O pewnym modelu

12 Pages·2008·0.12 MB·Polish

Uniwersytet Warszawski
Wydział Matematyki, Informatyki i Mechaniki
Najlepszy Student
Nralbumu:123456
O pewnym modelu
Praca licencjacka
na kierunku MATEMATYKA
w zakresieMATEMATYKI STOSOWANEJ
Praca wykonanapod kierunkiem
drhab. UrszuliForys´
Kwiecien´ 2009
Os´wiadczenie kieruja˛cego praca˛
Potwierdzam, z˙e niniejszapraca zostałaprzygotowanapod moimkierunkiemi kwalifikujesie˛ do
przedstawieniajej w poste˛powaniuonadanietytułuzawodowego.
Data Podpiskieruja˛cegopraca˛
Os´wiadczenie autora (autorów) pracy
S´wiadomodpowiedzialnos´ciprawnej os´wiadczam,z˙e niniejszapraca dyplomowazostałanapisa-
na przeze mniesamodzielniei nie zawiera tres´ci uzyskanych w sposób niezgodnyz obowia˛zuja˛cymi
przepisami.
Os´wiadczamrówniez˙,z˙eprzedstawionapracaniebyławczes´niejprzedmiotemprocedurzwia˛zanych
z uzyskaniemtytułuzawodowegow wyz˙szej uczelni.
Os´wiadczamponadto,z˙eniniejszawersjapracyjestidentycznazzała˛czona˛wersja˛elektroniczna˛.
Data Podpisautora(autorów)pracy
Streszczenie
Wpracyprzedstawiono zmodyfikowanymodelangiogenezy...
Słowa kluczowe
angiogeneza, stabilnos´c´, równaniaróz˙niczkowe zwyczajne, modelHahnfeldta
Dziedzina pracy (kody wg programuSocrates-Erasmus)
11.1Matematyka
Klasyfikacjatematyczna
34E15Singularperturbations, generaltheory
92B05Generalbiology andbiomathematics
Tytuł pracy w je˛zyku angielskim
Aboutsomemodel

Spis tres´ci
Wprowadzenie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1. Podstawowemodeleprocesuangiogenezy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.1. ModelHahnfeldta . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
1.2. Modeldrugi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3

Wprowadzenie
Guzy nowotworowe nieunaczynione rosna˛s´rednio do wielkos´ci ok. 1 - 3 mm. Ich dalszy rozwój, w istotny
sposób dotyczytonowotworów złos´liwych, jestuzalez˙niony odtworzeniasie˛ naczyn´ krwionos´nych, któredo-
prowadzaja˛składniki pokarmowe, umoz˙liwiaja˛wymiane˛ gazowa˛, usuwaja˛toksyczne produkty metabolizmu
komórek oraz pomagaja˛w przemieszczaniu sie˛ czynników wzrostu, por. [4, 8]. Proces tworzenia sie˛ nowych
naczyn´ krwionos´nych w oparciu o istnieja˛cy układ krwionos´ny, który ma miejsce m.in. w przypadku unaczy-
nianiaguzów nowotworowych, nazywamyangiogeneza˛. Intensywne badanianadtymprocesem przezostatnie
ok. 20 lat doprowadziły do jego lepszego zrozumienia oraz rosna˛cych moz˙liwos´ci wykorzystania w terapii
nowotworów złos´liwych, por. np. [5, 19]. Poraz pierwszy na moz˙liwos´c´ wykorzystania tego procesu jako ce-
lu dla terapii przeciwnowotworowej zwrócił uwage˛ Folkman juz˙ w 1972 r., por. [7], ale dopiero odkrycie na
pocza˛tku latdziewie˛c´dziesia˛tych ubiegłego wiekupierwszych preparatów antyangiogennych przezO’Reillego
iin.[17,18]doprowadziło doszerokiej akceptacji tegopomysłu.
5

