otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında insülin direnci ile böbrek yetersizliği arasındaki ili

74 Pages·2007·0.39 MB·Turkish

T.C.
SAĞLIK BAKANLIĞI
HASEKİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA
HASTANESİ
5.DAHİLİYE KLİNİĞİ
ŞEF UZM. DR. FUAT ŞAR

OTOZOMAL DOMİNANT POLİKİSTİK BÖBREK
HASTALARINDA İNSÜLİN DİRENCİ İLE BÖBREK
YETERSİZLİĞİ ARASINDAKİ İLİŞKİNİN İRDELENMESİ

DR. VECİHİ KASIM MEMİLİ

UZMANLIK TEZİ

İSTANBUL, 2007
i
ÖNSÖZ
Uzmanlık eğitimine başladığım ilk günden itibaren insani ve mesleki
tecrübeme büyük katkıları olan, her konuda desteğini gördüğüm hocam 5.
Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Fuat ŞAR’a,
Asistanlığım süresince bilgi ve yaklaşımı ile örnek aldığım çalışma azmini
bizlere yansıtan, tez çalışmam sırasında yardımlarını esirgemeyen Nefroloji
Klinik Şefi Sayın Doç. Dr. Rümeyza Kazancıoğlu’na ,
İç Hastalıkları asistanlığım boyunca edindiğim bilgilerde katkıları olan
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şef’i Sayın
Uzm. Dr. Özcan Nazlıcan’a, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya
Bölümü Şef’i Sayın Uzm. Dr. Nezaket Eren’e,Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs
Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. Göğüs Hastalıkları Klinik Şef’i Sayın
Doç. Dr. Veysel Yılmaz’a, Kartal Koşuyolu Yüksek İhtisas Eğitim ve Araştırma
Hastanesi Kardiyoloji Klinik Şefi Doç. Dr. Yelda Başaran’a,
Eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım başasistanlarım
Uzm. Dr. Emel Tatlı’ya, Uzm. Dr. Süleyman Coşkun’a, Uzm. Dr. Burcu Hacıoğlu’na
ve Nefroloji Uzm. Dr. Savaş Öztürk’e,
Beş yıl boyunca 5. İç Hastalıkları Kliniğinde beraber çalıştığım ve
tezimin hazırlanmasında yardımcı olan Dr.Çiğdem Kutlu’ya ve diğer asistan
arkadaşlarıma, sorumlu hemşiremiz Esma Çatal’a, hemşirelerimize, hastane
personeline,
Tezimin istatistiksel hesaplarının yapılmasında katkılarından dolayı Uzm. Dr.
Alper Gümüş’e,
Asistanlığım sırasında ve tezimin hazırlanmasındaki desteğinden dolayı
aileme ve sevgili eşim Seyra Memili’ye,
Teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.

Dr. Vecihi Kasım MEMİLİ
İstanbul, 2007
ii

KISALTMALAR

ODPKBH : Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı
SDBY : Son Dönem Böbrek Yetersizliği
PKD : ″Polycystic Kidney Disease″
PBP : ″Polycystic Breakpoint″
RAAS : Renin Anjiyotensin Aldosteron Sistemi
IRS : İnsülin Reseptör Substrat
GLUT : Glukoz Transporter
HbA1C : Hemoglobin A1C
HOMA-IR : ″Homeostasis Model Asessment-Insulin Resistance″
DKK : Deri Kıvrım Kalınlığı
VKİ : Vücut Kitle İndeksi
BKO : Bel çevresi / Kalça çevresi Oranı
iii
İÇİNDEKİLER

