücreleri, stroma) sinyallerinotokrin-parakrin etkileflimleri ile primordial foliküllerinprimer basama¤a ulaflt›klar› bilinmektedir(29-32). Bubulgular asl›nda niçin izole edilen primordial foliküllerinkültür ortam›nda yaflamad›¤›n› ancak doku kültürüiçinde in situ olarak aktive olabildiklerini aç›klamaktad›r(33). Üstelik primordial foliküllerin aktivasyonu içinFSH’ya gerek yoktur zira primordial foliküller FSHreseptörü bar›nd›rmazlar(32). Primordial primertransformasyonu esnas›nda yass› granulosa hücreleriküboidal hale gelmekte oosit çap›da beraberindeartmaktad›r(34). Primordial foliküllerin primer foliküllereaktive olmalar› siklik sürekli bir hadisedir, fetal hayattabafllay›p menopoza kadar devam eder(26). Bu aktivasyondatransforming growth factor-beta (TGF-ß) ailesinin baz›üyeleri rol almaktad›r. Bone morphogenetic proteinler,BMP-4 ve BMP-7 (ovarian stroma ve theca hücre-lerinden sal›nan)(35,36); büyüme farkl›laflma faktörü-9 (growth differentiation factor-9) (oosit kaynakl›)(37-39) bu olayda rol oynamaktad›r. GDF-9 geni olmayanfare infertile olup primer aflamadan ileri folikül geliflimiizlenmezken(37,38), GDF-9 ‘un invitro primordial primergeçiflinde etkileri tart›flmal›d›r.Bir çal›flmada etkisioldu¤u gösterilirken(39), bir di¤erinde böyle bir etkiizlenmemifltir(40).
TGF-ß üyelerinin etkileri aç›s›ndan türler aras›nda
da farklar oldu¤u belirtilmelidir. Örne¤in, oosit kaynakl›BMP-6 and BMP-15 (GDF-9B) genleri olmayan faredenormal folikül geliflimi ve fertilite izlenirken(41,42)BMP-15 mutasyonu insan ve koyunda prematür overyetmezli¤i ile karakterizedir(43,44).
Primordial folikülden primer geliflimini tetikleyen
baflka faktörlerde mevcuttur. Bunlardan biri Kit-ligand(KL), stem cell factor olarak da bilinir ve granulosahücrelerinde bulunur, reseptörü c-kit oosit ve tekahücrelerinde eksprese edilir(45,46). Bir di¤eri leukemiainhibitory factor (LIF granulosa hücrelerinde ekpreseedilir)(46). LIF ayr›ca primordial germ hücrelerininproliferasyonu, oosit büyümesi ve teka hücrelerininçevre stroma dokusunda folikül çevresine toplanmas›gibi etkileride vard›r(45-47). Yine teka hücreleri vestromadan sal›nan keratinosit büyüme faktöru(keratinocyte growth factor di¤er ismi fibroblast growthfactor-7, FGF-7) ve FGF-2’de (basic fibroblast growthfactor) primordialden primer folikül geliflimini h›zland›r-maktad›r(45,48). ‹lginçtir ki insulin hormonu da KL ve
J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82 74
granulosa hücre proliferasyonu, progesteron üretimive FSH ile uyar›lm›fl östrojen sentezinde rolleri vard›r(74-76).
Antimullerian hormon insanda folikül büyümesi-
nin mid-antral safhas›na kadar granulosa hücrelerindensal›nmaktad›r(77). Primordial primer geçiflini inhibeetmesinin yan›nda preantral folikül geliflimi üzerindede negative bir etkiye sahiptir. Fare modelinde deFSH’ye ba¤l› geç preantral folikül büyümesini inhibeetmektedir(78).
Granulosa hücrelerinde direk kan ak›m› yoktur.
Bazal lamina kan-folikül bariyeri gibi çal›fl›p granulosahücrelerini vaskülerize teka hücrelerinden ay›r›r.Granulosa hücreleri yayg›n bir gap junction a¤› ilekendileri aras›nda ve oositle s›k› bir iliflki içindedirler.Connexin ad› verilen proteinlerin heksamerikkonfigurasyonda dizilimleri sayesinde hücreler aras›ndametabolik de¤iflim, sinyal iletimi ve moleküllerintransportasyonu ifllevini görürler. Yine bu sayede zonaiçinden oosite uzanan bu gap junctionlar ile oositplazma membran›na uzanarak oosit ile kommunikasyonhalindedirler. Connexin 43 ve 37 proteini olmad›¤›ndafolikül geliflimi s›ras› ile primer ve preantral safhadakalmaktad›r(79,80).