Rozdział 1
Podstawowe modele procesu angiogenezy
1.1. Model Hahnfeldta
Podstawowy model angiogenezy został zaproponowany przez Hahnfeldta i in. [13]. Wyraz˙a sie˛ on jako układ
dwóchRRZopisuja˛cychdynamike˛ zage˛szczeniakomóreknowotworowychp(t)orazkomóreks´ródbłonkaq(t).
Zakłada sie˛, z˙e wzrost nowotworu moz˙na opisac´ za pomoca˛modelu Gompertza z pojemnos´cia˛s´rodowiska
równa˛zage˛szczeniu naczyn´, czyli
p
p˙ = −ξpln ,
q
(cid:18) (cid:19)
gdzie ξ oznacza współczynnik wzrostu nowotworu. Z kolei komórki s´ródbłonka zarówno produkuja˛czynniki
wzrostu stymuluja˛ce proliferacje˛ komórek nowotworowych, jak i posiadaja˛receptory wraz˙liwe na inhibitory
angiogenezy (typuendostatyn). Równanieuwzgle˛dniaja˛ce teczynniki mawomawianymmodelupostac´:
q˙ = −µq+S(p,q)−I(p,q),
gdzie µ oznacza współczynnik naturalnego ubytku komórek s´ródbłonka, natomiast S i I reprezentuja˛odpo-
wiedniostymulacje˛ iinhibicje˛. Typowoµjestbardzomałeicze˛stopomijasie˛ tenskładnik modelu.
W[13]napodstawieprzestrzennegomodelukonsumpcji-dyfuzji(por.[12])zaproponowanofunkcje˛ inhibi-
cjiI(p,q) = ap2/3q,gdziea=const,natomiastfunkcjastymulacjipowinnazalez˙ec´ odinhibicjiwtakisposób,
z˙e I(p,q) ∼ qαpβ zα+β = 2. ZatemS(p,q) = bp23−βq1−α.W[13]zostały wybrane naste˛puja˛ce parametry
S(p,q) 3
α = 1iβ = −1/3,coprowadzidofunkcjistymulacji postaci S(p,q) = bp.Natomiastw[16]wybranoα = 0
iβ = 2/3,ska˛dS(p,q) = bq.
Wogólnym przypadku modelmapostac´:
p
p˙ = −ξpln ,
q (1.1)
 (cid:18) (cid:19)
q˙ = bpαq1−α−(ap2/3+µ)q,
przy czymzogólnej postaci funkcji inhibicji wynika, z˙eα ∈ [0,1], zatem wpracach [13,16]wybrane zostały
skrajne wartos´ciparametrów.
Twierdzenie1 Układ(1.1)maglobalnie stabilny dodatnipunktkrytyczny.
Dowód.Analizuja˛cportretfazowyukładu(1.1)istosuja˛ckryteriumDulaca-Bendixsona (patrzDodatek)łatwo
sprawdzic´,z˙edladowolnychwartos´ciparametrówa,b> µ,ξorazα∈ [0,1]istniejeglobalniestabilnydodatni
punktkrytyczny, por.rys.1.1.Doukładu(1.1)zastosujemy kryteriumDulaca-Bendixsona zklasyczna˛funkcja˛
B(p,q) = 1 > 0w(’+)2.Jes´liprzezG (p,q),i = 1,2oznaczymyprawa˛strone˛ układu(1.1),to
pq i
ξ q b ap2/3+µ
(BG ,BG )(p,q) = ln , − .
1 2 q p p1−αqα p !
Zatem
∂BG ∂BG ξ b
1 + 2 = − −α < 0,
∂p ∂q pq p1−αq1+α
zczegowynika,z˙ew(’+)2 układ(1.1)niemacykli.
(cid:3)
7
Rysunek 1.1: Portrety fazowe układu (1.1) dla ξ = 0,2, a = 0,3, b = 0,5, µ = 0,1 oraz α = 0 na wykresie
zlewej(parametrz[16]),α = 1/2ws´rodku orazα =1nawykresiezprawej(parametrz[13]).
1.2. Model drugi
Napodstawietegoskomplikowanego modelukomputerowego w[2]zostałzaproponowany, aw[9]dokładniej
przeanalizowany uproszczony model opisany za pomoca˛układu równan´ róz˙niczkowych zwyczajnych, w któ-
rych w [2] uwzgle˛dniono opóz´nienie. Autorom [2] chodziło głównie o odzwierciedlenie niestabilnos´ci i cykli
obserwowanych w procesie angiogenezy. W najprostszej, analizowanej w [9] postaci, w modelu wyste˛puja˛
trzy zmienne: rozmiar guza N(t), zage˛szczenie protein reguluja˛cych P(t) i efektywne zage˛szczenie naczyn´
krwionos´nych E(t) = V(t) i V(t) oznacza całkowita˛obje˛tos´c´ naczyn´ krwionos´nych. Analizowana była za-
N(t)
równo wersja bez opóz´nienia, jak i wpływ opóz´nienia na modelowany proces. Model opisujemy za pomoca˛
naste˛puja˛cego układrównan´:
N˙ = f (E(t−τ ))N(t),
1 1
 P˙ = f (E(t))N(t)−δP(t), (1.2)
2
 E˙ = (f (P(t−τ ))−f (E(t−τ )))E(t),
3 2 1 1
gdzie τ , τ 0. Tempo wzrostu per capita zarówno guza, jak i naczyn´, opisane zostało za pomoca˛funkcji
1 2
przeła˛czeniowych f , f 1, które w chwili pocza˛tkowej przyjmuja˛ujemne wartos´ci i wysycaja˛sie˛ na pewnym
1 3
dodatnimpoziomie.Mamywie˛cf (0) = −a orazf (x)rosna˛if (x) → b > 0przyx→ +∞,gdziei = 1,3
i i i i i
oraz x = E dlai = 1,natomiast x = P dlai = 3.Zkolei produkcja protein wyraz˙asie˛ zapomoca˛funkcji f
2
maleja˛cej dozera.
1 Funkcja przeła˛czeniowa f(x)okres´lona na [0,+∞) jest rosna˛ca˛funkcja˛ła˛cza˛ca˛dwiewartos´ci a < b,co
oznacza, z˙ef(0) = ailimx→+∞f(x) = b. Najcze˛s´ciej funkcje te maja˛kształt „esowaty”, tzn. istnieje punkt
przegie˛cia x > 0ifunkcjaf jestwypukładlax < x orazwkle˛sładlax > x .
0 0 0
8