normal glikoz toleranslı obezlerde hepatosteatoz ve insülin direnci arasındaki ilişki

46 Pages·2006·0.37 MB·Turkish

T.C
Sağlık Bakanlığı
Taksim Eğitim ve Araştırma Hastanesi
II.Dahiliye Kliniği
Şef:Uzm. Dr. İsmail Ekizoğlu

NORMAL GLİKOZ TOLERANSLI OBEZLERDE HEPATOSTEATOZ
VE İNSÜLİN DİRENCİ ARASINDAKİ İLİŞKİ

UZMANLIK TEZİ

Dr.Banu İLK

İSTANBUL, 2006
TEŞEKKÜR

İç hastalıkları ihtisasım süresince her konuda anlayış ve desteğini esirgemeyen başta
II. İç hastalıkları klinik şefi sayın Uzm. Dr. İsmail EKİZOĞLU olmak üzere, Şef Yardımcısı
sayın Uzm.Dr. Hayrettin KUNDUR, Başasistan sayın Uzm Dr. Rıza ALİCANOĞLU,
Başasistan sayın Uzm Dr. Aslan ÇELEBİ, Aile Hekimi sayın Uzm Dr Erhan SAYALI,
Kardiyolog sayın Uzm Dr Tayfun GÜROL ve tüm II. İç hastalıkları kliniği uzmanlarına,
asistanlarına, hemşirelerine ve personeline,

Tez çalışmam sırasında önemli ölçüde yardım ve katkıda bulunan Uzm Dr. Erhan
SAYALI ve Dr. Savaş GÜZEL’e

Teşekkürlerimi ve saygılarımı sunarım.
Dr. Banu İLK
İÇİNDEKİLER

Sayfa No:
Giriş ve Amaç................................................................. 1
Genel Bilgiler.................................................................. 2
Materyal ve Metod.......................................................... 23
Bulgular........................................................................... 25
Tartışma .......................................................................... 34
Özet................................................................................. 37
Kaynaklar........................................................................ 38
KISALTMALAR

NAYKH Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı
NASH Nonalkolik steatohepatit
BGT Bozulmuş glikoz toleransı
BAG Bozulmuş açlık glikozu
OGTT Oral Glikoz Tolerans Testi
PCOS Polikistik Over Sendromu
BKİ Beden Kitle İndeksi
AKŞ Açlık Kan Şekeri
DM Diabetes Mellitus
AST Aspartat Aminotransferaz
ALT Alanin Aminotransferaz
GGT Gama Glutamil Transferaz
ALP Alkalen Fosfataz
WHO Dünya Sağlık Örgütü
ADA Amerikan Diyabet Birliği
GİRİŞ ve AMAÇ

