Table Of ContentMöglichkeiten zur
Optimierung
der Parkinson-Therapie
Proceedings vom 9th /nt. Symposium on Parkinsan 's Disease,
5. - 9. Juni 1988 in Jerusalem
Unter Mitarbeit von P. Clarenbach, J. Haan, B. Hofferberth, W. Kohlhepp,
P. Kraus, R. v. Kummer, E. Schneider, E. Scholz und R. Thümler (Referate)
herausgegeben von T. U Keil
Ein Fortbildungs-Service der Sandoz AG, Nümberg
ISBN 978-3-923318-15-5 ISBN 978-3-89935-547-5 (eBook)
DOI 10.1007/978-3-89935-547-5
CIP-Titelaufnahme der Deutschen Bibliothek
Möglichkeiten zur Optimierung der Parkinson-Therapie :
proceedings vom 9th lnt. Symposium on Parkinson's Disease,
5. - 9. Juni 1988 in Jerusalem ; e. Fortbildungs-Service d.
Sandoz-AG, Nümberg I unter Mitarb. von P. Clarenbach ...
(Referate). Hrsg. von T. U. Keil. -München : Urban u. Vogel,
1988
(Taschenbücher für Klinik und Praxis)
ISBN 978-3-923318-15-5
NE: Clarenbach, Peter [Mitverf.]; Keil, Till Uwe [Hrsg.]; International
Symposium on Parkinson's Disease <09, 1988, Yen1sälayim>; Sandoz
AG <Nümberg>
Alle Rechte vorbehalten
© Urban und Vogel l988
Ursprünglich erschienen bei Urban & Vogel GmbH, München 1988
Alle Rechte, auch die des Nachdrucks, der photomechanischen Wiedergabe und der Über
setzung, vorbehalten. Es ist insbesondere nicht gestattet, ohne Genehmigung des Verlages
das Buch oder Teile daraus auf photomechanischem Wege zu vervielfältigen.
Inhalt
Keil, T. U. s. 9
:iologie
Duvoisin, R. C.: Genetische Faktoren beim Parkinson-Syndrom S. 11
Riederer, P.: Die Rolle der Monoaminoxidase bei der dopaminer-
gen Reizübertragung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 12
Riederer, P.: Tyrosinhydroxylase
Basisuntersuchungen zur Parkinsansehen Krankheit . . . . . S. 14
Glowinski, J.: Dopaminerge Überträgerfunktion im Corpus striatum
und der Substantia nigra . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 16
Gershanik, 0., et al.: Dl-D2-Rezeptor-lnteraktion bei dopaminvermittelter
lokomotorischer Aktivität im Tiermodell . . . . . . . . . . . . S. 17
Jellinger, K.: Neue Erkenntnisse zur Pathologie des Parkinson-
Syndroms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 19
Borromei, A., et al.: Umweltfaktoren beim Parkinson-Syndrom . . . . . . . . . . S. 20
Martin, W.R.W., et al.: Kognitive Prozesse bei der Parkinsonschen Krankheit
In-vivo-Untersuchungen des kortikalen Glukose-
Metabolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 21
Grodwon, J. H.: Verminderung von kognitiven Leistungen bei
Parkinson-Patienten.............................. S. 23
Ward, C. D.: Defizite im Sprachfluß bei der Parkinson-Erkrankung S. 24
Mayeux, R.: Die klinische und biologische Bedeutung der Depres-
sion bei Morbus Parkinsou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 25
Lindvall, B., Metaboliten der Katecholamine und Neuropeptide
Olsson, J.-E.: Untersuchungen an Patienten mit Parkinson-Syrulrom, Cho-
rea Huntington, Shy-Drager-Syrulrom und Torsionsdystonie . S. 28
Poewe, W., et al.: Die prämorbide Persönlichkeit von Patienten mit
Parkinson-Erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 29
Bacher, M., et al.: 24-Stunden-Tremor-Registrierung
Methode und Vorteile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 30
Przuntek, H., et al.: Verlaufs- und Therapiekontrolle der Parkinsonschen
Erkrankung mittels apparativer Testmethoden . . . . . . . . S. 31
5
Youdim, M. B. H.: RoDe des Eisens in der Funktion der Basalganglien
Erste Ergebnisse zur Eisenthempie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 33
Fischer, P., et al.: Dopaminerge Psychosen bei fortgeschrittener Parkinson-
Erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 35
Ellgring, H., et al.: Psychosoziale Probleme von Parkinson-Patienten
Annäherung zur Untersuchung und Behandlung . . . . . . . . . S. J7
Chase, T. N., et al.: Fluktuationen der Motorik bei Morbus Parkinsou
Pathogenetische Faktoren und thempeutische Möglichkeiten S. 39
Chase, T. N., et al.: Fluktuationen der Beweglichkeit beim Parkinson-
Syndrom
Pathogenetische Faktoren und thempeutische Beeinflussung . S. 40
Lataste, X., et al.: Dopaminagonisten
Der Stand der Erforschung ihrer Wirkungsweise . . . . . . . . . S. 41
Goldstein, M.: Dopamin-Rez.eptor-Subtypen
Kombination Pravidel und L-Dopa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 42
Grandas, F., et al.: Minderung der Beweglichkeit durch wiederholte
Injektionen von Apomorphin bei Parkinson-Patienten
mit Motilitätsfluktuationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 44
Markham, C. H.: Früher oder später Einsatz von lrDopa beim
Parkinson-Patienten
Therapiedauer ohne Einfluß auf Langzeitergebnis s. 45
Soliveri, P., et al.: Das On-off-Phänomen in Abhängigkeit von einem
frühen oder verzögerten Beginn der lrDopa-
Behandlung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 46