Dominant folikül seçimiAntral safhadaki foliküller erken, mid ve geç antral
safhalardan geçerek büyümektedirler. Bu dönemdeantral kavitede daha fazla büyüme, oosit çap›nda artma,granulosa ve teka hücrelerinde proliferasyon ve tekahücrelerinde vaskülarizasyonun art›fl› izlenmektedir.FSH bu dönemde folikül büyümesinin kritik birbelirleyicisi olmaktad›r. Belli say›da antral foliküllerdenoluflan bir kohort siklik olarak FSH’n›n etkisi ile dahaileri aflamaya büyümeye bafllayarak dominant folikülseçimi için yar›fla girerler. Önceleri insan overinde tekbir büyüme dalgas› ile siklik olarak antral foliküllerinseçildi¤i düflünülürken art›k birden çok büyümedalgas›n›n varl›¤› kabul edilmektedir(81).
Seçilen kohort büyümeye devam ederken bu
kohorttaki antral foliküllerin gonadotropinlere olanyan›tlar›n›n ve steroidogenetik aktivitelerinin modüleedilmesi ve ayn› zamanda olas› bir prematürlüteinizasyonun inhibe edilmesi kritik önem tafl›r. Busayade belli foliküller FSH’ya daha duyarl› k›l›narakdominant folikül seçimi için zemin oluflturulmaktad›r.Mevcut bilgiler tüm bu olaylar›n otokrin-parakrindüzeyde lokal olarak üretilen baz› hormonlar ile
Over hayat döngüsünü anlamak
büyümekte olan sekonder folikül say›s›n› artt›rmaktad›r(40,58-60). GDF-9 geni olmayan farede folikül büyümesininprimer aflamada kalmas›da folikül büyümesinde bubüyüme faktörünün önemini göstermektedir(37,61,62).‹lginç olarak GDF-9 geni olmayan farede teka hücrelerininbazal laminaya toplanmalar› da bozulmaktad›r(38).
Preantral-antral aflamaya folikül büyümesini
indükleyen bir baflka ajan BMP-15 dir. Oosit kaynakl›bu büyüme faktörü FSH’dan ba¤›ms›z olarak granulosahücrelerinin proliferasyonundan sorumludur(63). Yanigonadotropin ba¤›ml›l›¤›n›n olmad›¤› erken folikülbüyümesi döneminde folikül büyümesini BMP-15sa¤layabilmektedir. BMP-15 ilginç olarak FSH reseptörekspresyonunu inhibe edebilmektedir(63) ve follistatinBMP-15’in bu etkilerini antagonize etmektedir. Follistatinekspresyonu ise en fazla dominant folikülde mevcutturdolay›s›yla follistatinin dominant folikül seçimi esnas›ndafolikülde yeterince FSH reseptörünün bulunmas›n›sa¤lamaktad›r(64).
Teka hücreleri pekçok farkl› aç›dan folikül
büyümesinde önemli rollere sahiptirler. Birincisi overdeana androjen kayna¤› olarak granulosa hücrelerineöstrojen sentezi için prekürsörler sa¤larlar. ‹kincisiBMP-4 ve 7 folikül büyümesini primer aflamadanitibaren büyütmektedir(36,65). Üçüncüsü, teka hücrelerisald›klar› hepatocyte growth factor (HGF) and keratinocyte-growth factor (KGF) ile granulosa hücreleriyle karfl›l›kl›bir kommunikasyona geçmektedirler. HGF ve KGFgranulosa hücrelerinde KL ekspresyonunu artt›rmaktad›r.KL’de teka hücrelerinde HGF ve KGF expresyonunuartt›rarak potansiyalize edilmifl bir parakrin etkioluflmaktad›r. KGF zaten primordialden primer foliküloluflumunda rol almaktad›r(48). Dördüncüsü preantralve antral foliküllerin h›zl› büyümeleri esnas›nda BMP-4 ve 7 FSH sinyal yola¤›n› modifiye ederek aromatizas-yon yani östrojen sentezini uyar›rken progesteronsentezini bask›layarak luteinizasyon inhibitörü göreviniyürütmektedirler. Ancak en az›ndan rat modelindeFSH olmadan granulosa hücrelerinde steroid sentezinietkilememektedirler(66).