Karaciğer yağlanması uzun yıllar değişik nedenlerle yapılan karaciğer biyopsilerinin
sıklıkla karşılaşılan bir bulgusu olarak görülmüş, ancak alkol ve bazı ilaç toksisiteleri dışında
doğrudan bir hastalık bulgusu olarak değerlendirilmemiştir.
1980 yılında Ludwig ve arkadaşlarının alkolik hepatit bulgularına benzemesine
rağmen alkol kullanmayan kişilerde görülen bir karaciğer hastalığını tanımlayıp buna
‘’Nonalcoholic steatohepatitis’’ ismini vermesi karaciğer yağlanması konusuna yeni bir
yaklaşımın başlangıcını teşkil etmiştir (1).
Günlük pratikte karşılaştığımız yağlı karaciğer olguları, nonalkolik karaciğer hastalığı
(NAYKH) başlığı altında incelediğimiz basit steatoz ve nonalkolik steatohepatit (NASH)
olgularıdır. İlginç olan hastalığın bu iki farklı tipinde hastalığa zemin hazırlayan metabolik
bozuklukların çok benzer olduğudur. Bu metabolik bozukluklar daha Ludwig ve
arkadaşlarının hastalığı tanımladığı ilk günlerden itibaren bilinmektedir. Ludwig ve
arkadaşlarınca yapılan tanımlamada bu hastalığın sıklıkla orta yaşlılarda ve kadınlarda
görüldüğü, hastaların çoğunun obez olduğu veya insülin direnci bulunduğu bildirilmişti.
Bu veriler başlangıçta hastalığın patogenezinin anlaşılmasında da yol gösterici
olmuştur. Bu gözlemlerden hareketle karaciğer yağlanmasının temelinde insülin direncinin
bulunduğu kuramı ortaya atılmış, bu kuram sonradan yapılan klinik çalışmalar ve hayvan
deneyleri ile de doğrulanmıştır (2, 3). Sonradan ileri sürülen two hits hipotezine göre birinci
darbeden sorumlu etken ile karşılaşan karaciğerde yağlanma süreci başlamakta hasta başka
bir ek faktörle karşılaşmadıkça bu süreç yağlanma olarak devam etmektedir. Yağlanma ile
duyarlı hale gelmiş olan karaciğer ikinci darbe ile karşılaştığında iltihabi infiltrasyon ve
fibrozis süreci başlamaktadır (4,5,6,7). Bu modelde birinci darbeden sorumlu tutulan faktör
insülin direncidir (3,8). Bu nedenle insülin direncinin mevcut olduğu hastalardaki yağlanmayı
daha ağır düzeyde gösteriyor olmaları beklenilen bir neticedir.
Biz bu çalışmamızda; normal glikoz toleranslı obez bayan hastalarda ultrason ile
saptanan karaciğer yağlanması ile insülin direnci arasındaki ilişkiyi incelemeyi amaçladık.

1
GENEL BİLGİLER

NONALKOLİK YAĞLI KARACİĞER HASTALIĞI

Karaciğer yağlanmaları uzun yıllardır biliniyor olmasına rağmen yakın zamana kadar
özel bir hastalık olarak dikkate alınmamış ve histopatolojik incelemelerde sıklıkla karşılaşılan
bu bulgu genellikle sebep olan hastalığın klinik tablosu içerisinde değerlendirilmiştir. 1962
yılında Thaler çok az alkol kullanılmasına rağmen alkolik karaciğer hastalığı bulgularını
taşıyan bir olguyu yayınlamış, 1979 yılında ise Miller ve arkadaşları alkolik hepatiti taklit
eden bulgular gösteren bir olgu serisini bildirmişlerdir (9,10). Konuyu dikkat çeken bu iki
çalışmanın ardından, 1980 yılında Ludwig ve arkadaşlarının alkolik hepatit bulgularına
benzemesine rağmen alkol kullanmayan kişilerde görülen bir karaciğer hastalığını tanımlayıp
buna ‘’ Nonalcoholic steatohepatitis’’ ismini vermesi karaciğer yağlanması konusuna
bugünkü bakışımızın başlangıcını teşkil etmiştir (1,11).
Nonalkolik yağlı karaciğer (NAYKH) hastalığı gittikçe daha iyi tanınan bir durumdur.
İncelenen toplum ve çalışmalara dahil edilen hastaların özelliklerine göre değişik serilerde
prevelans % 6-40 arasında bildirilmiştir. US yada BT ile yapılan tarama çalışmalarında bu
prevelans % 16-23, kaza sonucu ölenlerin postmortem karaciğer biyopsilerinde steatoza
rastlama sıklığı %20, NASH sıklığı %32 tür. Tip 2 diyabet ve obezitesi olup transaminazları
yüksek hastalarda prevelans % 18-36 olarak bildirilmiştir (12).
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı son dönem karaciğer hastalığına ilerleyebilir.
Patolojik görüntü, alkolle indüklenen karaciğer hasarına benzer fakat aşırı alkol
kullanmayanlarda görülür(1). Bu hastalığı ifade etmek için çeşitli terimler kullanılmıştır:
Yağlı karaciğer hepatiti, nonalkolik Laennec hastalığı, diyabet hepatiti, alkol benzeri
karaciğer hastalığı, nonalkolik steatohepatit. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı giderek daha
çok tercih edilen isim haline gelmektedir. Bu terim basit steatozdan steatohepatite, ileri
fibroza ve siroza kadar geniş bir karaciğer hastalığı spektrumuna karşılık gelmektedir.
Steatohepatit (nonalkolik steatohepatit), nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı içinde sadece bir
evredir. Nonalkolik karaciğer hastalığının klinik önemi, genel popülasyonda sık
görülmesinden siroza ve karaciğer yetmezliğine ilerleme ihtimalinden kaynaklanmaktadır.
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı, sekonder sebeplere bağlı steatozdan (hepatitle birlikte
2
veya tek başına) ayırt edilmelidir (Tablo 1), çünkü bu durumların patogenezleri ve prognozları
birbirinden oldukça farklıdır (13).

