Table Of ContentO-(f3 -Hydroxyethyl)-rutoside
experimentelle und klinische
Ergebnisse
Herausgegeben von
Wolfgang Voelter und GUnther Jung
Mit 121 Abbildungen
Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York 1978
Prof. Dr. WOLFGANG VOELTER
Prof. Dr. GUNTHER lUNG
Institut fUr Organische Chemie der Universitat Tiibingen
Auf der Morgenstelle 18
D-7400 Tiibingen
ISBN-13: 978-3-540-08811-0 e-ISBN-13: 978-3-642-66984-2
001: 10.1007/978-3-642-66984-2
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© by Springer-Verlag Berlin . Heidelberg 1978
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2127/3130-543210
Vorwort
Die Entwicklung von Phannaka ist heutzutage nur noch im multidiszipliniiren Rahmen
mogllch. Eine der Voraussetzungen hierzu ist die offene Diskussion zwischen Chemi
kern, Phannazeuten, Phannakologen, Physiologen und Klinikern. Solche Voraussetzun
gen zu schaffen, gelangder Finna Zyma GmbH, Miinchen, als sie zum I. Deutschen
Symposium tiber O-(J3-Hydroxyethyl)-rutoside nach Mayschossj Ahr geladen
hatte.
Das medizinische Interesse an den Flavonoiden geht auf Untersuchungen vor 40 Jah
ren von Szent-Gyorgyi zurUck, der erstmals deren Geflif.1Jwirksamkeit nachwies. Erst
durch die Umsetzung des Naturstoffes Rutin mit Ethylenoxid oder Ethylenchlorhydrin
entstehen die wasserloslischen O-(J3-Hydroxyethyl)-rutoside, welche sich in der Thera
pie d\lrchgesetzt haben.
Seit dieser Entdeckung Szent-Gyorgyis aus dem Jahre 1936 haben sich unsere ex
perimentellen Untersuchungsmoglichkeiten verfeinert und ausgeweitet. Eine Foige da
von ist eine wesentlich genauere Kenntnis vom Nutzen und Schaden eines Medikamen
tes. Dieser technologische Fortschritt spiegelte sich auf dem Symposium in Mayschoss
deutlich wider: Die Wissenschaftler der verschiedensten Fachrichtungen berichteten
dort tiber ihre Untersuchungsergebnisse von O-(J3-Hydroxyethyl)-rutosiden mit den
modernsten Instrumenten wie Massenspektrometer, Gerate fliT die Untersuchung des
Circulardichroismus, Chromatographen, Fluoreszenzdetektoren, Szintillationszlihler,
Rontgenstrahlgerate oder elektronische Rechner.
Die Aufklarung des Wirkungsmechanismus der O-(t3-Hydroxyethyl)-rutoside stellt
h6chste Anforderungen an Naturwissenschaftler und Mediziner. Teilweise war die
Entwicklung neuer Modellversuche notwendig. Ais Herausgeber vertreten wir die An
sicht, d~ viele der hier am Beispiel der O-(J3-Hydroxyethyl)-rutoside beschriebenen
experimentellen und klinischen Ergebnisse fUr einen groBeren Interessentenkreis von
Bedeutung sind. Dieser Aspekt veranlaBte uns, die Beitrage in einem Symposiumsband
gesammelt erscheinen zu lassen.
Unser besonderer Dank gebtihrt Frau Dr. Heide Voelter vom Verlag der Zeitschrift
flir Naturforschung, Ttibingen, ohne deren tatkraftige und fachkompetente Mitarbeit
bei der Bearbeitung der Manuskripte das vorliegende Buch sicherlich noch lange nicht
hatte erscheinen konnen. Dem Springer-Verlag danken wir flir die rasche und zuver
lassige Drucklegung.
Ttibingen, Mai 1978 Wolfgang Voelter Gtinther Jung
Einftihrung
Dieses Buch ist der Niederschlag eines Flavonoid-Symposiums in Mayschoss im Ahrtal,
zu dem die Firma Zyma GmbH, Miinchen, eingeladen hatte. Es war eine Tagung, die
von Anfang an aIle Vorteile auf ihrer Seite hatte, d.h. es war die Zusammenkunft
eines "inneren Kreises" namhafter Fachwissenschaftler verschiedenster Richtungen
in einem harmonischen Rahmen und einer herrlichen Landschaft.