Preantral and antral folikül büyümesini artt›ran
di¤er büyüme faktörleri aktivin A (granulosa kaynakl›)ve TGF-beta (hem granulosa hem de teka hücrelerindensal›n›r) d›r(29,67-70). TGF-ß’ n›n 3 izoformu vard›r(TGF-ß1, ß2 and ß3). TGF-ß bioaktivitesi ilk olarakpreantral folikülde izlenmekte, folikül büyüdükçekuvvetlice eksprese edilmektedir(71-73). ‹nsanda etkilerihala tam netleflmemiflsede en az›ndan rat modelinde
75 J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82
Luteinizasyonun inhibisyonuGranulosa hücre proliferasyonu ve folikül büyümesi
esnas›nda prematür luteinizasyonun önlenmesi önemli-dir. Bu ba¤lamda oosit kaynakl› faktörler BMP-6,-15ve GDF-9 gonadotropin ile olan progesteron sentezinibask›layarak prematur luteinizasyonu inhibe eder(64).BMP-15 FSH reseptörünü bask›layarak çal›fl›rken(63,95),BMP-6 FSH reseptörünün adenilat siklaz aktivitesiniinhibe eder(96). ‹lginç olarak BMP-6 RNA’s› dominantfolikül seçimi esnas›nda kaybolmaktad›r, zira dominantfolikül seçimi FSH’n›n etkileri ile olmaktad›r. NeBMP-15, nede BMP-6 FSH ile olan P450 aromatazaktivitesinin artt›r›lmas› ve estradiol yap›m›na olumsuzetkiler göstermezler(95). BMP-15 ve GDF-9 folikülsurvi üzerinde olumlu etkilerede sahiptir(95). BMP-4ve -7 bazal ve FSH ile indüklenmifl estradiol sentezi,hücre proliferasyonu, androjen ve progesteron sentezininbask›lanmas› gibi rollere sahiptirler(54).
Özet olarak preantral ve antral folikül büyümesi
FSH ve LH reseptör ekspresyonunu ve FSH ileindüklenen aromataz aktivitesinin artt›r›lmas› ilekarakterizedir. Özellikle granulosa kaynakl› Activin-A, TGF-ß ve BMP-6, teka kaynakl› BMP-4 ve -7 dahabüyük preantral ve antral foliküllerden sal›narak küçükfoliküller için androjen deste¤ini k›s›p büyümeleriniengellerler. Folikül büyüdükçe daha fazla Inhibin Ave follistatin sal›narak aktivin dominant ortamdaninhibin dominant ortama bir geçifl olmaktad›r. Artaninhibin ile FSH düzeyi düflmekte ve LH ile indüklenenandrojen sentezi artarak preovulatuar dönemde ihtiyaçduyulan estradiol yüksekli¤i için substrat haz›rlanacak-t›r. Follistatinde ayn› zamanda aktivin A’y› süpreseedecektir. Bu sayede yarat›lan ortamla erken folikülbüyümesi aflamas›nda activin A, TGF-ß ve GDF-9 gibifaktörlerin etkisi ile daha fazla FSH ve LH reseptöreksprese eden foliküller ile daha fazla aromatazaktivitesi tafl›yan foliküller ileri büyüme aflamas›ndadaha az substrat› daha etkili kullanabilir hale gelerekatreziden kaç›p dominant folikül olarak seçilebilecektir.Büyümekte olan kohortun gonadotropinlere olanyan›tlar›n›n›n modüle edilmesi ve luteinizasyonuninhibisyonu da bu dönemde efllik eden önemli olaylard›r.
Sonuç olarak antral safahaya kadarki folikül
büyümesi çok büyük oranda d›flar›dan monitorizeedemedi¤imiz lokal olarak üretilen büyüme faktörlerininparakrin-otokrin etkileflimleri neticesinde olmaktad›r.Tek bir hormon veya sinyal yola¤› d›fl›nda over içindeoosit, granulosa ve teka hücreleri ile stroma gibi farkl›
Özgür Öktem ve Bülent Urman
gerçeklefltirildi¤ini göstermektedir. Ekspresyonpaternleri zaman mekansal özellik gösteren granulosakaynakl› Aktivin BMP-6, oosit kaynakl› GDF-9 veBMP-15 ve teka kaynakl› BMP-2, -3b, -4 ve -7 buhormonlara örnektir.
Örne¤in, Aktivin A kültürde rat granulosa
hücrelerinde FSH reseptör ekspresyonunu artt›r›rmakta(82); primer folikül büyümesinin bask›lay›p, daha ileriaflamadaki foliküllerin büyümesini indüklemekte(68,83,84); aromataz aktivitesinin düzenlenmesi, östrojensentezi, LH reseptör ekspresyonu ve oosit maturasyon-unda rol oynamaktad›r(85). Aktivin sinyal yolu reseptör(ActRIIB) mutasyonu ile bloke edildi¤inde(86) veyaaktivine irreversibl ba¤lan›p bioaktivitesinin nötralizeeden follistatini afl›r› eksprese eden transjenik farede(87)folikül büyümesi durmaktad›r. Aktivinin tersine AMHsiklik folikül reküritman›n› negative olarak etkilemek-tedir. Bunuda küçük antral ve preantral foliküllerinFSH’ya olan yan›tlar›n› azaltarak yapmaktad›r(52,53,77).