Tablo1: Yağlı Karaciğer Hastalığının Sebepleri

Beslenme ile ilişkili Metabolik veya genetik

.Protein-kalori malnütrisyonu* .Lipodistrofi*
.Açlık* .Disbetalipoproteinemi*
.Total parenteral beslenme* .Weber- Christian Hastalığı***
.Hızlı kilo kaybı* .Wolman Hastalığı***
.Gastrointestinal obezite oper.* .Kolesterol ester dep.***
.Akut yağlı karaciğer veya gebelik**

İlaçlar Diğer

.Glukokortikoidler* .İnflamatuar bağırsak hastalığı*
.Sentetik östrojenler* .İncebağırsakta divertiküloz ve aşırı bakteri
.Aspirin** üremesi*
.Kalsiyum kanal bl.* .HIV infeksiyonu*
.Amiodaron** .Çevresel hepatotoksinler
.Tamoksifen* Fosfor**
.Tetrasiklin** Zehirli mantarlar*
.Metotreksat* Petrokim. Mad.**
.Perheksilin maleat*** Organik çözücüler
.Valproik asit** Bacillus cereus toksinleri**
.Kokain**
.Antiviral ajanlar
Zidovudin*
Didanozin**
Fialuridin**

* Bu listede, yağlı karaciğere yol açan ajanların bir kısmı yer almaktadır. Bazı ilaçlar iltihaba
da sebep olmaktadır. Yağlı karaciğerin kalsiyum kanal blokerleri ve valproik asit ile ilişkisi
zayıftır, amiodaron ile ilişkisi ise güçlüdür. İlaçla indüklenen yağlı karaciğer sekel
bırakmayabileceği gibi (örneğin glukokortikoidlerden kaynaklanan vakalar) sirozla da
sonuçlanabilir (mesela metotreksat ve amiodarondan kaynaklanan vakalar).

**Bu faktör makroveziküler steatoza yol açmaktadır ( özellikle lipidlerin karaciğerde
senteziyle karaciğerden dışarı atılması arasındaki dengesizlikten dolayı ).
Bu faktör daha çok mikrovesiküler steatoza yol açmaktadır ( özellikle mitokondri
işlevindeki kusurlarından dolayı ).

