Molecular Basis of Resilience: Adapting to a Changing Environment

325 Pages·2018·3.59 MB·English

by  Patrick L. Iversen

Patrick L. Iversen
Molecular
Basis of
Resilience
Adapting to a Changing Environment
Molecular Basis of Resilience
Patrick L. Iversen
Molecular Basis
of Resilience
Adapting to a Changing Environment
Patrick L. Iversen
LS Pharma
Oregon State University
Grand Jct, CO, USA
ISBN 978-3-319-98163-5 ISBN 978-3-319-98164-2 (eBook)
https://doi.org/10.1007/978-3-319-98164-2
Library of Congress Control Number: 2018955467
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Preface
I spent over 40 years involved in diverse biological research projects. Each project
focused my attention to explore subjects in greater depth. The diversity exemplified
differences in ecological studies from molecular biology and studies at the organis-
mal level. Each discipline is made of a community of talented investigators that
create a distinct culture and inherent boundaries. My enthusiasm led to a desire to
work across boundaries such as joining molecular biology with pharmacology and
infectious disease with toxicology. Reflection has revealed a ribonucleic acid as a
common feature naturally integrating core elements of multiple disciplines.
The bulk of my career involved RNA-based therapeutics. Initially, the concept
was limited to disruption of the “Central Dogma” by interfering with translation of
mRNA to protein. A compelling transition to oligonucleotide-induced exon-
skipping expanded therapeutic options and paralleled the growing appreciation of
the importance that transcription of most of our DNA genome to RNA that does not
encode protein. However, once I observed oligonucleotide induced translation start-
site shifting, I realized significant limitations in simply evaluating RNA expression.
The consequences of shifting translation start-sites are opaque to technologies
involving the transcriptome. I realized phenotype diversity is transient and extends
far beyond counting genes in DNA sequence.
I would like to encourage integration of infectious disease into our evaluation of
the environment. The potential for chemicals in the environment to influence the
diversity of infectious disease perhaps driving creation of new emerging infectious
agents but clearly influencing pathology. The appreciation that resilience is an
essential part of host-pathogen interactions which are also responding to changing
environmental influences.
My many fruitful interactions with colleagues have led to a desire to collect and
integrate observations from my career into a book. The idea is to provide a novel
perspective in the hope that scientists and curious people will build upon my obser-
vations to better understand the human as a part of the environment. I hope the
concept of molecular resilience is not only informative but reveals optimism in bio-
logical adaptation.
v
vi Preface
I would like to acknowledge the inspirational contributions of Laurie, my wife,
and family, the mentorship of Professors Barry Quinn, Martin Rechsteiner, Lester
Partlow, Glen Hanson, Michael Franklin, and Edward Bresnick, and the instruc-
tional interactions with Drs. Ronald Hines, Pete Gannet, John Mata, John Desjardins,
Brian Copple, Todd Page, Manuchair (Mike) Ebadi, Gerald Zon, Sina Bavari, Dan
Mourich, Denis Burger, Dwight Weller, Dave Hindrichs, F. Joseph Daugherty, Larry
Smith, Craig Marcus, and Andrew Annalora. I have also benefited from interactions
with Thomas Stewart, Tommy (Smart Tom) Stewart, Alan Timmins, Dave Stein,
Tim Geiser, Mark Arneson, Chris Dargon, and Dave Benneth.
I would also like to acknowledge financial support from AVI BioPharma/Sarepta
and grants and contracts from the US Department of Defense: HDTRA1-07-0010,
9113M-10-C-0056, HDTRA1-09-0079, HDTRA 1-09-0046, USAMRA 06248001,
USAMRA 06254001, USAMRA 06261001, and USAMRA 0626002. I also
received support from the National Institutes of Health grants: R43 AI065156, R43
AI069611, and R01 GM54871. Finally, I have received support from the American
Cancer Society, American Heart Association, Applied Biosystems, GeneTools, ISIS
Pharmaceuticals, Lynx Therapeutics, National Science Foundation, Orthopaedic
Research and Education Foundation, Research Corporation Technologies, the State
of Nebraska, and the UNeMED Corporation.
Grand Jct, CO, USA Patrick L. Iversen
Contents
1 Prologue . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
Background . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
RNA Based Therapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
A New Paradigm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Induced Exon Skipping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Viruses with RNA Genomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Dark Matter of the Genome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2 Social Entropy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
Challenging Lifestyles . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
Radiation Exposures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
Inevitable Overpopulation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
Nonessential Competition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
Extending Lifespan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Environmental Adversary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
3 The Threat from Viruses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Emerging Infectious Disease (EID) Becomes Endemic . . . . . . . . . . . . . . 49
Contemporary Emerging Infectious Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
Tumor Viruses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
Cardiovascular Viruses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59
Finding an Emerging Infectious Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Non–Pathogenic Viral Infections . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
Antiviral Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Antibodies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Vaccines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
vii
viii Contents
Viruses Not Targeted by Antiviral Drugs, Monoclonal Antibodies
nor Vaccines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
An Unfavorable Climate for Antiviral Therapeutics . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
Environmental Viral Reservoirs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
4 Nonlinear Anomalies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Studies in Cell Culture . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
Cultured Cells Are Temperamental . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79
Stem Cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Microphysiological Systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
Animal Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