GİRİŞ...............................................................................................................1

GENEL BİLGİLER...........................................................................................3

MATERYAL VE METOD...............................................................................33

BULGULAR...................................................................................................37

TARTIŞMA....................................................................................................44

SONUÇLAR..................................................................................................49

ÖZET............................................................................................................50

SUMMARY...................................................................................................52

KAYNAKLAR...............................................................................................54
1
GİRİŞ
Böbreğin kistik hastalıkları farklı etyopatogenezlere sahip çok sayıda
değişik hastalıkları kapsar ve bu hastalıkları çeşitli biçimlerde sınıflandırmak
mümkündür. Ancak klinik açıdan en yararlı olanı kalıtsal ve kalıtsal
olmayanlar şeklinde ayırmak gibi gözükmektedir (1,2). Böbreğin kalıtsal kistik
hastalıkları içerisinde en sık görüleni her iki böbrekte de kistik değişikliklerle
karakterize sistemik bir hastalık olan polikistik böbrek hastalığıdır ve bunun
da erişkin yaş grubunu en çok ilgilendireni otozomal dominant geçiş gösteren
tipidir (3-5). Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPKBH),
kardiyovasküler, gastrointestinal ve kas-iskelet sistemi tutulumu ile seyreder.
Hastalıkta morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni kardiyovasküler
olaylardır ancak diğer taraftan da son dönem böbrek yetersizliği olgularının
%5-10’undan sorumludur (3,4,6,7). Otozomal dominant polikistik böbrek
hastalığı olan hastalar genellikle 60’lı yaşlarda ve yaklaşık %50 oranında son
dönem böbrek yetersizliği dönemine girerek diyaliz tedavisine ihtiyaç
gösterirler (8). Amerika’da son dönem böbrek hastalığı nedeni ile diyaliz
tedavisi gören hastaların %5-8’i, Avrupa’da ise %8-10’unun ODPKBH olduğu
bilinmektedir (9,10). Türk Nefroloji Derneği’nin kayıt bilgilerine göre
Türkiye’de bu oran %5.8 civarındadır (11).
Polikistik böbrek hastalarında insülin direncini olduğu gösterilmiştir (12,
13) ve kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin nedenleri arasında sorumlu
mekanizmalardan biri olarak öngörülmektedir. İnsülin direncinin,
hipertansiyon, dislipidemi, glukoz intoleransı ve hiperürisemi gibi
kardiyovasküler risk faktörleri ile birlikteliği iyi bilinmektedir (14). Diğer yandan
obezite insülin direncinin önemli nedenlerinden biridir (15). Obeziteye bağlı
risk ve hastalıkları belirleyen, sadece vücuttaki yağ miktarı olmayıp aynı
zamanda bu yağın dağılımıdır. Abdominal veya viseral yağların seviyesindeki
artışlar insülin direnci ile ilişkilidirler. Hem obezitenin derecesi hem de vücut
yağ dağılımı, artmış mortalitenin ve diyabet, hipertansiyon, kalp hastalığı gibi
hastalıkların oluşma riskinin belirlenmesinde önemli göstergelerdir (16).
Obezitenin derecesini belirlemek ve total vücut yağını ölçmek için boy, kilo
ölçümü, vücut kitle indeksi hesaplaması, triseps, biseps, subskapular ve
2
suprailiyak bölgelerden deri kıvrımı kalınlığı ölçümü gibi antropo-plikometrik
ölçümler kullanılarak vücut yağ dokusu hakkında bilgi sahibi olunabilir. Bu
ölçümler, diyabet ve kardiyovasküler hastalıklarla ilişkili risk faktörleri ile
korelasyon gösterir (17).
Bu nedenle çalışmamızda ODPKBH’da insülin direnci ile böbrek
yetersizliği arasında bir ilişkinin öngörülüp öngörülemeyeceğini araştırmayı
ve aynı zamanda hastalarda ilave risk göstergesi olarak antropo-plikometrik
ölçümler yapmayı hedefledik.
3
GENEL BİLGİLER

POLİKİSTİK BÖBREK HASTALIKLARI

Kistik böbrek hastalıkları, tüm renal korteks ve medullada difüz bir
şekilde bulunan, içi idrar benzeri sıvı ile dolu, epitelle kaplı çok sayıda
kistlerle karakterize bir hastalık grubudur (18). Edinsel veya kalıtsal olabilirler
(Tablo 1) (2). Kalıtsal olanlar, otozomal resesif (otozomal resesif polikistik
böbrek hastalığı) veya otozomal dominant geçiş gösterirler. Otozomal
dominant geçiş gösterenler; tuberoskleroz kompleksini, Von-Hippel-Lindau
sendromunu ve otozomal dominant polikistik böbrek hastalığını (ODPKBH)
kapsar. Bunlar içinde de en sık görüleni ODPKBH’dır (19-21).