***Bu faktör hepatik fosfolipidoza yol açmaktadır ( özellikle lizozomlarda fosfolipidlerin
birikiminden dolayı ).

3
EPİDEMİYOLOJİK ÖZELLİKLER
RİSK FAKTÖRLERİ
Obezite, tip 2 (insüline bağımlı olmayan ) diyabet ve hiperlipidemi sıklıkla nonalkolik
yağlı karaciğer hastalığına eşlik eden durumlardır. Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı olan
bazı hasta serilerinde bildirilen obezite prevelansı % 30-100 arasında, tip 2 diyabet prevelansı
%10-75 arasında, hiperlipidemi prevelansı %20-92 arasında değişmektedir (1,13). Nonalkolik
yağlı karaciğer hastalığı olan bazı çocuklarda tip 1 diyabet vardır (13). Obezite vücut kitle
indeksinin ( kilogram cinsinden ağırlığının metre cinsinden boyun karesine bölünmesine ) en
az 30 olması olarak tanımlanırsa, obez kişilerde nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının
prevelansı 4,6 kat artmaktadır (14). Tip 2 diabetes mellitus varlığı, vücut kitle indeksinden
bağımsız olarak nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının riskini ve şiddetini anlamlı derecede
yükseltmektedir (15). Trunkal obezite, vücut kitle indeksi normal kişilerde bile, nonalkolik
yağlı karaciğer hastalığı için önemli bir risk faktörüdür (16). Bir çalışmada, hiperlipidemili
hastaların yaklaşık yarısında ultrason incelemesinde nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı
olduğu bulunmuştur (17). Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı riskini hiperkolesterolemiden
çok hipertrigliseridemi artırmaktadır (17).
Ailede steatohepatit veya kriptojenik siroz hikayesinin de bu bozuklukta risk faktörü
olduğu belirtilmiştir (18). Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı her yaştan kişide görülebilir.
Yine çoğu ırk grubunda tanımlanmıştır. Çoğu seride tipik nonalkolik yağlı karaciğer hastası,
orta yaşlı kadınlardır (1). Fakat bazı serilerde nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının
prevalansı erkeklerde daha yüksek bulunmuştur (19).
PREVALANS
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı çeşitli ülkelerde genel nüfusun %10-24’ ünü
etkilemektedir. Prevalans % 57,5’e, hatta obez kişilerde % 74’ e kadar yükselmektedir (14).
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı çocukların % 2,6’ sında, obez çocukların % 22,5 ile %
52,8’ inde görülmektedir (19).
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı, kan verenlerde anormal karaciğer enzim
sonuçlarını çok sayıda vakada açıklar. Karaciğer hastalığın diğer sebepleri dışlandıktan sonra
aminotransferaz seviyelerinde asemptomatik yükselme vakalarının % 90’ının sebebidir (20).

4
Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı, ABD’deki erişkinlerde anormal karaciğer testi
sonuçlarının en sık nedenidir (21).
ABD’ de nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının prevalansı bilinmemektedir. Ama
genel nüfusta tip 2 diabetes mellitusun ve obezitenin bilinen prevalanslarından hareketle iyi
bir tahmin yapılabilir. Obezite 20 yaş ve üzerindeki kişilerin % 22,5’inde görülmektedir (22).
Obez nüfusunun üçte ikisinde ( diyabetten bağımsız olarak ), morbid obez insanların ( ideal
vücut ağırlığının % 200’ ünden daha ağır olanlar) % 90’ ından fazlasında steatoz
bulunmaktadır (9). Steatohepatit zayıf ( ideal vücut ağırlıklarının % 110’ undan daha hafif
olanlar ) nüfusun % 3’ ünü, obez nüfusun %19’unu, morbid obezlerin hemen hemen yarısını
etkilemektedir (15). Dolayısıyla, ABD’nin 2000 yılı nüfusuna bakarak, bu ülkede taminen
30,1 milyon obez erişkinde steatoz, yaklaşık 8,6 milyon obez erişkinde de steatohepatit
olduğu söylenebilir. Diyabetle obezitenin birlikteliği ek bir risk daha getirmektedir: Diyabeti
olan şiddetli obez hastaların %100’ünde en azından hafif steatoz, %50’sinde steatohepatit,
%19’unda siroz bulunmaktadır (23).
ABD’de nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının prevalansı, hepatit C virusu
infeksiyonunun %1,8 olan prevalansından çok daha yüksektir (24). Yine de bu rakamlar,
nonalkolik yağlı karaciğer hastalığının gerçek prevalansının altında olabilir. Çünkü pek çok
hasta ne obezdir ne de diyabetiktir. Ayrıca hastalığın tanısı çocuk ve adolesanlarda gittikçe
daha sık konulmaktadır.
PATOGENEZ
1998’de Day tarafından ortaya atılan iki darbeli nonalkolik steatohepatit modeli halen
patogenezde en çok kabul edilen modeli oluşturur (8). Son zamanlarda hangi faktörlerin rol
oynadığı net olarak ifade edilmemiş olsa da ‘’three/four hit’’ ile de siroz ve hepatosellüler
kanserin geliştiği ileri sürülmektedir (25). İlk önce karciğerde hepatositlerde yağlanma oluşur
ve yağlı hepatositler hasar yapabilecek diğer etkenlere karşı duyarlı hale gelir. Yağlanma en
yaygın 3. zonda olmak üzere makrovezikülerdir, hastalığın şiddetli formlarında steatozis
diffüzde olabilir (26,27). Sonrasında ikinci vuruş gerçekleşir ve hepatosit hasarı, inflamasyon
sonunda da karaciğerde fibroz gelişir (28,29,30,31).
Nonalkolik steatohepatit teşhisini koymak için gerekli unsur inflamasyon varlığıdır.
Sentrlobüler yerleşimlidir. Portal ve periportal inflamasyon yoktur. Ciddi portal inflamasyon
varlığı alternatif tanıları düşündürmelidir (27).