Bu aflamada folikül gelifliminin bir di¤er özelli¤i
Aktivin A dominant bir ortamdan ‹nhibin A dominantbir ortama de¤iflim olmas›d›r. Küçük foliküller ‹nhibinA’ya oranla daha fazla Aktivin A üretirken, seçilenbüyük antral foliküller daha fazla ‹nhibin A salarlar(88). Aktivin-A küçük preantral foliküllerin teka hücre-lerinden LH ba¤›ml› androjen sentezini zay›flat›rken,seçilen antral foliküllerden sal›nan ‹nhibin A bunu tamtersi etki göstererek teka hücrelerinden LH yard›m› ileolan androjen sal›n›m›n› artt›r›r. Bu sayede granulosahücrelerinde östrojene aromatize edilecek daha fazlaandrojen mevcut olacakt›r. Büyümekte olan folikülleringranuloza hücrelerinde eksprese olan aktivin Areseptörü oosit üzerinde bulunmaktad›r. Bununlauyumlu olarak Aktivin A geliflmekte olan foliküllerdekioosit maturasyonundan da sorumlu olmaktad›r(89). ‹nvitro oosit maturasyonunu artt›rd›¤› insan ve hayvanmodellerinde gösterilmifltir(93,94).
TGF-ß’n›n etkileri Aktivin A’ya benzerdir. Bunlar
aras›nda granulosa hücrelerinde FSH reseptörekspresyonunun, aromataz aktivitesinin ve inhibinyap›m›n›n artt›r›lmas›, teka hücrelerinde progesteronyap›m›, LH reseptör ekspresyonu ve androjen yap›m›n›nbask›lanmas› vard›r(54).
Büyümekte olan bir kohort mevcudiyetinde
granulosa hücrelerinden sal›nan BMP-6 ve teka kaynakl›BMP-4 ve -7 küçük preantral foliküllerin teka hücre-lerinden androjen outputunu s›n›rlayarak östrojen oluflumuve bu foliküllerin büyümelerini yavafllat›r.
J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82 76
8-13. Haftalar aras›nda mayoza girifl ile beraber
oogonialar oosite dönüflür. Bu ilk folikül yap›s›n›ngörüldü¤ü 16. haftadan önce olmaktad›r. Oosit leptoten,zigoten ve pakiten aflamalar›ndan geçerek diploten dearrest olmaktad›r. Ovulasyon esnas›nda 1. mayozbölünme tamamlanarak oosit haploid düzeye iner ancak2cDNA içermeye devam eder. Ard›ndan ikinci mayozbölünmeye ilerleyip metafaz da kal›r ve fertilizasyonesnas›nda tamamlanarak 1n kromozoma indirgenir.
Over hayat döngüsünü anlamak
kompartmanlardan zaman-mekansal bir flekilde sal›nanbu faktörlerin kompleks etkileflimleri ile folikülbüyümesi ve ovulasyon gerçekleflmektedir. Postnataloogenez ile ilgili çarp›c› çal›flmalar gelmeye devamettikçe prematür over yetmezli¤i ve kötü yan›tl› düflükover reservli hastalar›n tedavisine belki bir ad›m dahayaklaflm›fl olaca¤›z. Yak›n gelecekte germ kök hücrelerit›bb›n di¤er kollar›nda oldu¤u gibi üreme t›bb›n›ndahizmetinde olmaya aday gibi görünmektedir.
Tablo 1: Germ hücresi ve primordial folikül oluflumundan aktivasyon-una kadar rol alan genler ve faktörler tabloda sunulmufltur.
GEN ROLÜ FONKS‹YONU
PR‹MORD‹AL GERM
HÜCRES‹ OLUfiUMU
BMP-2 TGF-ß üyesi Primordial germ hücresi oluflumu(19)
(Bone morphogenetic protein-2) Extraselüler büyüme faktörü
BMP-4 TGF-ß üyesi Primordial germ hücresi oluflumu(19,97)
(Bone morphogenetic protein-4) Extraselüler büyüme faktörü
BMP-8B TGF-ß üyesi Primordial germ hücresi oluflumu(20,21)
(Bone morphogenetic protein-8B) Extraselüler büyüme faktörü
Fragilis Interferon ile uyar›lan bir gen Germ hücre kompetans›(22)
Stella A protein with a SAP-like domain and Germ hücre özelli¤i ve
a splicing factor motif-like structure pluripotensin korunmas›(23)
Smad-1 TGF-ß ligandlar›n›n hücre içi Primordial germ hücresi oluflumu(98)
sinyalizasyon molekülü
Smad-5 TGF-ß ligandlar›n›n hücre içi Primordial germ hücresi oluflumu(99)
sinyalizasyon molekülü
Nanos3 RNA-ba¤layan çinko parmak Göç esnas›nda germ hücre
(zinc-finger) proteini dizlerinin korunmas›(100)
Blimp1 (Prdm1) Transkripsiyonel bask›lay›c› Primordial germ hücresi oluflumu(101)
Prdm14 Transkripsiyon düzenleyicisi Primordial germ hücresi oluflumu(102)
TIAR Bir RNA tan›ma motifi/ribonükleoprotein Primordial germ hücresi oluflumu(103)