Experimentelle Naturwissenschaftler und Kliniker trugen ihre jiingsten Ergebnisse
vor und integrierten sie in einer breitgestreuten Diskussion. So vollzog sich ein frucht
barer Austausch zwischen Chemikern, Biochemikern, Biophysikern, Anatomen, Physio
logen, Pharmakologen und den Klinikern verschiedener Fachrichtungen, einschlieBlich
der Strahlen-Biologen bzw. -Therapeuten, der insgesamt zu einer recht klaren synopti
schen Schau des Flavonoid-Problems flihrte.
Bereits im ersten Teil des Symposiums wurden nicht nur jiingste, sondern auch beste
Forschungsergebnisse vorgetragen, die in ermutigenden Ansatzen und greifbaren Ergeb
nissen aufzeigten, wie das in Teilsynthese entstehende Substanz-Gemisch der O{(3-
Hydroxyethyl)-rutoside in chemisch reine KompClnenten zerlegt und strukturell iden
tifiziert werden kann. Wie man diesem Ziel nachkommt, wurde nach einer kurzen
Einftihrung in die Chemie der Flavonoide durch Schmidt von den verschiedenen Auto
ren gezeigt. FUr ihre Rutosid-Untersuchungen setzten Geililer die Chromatographie,
Kuhnz und Rembold die Massenspektrometrie und lung und Voelter den fUr diese
Problematik noch wenig angewandten Circulardichroismus ein. E. Gabor berichtete
tiber die antioxidative Wirkung der Flavonoide.
Der zweite Teil des Symposiums betraf vor allem die tierexperimentelle Dberprti
fung der antiodematosen Wirkung der "HR-Substanzen" mit Hilfe verschiedener adem
Modelle (M. Gabor und Blazso, Felix, Hammersen) sowie des Stoffwechsels und der
Resorption einschliej.)Hch der perkutanen Permeation (Forster, Pratzel). Die antiOde
matose Wirkung der O-«(3-Hydroxyethyl)-rutoside wurde dabei grundsatzlich bejaht,
und nach Hammersen werden die interendothelialen Lticken betrachtlich reduziert.
1m Gegensatz zu dieser protektiven Wirkung beim adem fand Blasius bei ischamischen
Ganglienzellen zwar einen kurativen aber keinen prophylaktischen Effekt. Die gtinstige
Beeinflussung der Fliei<,eigenschaften des Blutes durch HR (z.B. Hemmung der Geld
rollenbildung, Haftfahigkeit der Erythrozyten) wurde von Schmid-Schonbein darge
stellt.
Ein dritter Abschnitt war mehr klinischen Fragen gewidmet. Fischer steckte die
Moglichkeiten und Grenzen der medikamentosen Venentherapie ab und zwar insbe
sondere im Hinblick auf unerwtinschte (arterieIle) Kreislaufmittel einerseits, sowie
VIII
antiodematose und kurativ-saluretische Medikamente andererseits. Auch bei der chro
nisch-venosen Insuffizienz als klinischem Erscheinungsbild wurde der antiOdematose
Effekt der O-(/3-Hydroxyethyl)-rutoside einmtitig bejaht (Nordmann, Broillet, Penocchio,
Ponard, Bopp, Fischer). Fiir viele neu waren schlieBlich sehr subtile Untersuchungen
tiber den HR-Schutz des mitbestrahlten Umgebungsgewebes vor Ionisationsschadigun
gen (Fritz-Niggli, Wurst, Reinartz und Karcher sowie Klemm).
Die Beitrage des Symposiumsbandes werden abgerundet und erganzt durch er
schopfende Obersichten der neueren pharmakologischen und klinischen Literatur
(Golden) und des Gesamtschrifttums von HR bzw. Venoruton® (Mehringer).
Die Bedeutung des Symposiums und damit auch dieses Buches liegt zweifellos
darin, daB rein naturwissenschaftliche Grundlagenforschung mit den Untersuchungs
ergebnissen der Physiologie, Pathophysiologie und klinischen Medizin zu einer synopti
schen Gesamtschau integriert wurden. Der Chemiker hat ein komplexes Substanzge
misch in seine Bestandteile zerlegt und deren Struktur identifiziert; damit hat er dem
physiologisch Arbeitenden die Moglichkeit gegeben, nicht nur das Gemisch, sondern
auch seine Komponenten auf spezifische Wirkungen hin zu erproben, die der Kliniker
dann schlieBlich gezielt nutzen kann.