5
İLK VURUŞ
Yağlanma:
Yapılan çalışmalarda yağlanmanın derecesi steatohepatit, fibroz ve siroza ilerleme
riski ile kuvvetli ilişkili bulunması, yağlanmanın masum bir olay olmadığını, nonalkolik yağlı
karaciğer hastalığı sürecinde ilk basamak olduğunu düşündürmektedir(28). Normalde
karaciğerdeki lipidlerin %15’ini oluşturan trigliseridler yağlanma ile beraber %50’ye çıkar.
Kolesterol, kolesterol esterleri ve fosfolipidlerdeki artış daha geri plandadır(30).
Karaciğerdeki bu yağ birikimini dört esas süreçten herhangi birindeki bozukluğa bağlamak
mümkündür.

1. Karaciğere gelen yağ asid miktarındaki artış; obezite, açlık
2. Karaciğerde yağ asid sentezinin artışı; aşırı karbonhidrat alımı (diyetle veta total
parenteral beslenme)
3. Yağ asidlerinin β oksidasyonunun azalması; karnitin eksikliği, mitokondriyal
disfonksiyonu
4. VLDL sentezinin veya salınımının bozulması; apoprotein sentezinde bozukluk, protein
malnütrisyonu (27,29,30).

Normal koşullar altında memeliler ATP üretmek için karbonhidratları kullanırlar.
İhtiyaç fazlası olan karbonhidratlar yağ asidlerine dönüştürüldükten sonra triaçilgliserol
(TG ) şeklinde yağ dokusunda depolanırlar.
Uzamış aşırı enerji tüketimi veya bozulmuş yağ asid metabolizması varlığında
karaciğerde de önemli miktarda yağ depolanabilir. Bunun sonucu olarak; karaciğer
parenkim hücrelerinde yağlı değişimler oluşur. Açlıkta veya glikoz kullanılmadığında yağ
dokusunda bulunan TG’ ler serbest yağ asidlerine yıkılırlar ve seruma geçerek karaciğere
ulaşır. Burada enerji için kullanılmak üzere keton cisimlerine dönüştürülür.
Karaciğer hücresinde diyetle alınan veya yağ dokusundan hidrolize olan ve
karaciğere ulaşan serbest yağ asidleri ile birlikte de-nova sentezlenen serbest yağ
asidlerinin fazlalığı yağlanmaya neden olur. Hepatositlerin yağ metabolizmasında önemli
rolleri bulunmaktadır. Yağ asidleri; hepatositte mitokondriyumlarda ve ekstra-
6