tip RNA ba¤lay›c› protein
Pog Bilinmiyor Primordial germ hücresi proliferasyonu(104)
Stra8 Sitoplazmik bir faktör Mayoz öncesi DNA sentezi ve mitozun ilerlemesi(27)
W (c-kit receptor) and Tirozin kinaz reseptör Primordial germ hücre migrasyon
Steel (kit ligand) Büyüme faktörü ve proliferasyonu(105,106)
Leukemia inhibitory factor (LIF) Çoklu de¤iflken etkili bir sitokin Primordial germ hücre proliferasyonu(47)
PRIMORDIAL FOLLICLE
FORMATION and ACTIVATION
Figalpha Transkripsiyon faktörü Primordial folikül oluflumu(107)
Zone pellucida (ZP) gen ekspresyonu(108)
Notch Sinyal yolu Primordial folikül oluflumu(109)
Daz1a Sitoplazmik protein Primordial folikül oluflumu(110)
Nerve Growth Factor Büyüme faktörü Primordial folikül oluflumu(111)
SPO11 Mayoz proteini Primordial folikül oluflumu(112)
(sporulation protein homology)
DMC1 Mayoz proteini Primordial folikül oluflumu(111)
[disrupted meiotic cDNA 1
homologue (human)]
MSH5 Mayoz proteini Primordial folikül oluflumu(111)
[mutS homologue 5
(Escherichia coli)]
Zfx Çinko parmak proteini Primordial folikül oluflumu Oosit yaflam› ve
proliferasyonu(113)
ATM Phosphatidylinositol 3-kinaz (PIK)- Mayotik rekombinasyon
benzeri kinazlar›n bir üyesi Mitotik hücre siklus regulatör kinaz›
DNA hasar› ile uyar›lan mitotik hücre siklusu
kontrol noktas›(114)
Nobox An oosit-specifik homeobox geni Nobox olmad›¤›nda folikül atrezisi(50)
Foxo3 Forkhead transkripsiyon faktörü Primordial folikül aktivasyonu(51)
77 J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82
17. Sanders J E, Hawley J, Levy W, Gooley T, Buckner C D,Deeg H J, et al. Pregnancies following high-dosecyclophosphamide with or without high-dose busulfan ortotal-body irradiation and bone marrow transplantation. Blood1996; 87: 3045- 52.
18. Dalle J H, Champagne M A, and Duval M Pregnancy afterbone marrow transplantation in Fanconi anaemia. Br JHaematol 2007; 137: 76; author reply.
19. Ying Y and Zhao G Q Cooperation of endoderm-derivedBMP2 and extraembryonic ectoderm-derived BMP4 inprimordial germ cell generation in the mouse. Dev Biol 2001;232: 484- 92.
20. Ying Y, Qi X, and Zhao G Q Induction of primordial germcells from murine epiblasts by synergistic action of BMP4and BMP8B signaling pathways. Proc Natl Acad Sci U S A2001; 98: 7858- 62.
21. Ohinata Y, Ohta H, Shigeta M, Yamanaka K, Wakayama T,and Saitou M A signaling principle for the specification ofthe germ cell lineage in mice. Cell 2009; 137: 571- 84.
22. Lange U C, Saitou M, Western P S, Barton S C, and SuraniM A The fragilis interferon-inducible gene family oftransmembrane proteins is associated with germ cellspecification in mice. BMC Dev Biol 2003; 3: 1.
23. Saitou M, Barton S C, and Surani M A A molecular programmefor the specification of germ cell fate in mice. Nature 2002;418: 293- 300.
24. Mc K D, Hertig A T, Adams E C, and Danziger S Histochemicalobservations on the germ cells of human embryos. Anat Rec1953; 117: 201- 19.
25. Merchant-Larios H and Centeno B Morphogenesis of theovary from the sterile W/Wv mouse. Prog Clin Biol Res 1981;59B: 383- 92.
26. Oktem O and Oktay K The ovary: anatomy and functionthroughout human life. Ann N Y Acad Sci 2008; 1127: 1- 9.
27. Baltus A E, Menke D B, Hu Y C, Goodheart M L, CarpenterA E, de Rooij D G, et al. In germ cells of mouse embryonicovaries, the decision to enter meiosis precedes premeioticDNA replication. Nat Genet 2006; 38: 1430- 4.
28. Abir R, Orvieto R, Dicker D, Zukerman Z, Barnett M, andFisch B Preliminary studies on apoptosis in human fetalovaries. Fertil Steril 2002; 78: 259- 64.
29. Oktay K, Karlikaya G, Akman O, Ojakian G K, and OktayM Interaction of extracellular matrix and activin-A in theinitiation of follicle growth in the mouse ovary. Biol Reprod2000; 63: 457- 61.
