Non-alcoholic fatty liver disease

178 Pages·2017·3.76 MB·English

by  Käräjämäki, Aki

D OULU 2017
D 1438
1
4
3
8
UNIVERSITY OF OULU P.O. Box 8000 FI-90014 UNIVERSITY OF OULU FINLAND
ACTA
A UNIVERSITATIS OULUENSIS
A C T A U N I V E R S I T A T I S O U L U E N S I S C
T
A
D
MEDICA
Aki Käräjämäki
University Lecturer Tuomo Glumoff A NON-ALCOHOLIC FATTY
k
i

K
ä LIVER DISEASE (NAFLD) –
r
University Lecturer Santeri Palviainen ä
j
ä
m PERSPECTIVES TO
ä
k
Postdoctoral research fellow Sanna Taskila i
ETIOLOGY, COMPLICATIONS
AND LIPID METABOLISM
Professor Olli Vuolteenaho
University Lecturer Veli-Matti Ulvinen
Planning Director Pertti Tikkanen
Professor Jari Juga
University Lecturer Anu Soikkeli
Professor Olli Vuolteenaho
UNIVERSITY OF OULU GRADUATE SCHOOL;
UNIVERSITY OF OULU,
FACULTY OF MEDICINE;
Publications Editor Kirsti Nurkkala
MEDICAL RESEARCH CENTER;
OULU UNIVERSITY HOSPITAL
ISBN 978-952-62-1736-9 (Paperback)
ISBN 978-952-62-1737-6 (PDF)
ISSN 0355-3221 (Print)
ISSN 1796-2234 (Online)

ACTA UNIVERSITATIS OULUENSIS
D Medica 1438
AKI KÄRÄJÄMÄKI
NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER
DISEASE (NAFLD) – PERSPECTIVES
TO ETIOLOGY, COMPLICATIONS
AND LIPID METABOLISM
Academic dissertation to be presented with the assent of
the Doctoral Training Committee of Health and
Biosciences of the University of Oulu for public defence in
Auditorium 10 of Oulu University Hospital, on 8
December 2017, at 12 noon
UNIVERSITY OF OULU, OULU 2017
Copyright © 2017
Acta Univ. Oul. D 1438, 2017
Supervised by
Professor Olavi Ukkola
Docent Janne Hukkanen
Reviewed by
Professor Markus Juonala
Professor Timo Lakka
Opponent
Docent Perttu Arkkila
ISBN 978-952-62-1736-9 (Paperback)
ISBN 978-952-62-1737-6 (PDF)
ISSN 0355-3221 (Printed)
ISSN 1796-2234 (Online)
Cover Design
Raimo Ahonen
JUVENES PRINT
TAMPERE 2017
Käräjämäki, Aki, Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) – perspectives to
etiology, complications and lipid metabolism.
University of Oulu Graduate School; University of Oulu, Faculty of Medicine; Medical
Research Center; Oulu University Hospital
Acta Univ. Oul. D 1438, 2017
University of Oulu, P.O. Box 8000, FI-90014 University of Oulu, Finland
Abstract
Obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (T2D) and non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
form a dangerous quartet which threatens human health all over the world. About 25% of adults
around the world have NAFLD, which poses risks for cardiovascular and metabolic well-being
and may develop into liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Apart from lifestyle
modification, treatment options for NAFLD are scarce.
This thesis presents atrial fibrillation (AF) as a new complication of NAFLD among general
population of 958 individuals aged 40-60 years participating in the OPERA study. Even after
multiple-adjustments for confounding factors, ultrasound-based NAFLD predicted the
development of AF during about 16 years of follow-up. Moreover, the association between AF and
liver fibrosis in 76 individuals aged 64-82 years in a cross-sectional setting is presented.
The thesis also shows that individuals with metabolic syndrome (MetS), with or without
NAFLD, are at increased risk of cardiovascular events, T2D and the increase of left ventricular
mass index in a study population of 958 individuals aged 40-60 years during a 20-year follow-up.
In other words, NAFLD without MetS does not seem to expose to these three cardiometabolic
complications.
The thesis also shows that rifampicin-activated pregnane X receptor (PXR), a member of the
nuclear receptor superfamily of ligand-activated transcription factors with several endobiotic and
xenobiotic activators, increases serum levels of cholesterol, phospholipids and certain fatty acids,
assessed by nuclear magnetic resonance metabolomics technique, in a randomized, open, placebo-
controlled trial among 34 young and healthy individuals. These serum lipids are considered toxic
lipids and capable of transforming hepatosteatosis into steatohepatitis and even more severe forms
of NAFLD. Moreover, rifampicin-activated PXR has no effect on serum triglycerides, that are
non-toxic lipids, or triglyceride accumulation in the liver, assessed by magnetic resonance
imaging, in 15 young and healthy individuals.
In conclusion, this thesis advances the knowledge in the pathogenesis, lipid metabolism,
complications and heterogeneous nature of NAFLD. These may have implications for patient care
and follow-up.
Keywords: atrial fibrillation, cardiovascular diseases, liver fibrosis, non-alcoholic fatty
liver disease, pregnane X receptor, type 2 diabetes