Tablo 1. Kalıtsal ve Kalıtsal Olmayan Böbrek Kistik Hastalıkları
Kalıtsal
Otozomal dominant
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı
Tuberoskleroz
Von-Hippel-Lindau Sendromu
Erişkin tipi medüller kistik hastalık
Otozomal resesif
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı
Juvenil nefronoftizis
Çoklu malformasyon sendromlarına eşlik eden kistler
Kromozom bozuklukları
Otozomal resesif sendromlar
X’e bağlı sendromlar
Kalıtsal olmayan
Gelişimsel bozukluklar
Multikistik displazi
Medüller sünger böbrek
4
Edinsel bozukluklar
Basit böbrek kistleri
Multiloküler kistik nefroma
Hipokalemik kistik hastalık
Böbreğin edinsel kistik hastalığı (Kronik böbrek
yetersizliğinde)

OTOZOMAL DOMİNANT POLİKİSTİK BÖBREK HASTALIĞI

İlk defa 1957 yılında Dalgaard tarafından otozomal dominant geçişli
genetik bir hastalık olduğu gösterilmiştir (22). Hastalığın kuşaktan kuşağa
taşınması, hem kadınların hem erkeklerin hastalığa yakalanması ve
etkilenmiş bireylerin çocuklarının yaklaşık yarısında hastalığın görülmesi,
otozomal dominant kalıtım paterni ile uyumlu özeliklerdir (23). Otozomal
dominant polikistik böbrek hastalığı sadece hemen tüm ülkelerde en sık
rastlanan kalıtsal böbrek hastalığı değil aynı zamanda tüm kalıtsal hastalıklar
içinde (orak hücreli anemi, kistik fibroz, muskuler distrofi, hemofili, Down
sendromu, Huntington hastalığı vb.) en sık karşılaşılan genetik hastalıklardan
birisidir (20,21). Genellikle yaşamın 3.-4. dekadlarında ortaya çıkan bu
hastalık eskiden “erişkin” tipte polikistik böbrek hastalığı olarak
isimlendirilmekte idi. Fakat son yıllarda tanı yöntemlerinin gelişmesi
sonucunda, bu hastalığın çocukluk yaşlarında, hatta bebeklik döneminde ve
intrauterin hayatta bile görülebileceğinin anlaşılması üzerine artık günümüzde
geçiş şekli ile adlandırılmaktadır (24-26).