30. Eppig J J Oocyte control of ovarian follicular developmentand function in mammals. Reproduction 2001; 122: 829- 38.
31. Skinner M K Regulation of primordial follicle assembly and
Özgür Öktem ve Bülent Urman
KAYNAKLAR
1. Waldeyer W Eierstock und EiEngleman. Leipzig 1870;
2. Zuckerman S The number of oocytes in the mature ovary.Recent Prog Horm Res 1951; 6: 63- 109.
3. Johnson J, Canning J, Kaneko T, Pru J K, and Tilly J LGermline stem cells and follicular renewal in the postnatalmammalian ovary. Nature 2004; 428: 145- 50.
4. Johnson J, Bagley J, Skaznik-Wikiel M, Lee H J, Adams GB, Niikura Y, et al. Oocyte generation in adult mammalianovaries by putative germ cells in bone marrow and peripheralblood. Cell 2005; 122: 303- 15.
5. Lee H J, Selesniemi K, Niikura Y, Niikura T, Klein R,Dombkowski D M, et al. Bone marrow transplantationgenerates immature oocytes and rescues long-term fertility ina preclinical mouse model of chemotherapy-induced prematureovarian failure. J Clin Oncol 2007; 25: 3198- 204.
6. Allen E Ovogenesis during sexual maturity. Am J Anat 1923;439- 81.
7. Simkins C Development of the human ovary from birth tosexual maturity. Am J Anat 1932; 51: 465- 505.
8. Bukovsky A, Caudle M R, Svetlikova M, and Upadhyaya NB Origin of germ cells and formation of new primary folliclesin adult human ovaries. Reprod Biol Endocrinol 2004; 2: 20.
9. Bukovsky A, Svetlikova M, and Caudle M R Oogenesis incultures derived from adult human ovaries. Reprod BiolEndocrinol 2005; 3: 17.
10. Eggan K, Jurga S, Gosden R, Min I M, and Wagers A JOvulated oocytes in adult mice derive from non-circulatinggerm cells. Nature 2006; 441: 1109- 14.
11. Greenfeld C and Flaws J A Renewed debate over postnataloogenesis in the mammalian ovary. Bioessays 2004; 26: 829-32.
12. Liu Y, Wu C, Lyu Q, Yang D, Albertini D F, Keefe D L, etal. Germline stem cells and neo-oogenesis in the adult humanovary. Dev Biol 2007; 306: 112- 20.
13. Zou K, Yuan Z, Yang Z, Luo H, Sun K, Zhou L, et al.Production of offspring from a germline stem cell line derivedfrom neonatal ovaries. Nat Cell Biol 2009; 11: 631- 6.
14. Oktem O and Oktay K Quantitative assessment of the impactof chemotherapy on ovarian follicle reserve and stromalfunction. Cancer 2007; 110: 2222- 9.
15. Hershlag A and Schuster M W Return of fertility afterautologous stem cell transplantation. Fertil Steril 2002; 77:419- 21.
16. Oktay K Spontaneous conceptions and live birth afterheterotopic ovarian transplantation: is there a germline stemcell connection? Hum Reprod 2006; 21: 1345- 8.
J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82 78
derived growth factor gene (BMP15) cause increased ovulationrate and infertility in a dosage-sensitive manner. Nat Genet2000; 25: 279- 83.
45. Nilsson E E and Skinner M K Kit ligand and basic fibroblastgrowth factor interactions in the induction of ovarian primordialto primary follicle transition. Mol Cell Endocrinol 2004; 214:19- 25.
46. Nilsson E E, Kezele P, and Skinner M K Leukemia inhibitoryfactor (LIF) promotes the primordial to primary follicletransition in rat ovaries. Mol Cell Endocrinol 2002; 188: 65-73.
47. Cheng L, Gearing D P, White L S, Compton D L, SchooleyK, and Donovan P J Role of leukemia inhibitory factor andits receptor in mouse primordial germ cell growth. Development1994; 120: 3145- 53.
48. Kezele P, Nilsson E E, and Skinner M K Keratinocyte growthfactor acts as a mesenchymal factor that promotes ovarianprimordial to primary follicle transition. Biol Reprod 2005;73: 967- 73.
49. Kezele P R, Nilsson E E, and Skinner M K Insulin but notinsulin-like growth factor-1 promotes the primordial to primaryfollicle transition. Mol Cell Endocrinol 2002; 192: 37- 43.
50. Rajkovic A, Pangas S A, Ballow D, Suzumori N, and MatzukM M NOBOX deficiency disrupts early folliculogenesis andoocyte-specific gene expression. Science 2004; 305: 1157- 9.
51. John G B, Gallardo T D, Shirley L J, and Castrillon D HFoxo3 is a PI3K-dependent molecular switch controlling theinitiation of oocyte growth. Dev Biol 2008; 321: 197- 204.
52. Durlinger A L, Gruijters M J, Kramer P, Karels B, IngrahamH A, Nachtigal M W, et al. Anti-Mullerian hormone inhibitsinitiation of primordial follicle growth in the mouse ovary.Endocrinology 2002; 143: 1076- 84.