Insgesamt kann man sagen, daB das Symposium mit seinem Niederschlag in diesem
Buch hervorragende Forschungsergebnisse vorlegt, sowohl irn Hinblick auf die modernen
und subtilen Methoden, als auch auf die Resultate. Dariiberhinaus enthalt dieses Werk
die bisher am besten zusammengefaBte Literatur-Dokumentation tiber O{/3-Hydroxy
ethyl)-rutoside. Moge der Leser dieses Werk so empfinden und daraus den gleichen
Nutzen ziehen wie wir Symposiums-Teilnehmer.
Ttibingen, Mai 1978 Wilhelm Schneider
Inhaltsverzeichnis
Kurze Einftihrung in die Chemie der Flavonoide unter besonderer Berticksichtigung
der O-(~-Hydroxyethyl)-rutoside. Von H. SCHMIDT
Mit 5 Abbildungen ......................................... .
Ergebnisse chromatographischer Untersuchungen an wasserloslichen Rutosiden.
Von G. GEISSLER
Mit 7 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 11
Massenspektrometrische Identiflzierung der Hauptkomponenten des Wirkstoff
komplexes O-(~-Hydroxyethyl)-rutoside. Von W. KUHNZ und H. REMBOLD
Mit 4 Abbildungen ........................................ " 21
Antioxidative Wirkung der Flavonoide bei der Ascorbinsaureoxidation.
Von E.GABOR
Mit 6 Abbildungen ......................................... , 25
Circulardichroitische Bestimmung von O-(~-Hydroxyethyl)-rutosiden in Human
blut. Von G. JUNG und W. VOEL TER
Mit 8 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 31
Resorption und Stoffwechsel von Hydroxyethylrutosiden. Von H. FORSTER
Mit 24 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 43
Methoden zum Nachweis der perkutanen Permeation. Von H. PRA TZEL
Mit 5 Abbildungen ........................................ " 63
Effekt von Rutosiden auf das Rattenpfoten-Odem. Von M. GABOR und
G.BLAZs6
Mit 2 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 73
Tierpharmakologische Untersuchungen zur Aktivitat von HR im Hinblick auf
die chronisch-venose Insufflzienz. Von H. NORDMANN, A. BROILLET,
E. PENOCCHIO und G. PONARD
Mit 17 Abbildungen. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 79
x
Zur Wirkung von O-({3-Hydroxyethyl)-rutosiden auf die Odembildung durch
Ethoxysklerol und Thiopental am Hinterlauf der Katze. Von W. FELIX
Mit 4 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 93
Zur Ultrastruktur experimenteller Odeme und deren Beeinflussung durch
O{{i-Hydroxyethyl)-rutoside. Von F. HAMMERSEN
Mit 14 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 103
Die Wirkung von Venoruton® auf Funktion und Struktur ischiimisierter Ganglien
zellen. Von W. BLASIUS
Mit 3 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 121
Die Erhaltung der Flie~fahigkeit des BIutes durch O{{i-Hydroxyethyl)-rutoside.