EPİDEMİYOLOJİ VE GENETİK ÖZELLİKLER

Tüm etnik ve ırk gruplarında görülmekte olup erkek ve kadınlarda eşit
oranlarda rastlanır (3). Toplumda görülme sıklığı 1:400-1:1000 arasında
değişmektedir (19,21,24,27,28). Amerika Birleşik Devletleri’nde 600000’den,
tüm dünyada ise 12.5 milyondan fazla kişiyi etkilediği bilinmektedir (3).
Türkiye’de ise ODPKBH’ın prevalansı bilinmemektedir. Türk nefroloji
5
Derneği’nin 2004 yılında yayınladığı kaynakta, 2003 yılı içinde Türkiye’de son
dönem böbrek yetersizliği (SDBY) olan toplam hasta sayısı 30223 ve SDBY
prevalansı 432/1000000 olarak bildirilmiştir. 2003 yılında yeni saptanan
SDBY hastalarının %4.9’unun etyolojisini kistik böbrek hastalıkları
oluşturmaktadır (29).
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığın 3 tipi belirlenmiştir (19,
30-33). Otozomal dominant polikistik böbrek 16. kromozomun kısa kolunda
(16p13.3) lokalize olan PKD1 (polycystic kidney disease 1) genindeki
mutasyonla ortaya çıkar ve %90 vakada görülür Geriye kalan vakaların
çoğunluğundan 4. kromozomun kısa kolundaki (4q13-23) PKD2 genindeki
mutasyon sorumludur (4,18,19,20,34-36). Ancak bu iki geni de taşımayan
polikistik böbrek hastalıklı ailelerin olduğu da gözlenmiştir. Bu nedenle PKD3
geninin de varlığından şüphelenilmektedir ancak henüz gen izole
edilememiştir (19,30-33).
Hastalık otozomal dominant geçişlidir, bununla birlikte ekspresyonu
oldukça değişkendir; yine de 70 yaşına kadar yaşayabilen taşıyıcılarda
penetransı %90’a ulaşmaktadır. Penetransın tam olmasından dolayı
etkilenmiş ebeveynlerin her bir çocuğuna anormal genin kalıtımla aktarılma
ihtimali %50’dir. Hastaların %40’ı otozomal dominant böbrek hastalığı ile
ilişkili bir aile anamnezi vermez. Bu da spontan mutasyon ya da çevresel
veya epidemiyolojik faktörlerin gen ekspresyonunu etkileyebileceğini
gösteriyor olabilir (24) veya hastalığın asemptomatik seyretmesine bağlı
olabilir (28).
PKD1 Geni:
İlk defa 1985 yılında ODPKBH’lı büyük bir ailede yapılan bağlantı
analizi çalışmaları sonucunda Reeders ve arkadaşları gen-linkage analizi ile
PKD1 geninin 16. kromozomun kısa kolu üzerinde α-hemoglobin genine
komşu, uzunluğu 750 kb olan bölgede yerleştiğini göstermişlerdir (35). Gen
1994 yılında “European Polycystic Kidney Consortium” tarafından izole
edilmiştir ve bu gendeki birçok farklı mutasyonun ODPKBH’a yol açtığı
gösterilmiştir (36). Bu gen, ilk önce ‘’ polycystic breakpoint ‘’ (PBP) olarak
isimlendirilmiş ve daha sonra PKD1 olarak tanımlanmıştır. PKD1, 46
6
eksondan oluşur. Genin 1. - 34. eksonlar arasındaki bölümünün 16.
kromozom üzerinde üç ya da dört kopyası mevcuttur (homolog diziler). Diğer
yandan 21. intronda insan genomunun en uzun polipirimidin dizisi
bulunmaktadır. Homolog dizilerin ve bu uzun polipirimidin dizisinin işlevsel bir
önemi olup olmadığı anlaşılamamıştır. Ancak bunların pratik önemi mutasyon
analizini teknik olarak güçleştirmeleridir. Günümüzde halen PKD1 gen analizi
rutin bir laboratuar tetkiki değildir (5,37).
PKD1 Gen Ürünü: Polikistin 1
Hücre membranında yerleşmiş, 14 kb uzunluğunda, 4303
aminoasitten oluşmuş, polipeptid yapıda büyük bir proteindir. Tubulus
epitelyum hücresinde başlıca 3 bölgede bulunmaktadır: hücre ile hücre dışı
matriks arasındaki fokal adhezyon kompleksi, hücreler arası bağlantı
noktalarında ve hücrenin lüminal yüzündeki siliyumda. Polikistin 1, birçok
protein, karbonhidrat ve lipidi bağlama yeteneği olan ve fosforilasyon yolu ile
hücre içi sinyal iletiminde rol oynayan bir membran reseptörüdür. Normal
epitelyum diferansiyasyonunu kontrol eder ve epitel hücre büyümesini
baskılar. PKD1 genindeki mutasyonlar bu etkileşimin bozulmasına ve
epitelyum diferansiyasyonunun gerçekleşmemesine veya korunamamasına
yol açar (4,20,32,37,38).
Polikistin 1, yaygın olarak birçok insan dokusunda bulunur. Erken fetal
gelişim döneminde böbrek dokusunda eksprese edilir. Ayrıca kalp, karaciğer,
barsak, adrenal doku, nöral krest, arter endotelinde ve elastik arterlerin düz
kaslarında bulunur.
PKD2 Geni:
Newfoundland’de yaşayan ODPKBH’lı iki ailede 16. kromozomla
bağlantı kurulamaması, ikinci bir genin varlığını düşündürmüş ve 1993 yılında
Kimberling ve arkadaşları tarafından bu “ikinci” genin 4. kromozomda lokalize
olduğu saptanmıştır. 1996 yılında ise 4q22’de bulunan PKD2 geni
klonlanmıştır (39,40). PKD2, 15 eksondan oluşmaktadır (4,41).
PKD2 Gen Ürünü: Polikistin 2
İntegral membran proteini olan ve 968 aminoasit içeren polikistin 2,
aminoasit dizilimi bakımından polikistin 1’e önemli derecede benzerlik