53. Durlinger A L, Kramer P, Karels B, de Jong F H, UilenbroekJ T, Grootegoed J A, et al. Control of primordial folliclerecruitment by anti-Mullerian hormone in the mouse ovary.Endocrinology 1999; 140: 5789- 96.
54. Knight P G and Glister C TGF-beta superfamily membersand ovarian follicle development. Reproduction 2006; 132:191- 206.
55. Goldenberg R L, Powell R D, Rosen S W, Marshall J R, andRoss G T Ovarian morphology in women with anosmia andhypogonadotropic hypogonadism. Am J Obstet Gynecol 1976;126: 91- 4.
56. Oktay K, Newton H, Mullan J, and Gosden R G Developmentof human primordial follicles to antral stages in SCID/hpgmice stimulated with follicle stimulating hormone. HumReprod 1998; 13: 1133- 8.
57. McGee E, Spears N, Minami S, Hsu S Y, Chun S Y, Billig
Over hayat döngüsünü anlamak
development. Hum Reprod Update 2005; 11: 461- 71.
32. Oktay K, Briggs D, and Gosden R G Ontogeny of follicle-stimulating hormone receptor gene expression in isolatedhuman ovarian follicles. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:3748- 51.
33. O'Brien M J, Pendola J K, and Eppig J J A revised protocolfor in vitro development of mouse oocytes from primordialfollicles dramatically improves their developmental competence.Biol Reprod 2003; 68: 1682- 6.
34. Rankin T, Familari M, Lee E, Ginsberg A, Dwyer N,Blanchette-Mackie J, et al. Mice homozygous for an insertionalmutation in the Zp3 gene lack a zona pellucida and are infertile.Development 1996; 122: 2903- 10.
35. Lee W S, Otsuka F, Moore R K, and Shimasaki S Effect ofbone morphogenetic protein-7 on folliculogenesis and ovulationin the rat. Biol Reprod 2001; 65: 994- 9.
36. Nilsson E E and Skinner M K Bone morphogenetic protein-4 acts as an ovarian follicle survival factor and promotesprimordial follicle development. Biol Reprod 2003; 69: 1265-72.
37. Dong J, Albertini D F, Nishimori K, Kumar T R, Lu N, andMatzuk M M Growth differentiation factor-9 is required duringearly ovarian folliculogenesis. Nature 1996; 383: 531- 5.
38. Carabatsos M J, Elvin J, Matzuk M M, and Albertini D FCharacterization of oocyte and follicle development in growthdifferentiation factor-9-deficient mice. Dev Biol 1998; 204:373- 84.
39. Vitt U A, McGee E A, Hayashi M, and Hsueh A J In vivotreatment with GDF-9 stimulates primordial and primaryfollicle progression and theca cell marker CYP17 in ovariesof immature rats. Endocrinology 2000; 141: 3814- 20.
40. Nilsson E E and Skinner M K Growth and differentiationfactor-9 stimulates progression of early primary but notprimordial rat ovarian follicle development. Biol Reprod 2002;67: 1018- 24.
41. Solloway M J, Dudley A T, Bikoff E K, Lyons K M, HoganB L, and Robertson E J Mice lacking Bmp6 function. DevGenet 1998; 22: 321- 39.
42. Yan C, Wang P, DeMayo J, DeMayo F J, Elvin J A, CarinoC, et al. Synergistic roles of bone morphogenetic protein 15and growth differentiation factor 9 in ovarian function. MolEndocrinol 2001; 15: 854- 66.
43. Di Pasquale E, Beck-Peccoz P, and Persani L Hypergonadotropicovarian failure associated with an inherited mutation of humanbone morphogenetic protein-15 (BMP15) gene. Am J HumGenet 2004; 75: 106- 11.
44. Galloway S M, McNatty K P, Cambridge L M, Laitinen MP, Juengel J L, Jokiranta T S, et al. Mutations in an oocyte-
79 J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82
69. Liu X, Andoh K, Abe Y, Kobayashi J, Yamada K, MizunumaH, et al. A comparative study on transforming growth factor-beta and activin A for preantral follicles from adult, immature,and diethylstilbestrol-primed immature mice. Endocrinology1999; 140: 2480- 5.
70. Smitz J, Cortvrindt R, Hu Y, and Vanderstichele H Effectsof recombinant activin A on in vitro culture of mouse preantralfollicles. Mol Reprod Dev 1998; 50: 294- 304.
71. Juengel J L and McNatty K P The role of proteins of thetransforming growth factor-beta superfamily in the intraovarianregulation of follicular development. Hum Reprod Update2005; 11: 143- 60.
72. Roy S K and Kole A R Ovarian transforming growth factor-beta (TGF-beta) receptors: in-vitro effects of follicle stimulatinghormone, epidermal growth factor and TGF-beta on receptorexpression in human preantral follicles. Mol Hum Reprod1998; 4: 207- 14.