Von H. SCHMID-SCHONBEIN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 129
Eine Obersicht tiber neue pharmakologische Effekte und klinische Resultate von
O{{3-Hydroxyethyl)-rutosiden. Von G. GOLDEN
Mit 5 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 141
Der Einflu~ von Venoruton® auf die Unterschenkelvolumina bei Normalpersonen
und Kranken mit venosen Abflu~storungen. Von J. BOPP. . . . . . . . . . . . . . .. 155
Moglichkeiten und Grenzen der medikamentosen Therapie im phlebologischen
Bereich. Von H. FISCHER
Mit 2 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 161
Rutoside und strahleninduzierte Tumorregression: Differenzierte Reaktionen
maligner und gesunder Zellen. Von H. FRITZ-NIGGLI
Mit 6 A.bbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 169
Die strahlenschtitzende Wirkung von Venoruton®, gemessen an Hydroxyprolin
als biochemischem Parameter des radiogenen Effektes an der Bindegewebssub
stanz, erste Mitteilung. Von F. WURST, G. REINARTZ und K.-H. KARCHER
Mit 5 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 181
Venoruton® und periphere Durchblutung (tierexperimentell und klinisch im
radiologischen Bereich). Von J. KLEMM
Mit 4 Abbildungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 191
Venoruton® im Spiegel der Literatur. Von G. MEHRINGER. . . . . . . . . . . . .. 199
Autorenveneichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 225
Sachverzeichnis. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 233
Mitarbeiterverzeichnis
Wilhelm Blasius Abteilung flir Angewandte Physiologie des Zentrums fUr
Physiologie der Justus Liebig-Universitlit Gie~en,
0-6300 Gie~en
Gabor Blazs6 Pharmakodynamisches Institut, Medizinische Universitlit,
Eotvos-Str. 6, H-6701 Szeged
Josef Bopp Neues Vincentiuskrankenhaus, Medizinische Klinik,
Stidendstr. 32,0-7500 Karlsruhe
Anne Broillet Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon
Wolfgang Felix Pharmakologisches Institut der Universitlit Mtinchen,
Nu~baumstr. 26, 0-8000 Mtinchen 2
Herbert Fischer Abteilung Oermatologie III der Universitlits-Hautklinik,
Liebermeisterstr. 25,0-7400 Ttibingen
Harald Forster Gustav-Embden-Zentrum der Biologischen Chemie,
Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universitlit,
Theodor-Stem-Kai 7,0-6000 Frankfurt/Main
Hedi Fritz-Niggli Strahlenbiologisches Institut der Universitlit ZUrich,
August Forel-Str. 7, CH-8029 ZUrich
Elisabeth Gabor Hochschule ftir Lebensrnittelindustrie, Marx-Platz 7,
H-6724 Szeged
Miklos Gabor Pharmakodynarnisches Institut, Medizinische Universitlit,
Eotvos-Str. 6, H-6701 Szeged
Georg Ge~ler Institut fUr Biophysik, Annabergerweg 15,
0-5300 Bonn-Venusberg
Gerard Golden Klinische Forschung, Zyma SA, CH-1260 Nyon
Frithjof Hammersen Anatomjsches Institut der Technischen Universitlit
Mtinchen, Biedersteinerstr. 29,0-8000 Mtinchen 40
XII
Giinther Jung Institut fUr Organische Chernie der Universitat, Auf der
Morgenstelle 18, D-7400 Tiibingen 1
Karl-Heinz Karcher Strahlentherapeutische Klinik und Institut fUr klinische
Strahlenbiologie der Universitat Wien, Alser Str. 4,
A-I 090 Wien
Johannes Klemm Medizinische Klinik Innenstadt der Universitat Miinchen,
Ziemssenstr. 1, D-8000 Miinchen 2
Wilhelm Kuhnz Max-Planck-Institut fUr Biochernie, D-8033 Martinsried
Gertrud Mehringer Zyma GmbH, Medizinisch-Wissenschaftliche Abteilung,
Zielstattstr. 40, D-8000 Miinchen 70
Herve Nordmann Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon
Evelyne Penocchio Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon
Gilbert Ponard Wissenschaftliche Abteilung, Zyma SA, CH-1260 Nyon
Helmut Pratzel Institut fUr Medizinische Balneologie und Klimatologie der
Universitat Miinchen, Marchioninistr. 17,
D-8000 Miinchen 70
Gisela Reinartz Strahlentherapeutische Klinik und Institut fUr klinische
Strahlenbiologie der Universitat Wien, Aiser Str. 4,
A-1090 Wien
Heinz Rembold Max-Planck-Institut fUr Biochemie, D-8033 Martinsried
Holger Schmid-SchOnbein Abteilung fiir Physiologie der RWTH Aachen, Melatener
Str. 211, D-5100 Aachen
Hans Schmidt Zyma GmbH, Abteilung Qualitatssicherung, Zielstattstr. 40,
D-8000 Miinchen 70
Wilhelm Schneider Universitats-Hautklinik, Liebermeisterstr. 25,
D-7400 Tiibingen
Wolfgang Voelter Institut fUr Organische Chemie der Universitat, Auf der
Morgenstelle 18, D-7400 Tiibingen 1
Friedrich Wurst Strahlentherapeutische Klinik und Institut fUr klinische
Strahlenbiologie der Universitat Wien, Alser Str. 4,
A-1090 Wien