Käräjämäki, Aki, Alkoholin käyttöön liittymättömän rasvamaksan syyt,
seuraukset ja rasva-aineenvaihdunta.
Oulun yliopiston tutkijakoulu; Oulun yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta; Medical Research
Center; Oulun yliopistollinen sairaala
Acta Univ. Oul. D 1438, 2017
Oulun yliopisto, PL 8000, 90014 Oulun yliopisto
Tiivistelmä
Maailmanlaajuisesti noin 25% täysi-ikäisistä henkilöistä sairastaa alkoholinkäyttöön liittymätön-
tä rasvamaksaa. Sen tiedetään altistavan sydän- ja verisuonisairauksille, aineenvaihduntahäiriöil-
le, maksakirroosille ja jopa maksasyövälle, mutta elämäntapahoitoa lukuun ottamatta hoitomah-
dollisuudet ovat toistaiseksi vähäisiä.
Tässä väitöskirjassa osoitetaan ensimmäistä kertaa alkoholinkäyttöön liittymättömän rasva-
maksan ennustavan itsenäisesti eteisvärinän ilmaantuvuutta noin 16 vuoden seurannan aikana
958 tavallisen keski-ikäisen ihmisen aineistossa osana OPERA-tutkimusta. Lisäksi väitöskirjassa
osoitetaan maksan sidekudosmuodostuksen ja eteisvärinän välillä olevan yhteys poikkileikkaus-
asetelmassa 76 iäkkään ihmisen muodostamassa aineistossa.
Väitöstutkimuksessa havaittiin myös, että metabolista oireyhtymää sairastavilla henkilöillä
on suurentunut tyypin 2 diabeteksen, sydän- ja verisuonisairauksien sekä vasemman kammion
koon suurentumisen riski noin 20 vuoden seurannan aikana 958 tutkittavan henkilön aineistossa
riippumatta siitä, onko heillä alkoholinkäyttöön liittymätön rasvamaksa. Toisin sanoen alkoho-
lin käyttöön liittymätön rasvamaksa ilman metabolista oireyhtymää ei lisää edellä mainittujen
kolmen sairauden riskiä.
Väitöstutkimuksessa esitetään lisäksi, että rifampisiinilla aikaansaatu maksan pregnane X -
reseptorin aktivaatio johtaa seerumin fosfolipidien, tiettyjen rasvahappojen sekä usean eri
kolesterolityypin lisääntymiseen 34 terveen nuoren henkilön aineistossa. Kirjallisuudessa näi-
den seerumin rasva-aineiden on esitetty aiheuttavan alkoholin käyttöön liittymätöntä maksatu-
lehdusta ja jopa rasvamaksan vakavimpia muotoja. Toisaalta rifampisiini ei lisännyt seerumin
triglyseridipitoisuutta eikä aiheuttanut magneettitutkimuksella mitattuna triglyseridien kertymis-
tä maksaan 15 terveen nuoren henkilön aineistossa.
Tämä väitöstutkimus antaa lisätietoa rasvamaksan kehittymisestä, rasva-aineenvaihdunnasta
ja komplikaatioista sekä korostaa rasvamaksan monimuotoista luonnetta. Nämä löydökset saat-
tavat parantaa rasvamaksaa sairastavien henkilöiden hoitoa ja seurantaa.
Asiasanat: alkoholin käyttöön liittymätön rasvamaksa, eteisvärinä, maksafibroosi,
pregnaani X reseptori, sydän- ja verisuonisairaudet, tyypin 2 diabetes

To my family