73. Chegini N and Flanders K C Presence of transforming growthfactor-beta and their selective cellular localization in humanovarian tissue of various reproductive stages. Endocrinology1992; 130: 1707- 15.
74. Saragueta P E, Lanuza G M, and Baranao J L Autocrine roleof transforming growth factor beta1 on rat granulosa cellproliferation. Biol Reprod 2002; 66: 1862- 8.
75. Dodson W C and Schomberg D W The effect of transforminggrowth factor-beta on follicle-stimulating hormone-induceddifferentiation of cultured rat granulosa cells. Endocrinology1987; 120: 512- 6.
76. Adashi E Y, Resnick C E, Hernandez E R, May J V, PurchioA F, and Twardzik D R Ovarian transforming growth factor-beta (TGF beta): cellular site(s), and mechanism(s) of action.Mol Cell Endocrinol 1989; 61: 247- 56.
77. Visser J A and Themmen A P Anti-Mullerian hormone andfolliculogenesis. Mol Cell Endocrinol 2005; 234: 81- 6.
78. Durlinger A L, Gruijters M J, Kramer P, Karels B, Kumar TR, Matzuk M M, et al. Anti-Mullerian hormone attenuatesthe effects of FSH on follicle development in the mouse ovary.Endocrinology 2001; 142: 4891- 9.
79. Juneja S C, Barr K J, Enders G C, and Kidder G M Defectsin the germ line and gonads of mice lacking connexin43. BiolReprod 1999; 60: 1263- 70.
80. Simon A M, Goodenough D A, Li E, and Paul D L Femaleinfertility in mice lacking connexin 37. Nature 1997; 385:525- 9.
81. Baerwald A R, Adams G P, and Pierson R A Characterizationof ovarian follicular wave dynamics in women. Biol Reprod2003; 69: 1023- 31.
82. Xiao S, Robertson D M, and Findlay J K Effects of activin
Özgür Öktem ve Bülent Urman
H, et al. Preantral ovarian follicles in serum-free culture:suppression of apoptosis after activation of the cyclic guanosine3',5'-monophosphate pathway and stimulation of growth anddifferentiation by follicle-stimulating hormone. Endocrinology1997; 138: 2417- 24.
58. Hreinsson J G, Scott J E, Rasmussen C, Swahn M L, HsuehA J, and Hovatta O Growth differentiation factor-9 promotesthe growth, development, and survival of human ovarianfollicles in organ culture. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:316- 21.
59. Wang J and Roy S K Growth differentiation factor-9 and stemcell factor promote primordial follicle formation in the hamster:modulation by follicle-stimulating hormone. Biol Reprod2004; 70: 577- 85.
60. Hayashi M, McGee E A, Min G, Klein C, Rose U M, vanDuin M, et al. Recombinant growth differentiation factor-9(GDF-9) enhances growth and differentiation of cultured earlyovarian follicles. Endocrinology 1999; 140: 1236- 44.
61. Hanrahan J P, Gregan S M, Mulsant P, Mullen M, Davis GH, Powell R, et al. Mutations in the genes for oocyte-derivedgrowth factors GDF9 and BMP15 are associated with bothincreased ovulation rate and sterility in Cambridge and Belclaresheep (Ovis aries). Biol Reprod 2004; 70: 900- 9.
62. Juengel J L, Hudson N L, Heath D A, Smith P, Reader K L,Lawrence S B, et al. Growth differentiation factor 9 and bonemorphogenetic protein 15 are essential for ovarian follicular
development in sheep. Biol Reprod 2002; 67: 1777- 89.
63. Otsuka F, Yao Z, Lee T, Yamamoto S, Erickson G F, andShimasaki S Bone morphogenetic protein-15. Identificationof target cells and biological functions. J Biol Chem 2000;275: 39523- 8.
64. Otsuka F, Moore R K, Iemura S, Ueno N, and Shimasaki SFollistatin inhibits the function of the oocyte-derived factorBMP-15. Biochem Biophys Res Commun 2001; 289: 961- 6.
65. Lee W S, Yoon S J, Yoon T K, Cha K Y, Lee S H, ShimasakiS, et al. Effects of bone morphogenetic protein-7 (BMP-7) onprimordial follicular growth in the mouse ovary. Mol ReprodDev 2004; 69: 159- 63.
66. Shimasaki S, Zachow R J, Li D, Kim H, Iemura S, Ueno N,et al. A functional bone morphogenetic protein system in theovary. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96: 7282- 7.
67. Zhao J, Taverne M A, van der Weijden G C, Bevers M M,and van den Hurk R Effect of activin A on in vitro developmentof rat preantral follicles and localization of activin A andactivin receptor II. Biol Reprod 2001; 65: 967- 77.
68. Oktem O and Oktay K The role of extracellular matrix andactivin-A in in vitro growth and survival of murine preantralfollicles. Reprod Sci 2007; 14: 358- 66.
J Turk Soc Obstet Gynecol 2011; 8: 71- 82 80