The Animal Rule . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
Opposing Philosophies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
5 Bacterial Infectious Disease Threat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Pathogenic Bacteria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
Bacterial Outbreaks . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Oncogenic Bacteria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
Syphilis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
Tuberculosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107
Horizontal Gene Transfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112
A Strange Case of Horizontal Gene Transfer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113
The Environment and Antibiotics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115
Microbiome Considerations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117
Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119
6 CURE 2000 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123
A Brief Look at History . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124
Leukemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126
Guardian of the Genome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127
OL(1)p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131
Beyond p53 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135
The Modern Era . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136
7 Chemicals in the Environment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141
The Pharmaceutical Industry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142
Drugs in the Environment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144
Contents ix
Antibacterials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145
Antivirals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Analgesics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146
Hormones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Antidepressants . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147
Beta-Blockers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Hormone–Mimetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Endocrine Disrupting Chemicals (EDC). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148
Chemicals in Food . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149
Air Pollution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150
Volatile Organic Compounds (VOC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152
Pesticides in the Environment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153
Chemical Carcinogenesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156
Emerging Role of Ribonucleic Acid Damage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165
8 Immune Defense . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169
Prokaryotic Defenses: A Primitive Immune System . . . . . . . . . . . . . . . . . 170
Innate Immune System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171
Pattern Recognition Receptors (PRRs) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176
Adaptive Immune System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180
Autoimmunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184
Immunosuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187
Immune White Space . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190
9 Active Oxygen Defenses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Cytochrome P450 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197
CYP Activities. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 203
CYPs are Redundant and Essential . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205
Transcriptome Plasticity and Genome Evolution . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206
Infection Suppression of Drug Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207
Host–Pathogen CYP Countermeasures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208
Carbon Monoxide Refines and Focuses Host Defenses . . . . . . . . . . . . . . 210
Defense Responses to Pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 211
Nuclear Hormone Receptors Bridge Immune
and Metabolic Defenses. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212
Metabolic Defenses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213
CYP Role in Cell Proliferation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 216
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217
x Contents
10 Analog Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 223
One Gene-One Enzyme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227
Central Dogma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
Transcriptome Plasticity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228
Duchenne Muscular Dystrophy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231
Alternate Translation Start Sites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233
Premature Codon Suppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234
Alternate Termination Codon Use . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237
Codon Bias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
RNA Editing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238
Epigenetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239
Nucleic Acid Methylation and Demethylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240
Histone Acetylation and Deacetylation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
Epigenetic Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
G-Quartets . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247
11 Eteplirsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
The Discovery of Duchenne Muscular Dystrophy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 257
DMD Genetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259
Discovery . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 260
Bench to Bedside . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263
Musical Chairs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268
Ad Comm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
No Good Deed . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277
12 Regulating Resilience . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282
Resilient Transcription . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283
Nuclear Receptors Activate Transcription and Influence Splicing . . . . . . 286
Resilient Cells of the Nervous System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290
Resilient Immune Responses . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291
Resilient Metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292
Resilience Implications . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297
Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303