Olsson, J.-E.: Bromocriptin und l.evodopa in friiher Kombination bei
Parkinson-Erkrankung
Erste Resultate der europäischen Multicenter-Studie . . . . . . S. 47
Rinne, U. K.: Frühe Kombinationstherapie mit Dopaminagonisten bei
der Parkinson-Erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 48
Stibe, C., et al.: Subkutane Apomorphingabe bei Parkinson-Patienten
mit On-off-Fluktuationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 49
Rinne, U. K.: Langzeittherapie mit Madopar HBS bei
Parkinson-Patienten mit Fluktuationen............... S. 50
6
Lees, A.: Madopar HBS - Klinische Erfahrungen . . . . . . . . . . . . S. 52
Przuntek, H., Kuhn, W.:Der Effekt von R-Deprenyl bei
De-novo-Parkinson-Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 53
Franke!, J., et al.: Doppelblindstudie mit hochdosierter
L-Deprenyi-Behandlung bei Morbus Parkinsou . . . . . . . . S. 55
Stern, G. M.: Drei Therapie-Schemata in einer Langzeitvergleichs-
studie bei bisher unbehandelten Parkinson-Patienten . . . S. 56
Grimes, J. D.: Wie sicher ist die Langzeittherapie des
Parkinson-Syndroms mit Dopaminagonisten? . . . . . . . . . S. 58
Granerus, A.-K., et al.: Verwirrtheitszustände bei der Parkinson-Erkrankung... S. 59
Sampaio, C., et al.: Die Gabe von niedrig dosiertem Bromocriptin bei
Frühformen des Morbus Parkinsou
Eine Verlauftstudie über ein Jahr. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 61
Kuno, S., et al.: Bromocriptin-Kapseln mit verzögerter Freisetzung
Pharmakakinetik und Verträglichkeit bei Parkinson-Patienten S. 62
Gordin, A., et al.: Grundlage und Anwendung eines COMT-Hemmers in
der Behandlung des Morbus Parkinson . . . . . . . . . . . . . . S. 63
Shoulson, I.: Experimentelle antioxidative Strategien zur Therapie
der Parkinsonschen Erkrankung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 64
Krause, W., et al.: Pharmakokinetische Überlegungen bei der
Lisurid-Behandlung der Parkinsonschen Krankheit . . . . S. 65
Bums, R. S.: Transplantationen beim Parkinson-Syndrom
Aktueller Stand und Zukunftsperspektiven . . . . . . . . . . . . . . . S. 67
Poewe, W., et al.: L-Dopa-Pharmakokinetik bei Parkinson-Patienten vor
und während einer Dauerbehandlung . . . . . . . . . . . . . . . S. 70
Calne, D.: Zukünftige Behandlungsstrategien für die Parkinsonsche
Krankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. 71
7
D
as 9. Internationale Symposium über die Parkinsansehe Erkrankung,
das Anfang Juni in Jerusalem abgehalten wurde, trug mosaikartig in
mehr als 400 Referaten zum besseren Verständnis dieses Krankheitsbildes
bei. Pathophysiologische Erkenntnisse, Hinweise zur Differentialtherapie,
überhaupt neue Erfahrungen zur besseren Nutzung des therapeutischen Ar
senals waren Gegenstand lebhafter Diskussionen unter den internationalen
Fachleuten.
Mit diesem Band sollen nun einige der Resultate aus dem fast unübersehba
rem Ertrag des Symposiums weitergegeben werden. Die neun deutschen
Neurologen, die als Teilnehmer der Veranstaltung insgesamt 43 Kurzrefera
te erstellten, wählten aus den Vorträgen die wichtigsten Erkenntnisse aus
und gehen kurz auch auf mögliche Konsequenzen ein. Diese Experten ha
ben es also übernommen, für den behandelnden Arzt eine Synopse zusam
menzutragen, die bei nur geringem Leseaufwand doch eine beträchtliche
Fortbildung ermöglicht. Mein Dank gilt diesen Fachleuten in erster Linie.
Die Kurzreferate wurden nun - soweit thematische Schwerpunkte deutlich
waren - nach den klassischen Kriterien geordnet: Pathophysiologie - An
sätze zur Diagnostik - Therapie - Ausblick. Es soll aber nicht verschwie
gen werden, daß angesichts der vielen offenen Fragen, die insbesondere
eine pathophysiologisch konsequente und individuell eingestellte Behand
lung heute noch aufwirft, eine eindeutige Gliederung oft nur ansatzweise
möglich war.
Es wird jedoch beim Lesen dieser Proceedings klar, daß eine wissenschaft
lich begründete Parkinson-Therapie wesentlich näher gerückt ist, als vor
fünfbis zehn Jahren denkbar schien. Und es ist zu hoffen, daß sich die hier
oft nur in Ansätzen oder Hypothesen geäußerten Möglichkeiten bald zum
Nutzen der Patienten verwirklichen lassen. Till Uwe Keil
9
>physiolo~
Genetische Faktoren beim Parkinson-Syndrom
Duvoisin, R. C. , USA
D
ie Frage genetischer Faktoren bei der Parkinsansehen Krankheit wird
bis heute kontrovers diskutiert. Die Angaben in der Literatur über ei
nen positiven genetischen Einfluß reichen von 0 bis über 90%. Auch die
Frage eines Zusammenhanges zwischen Parkinson-Krankheit und familiä
rem essentiellen Tremor bleibt weiterhin in der Diskussion.
Eine einfache Erklärung für das extreme Auseinanderweichen der zahlen
mäßigen Angaben mag die Unsicherheit bei der differentialdiagnostischen
Einordnung sein: Gerade für frühere Untersuchungen mit einem sehr hohen
familiären Auftreten wird angenommen, daß ein großer Teil der als Parkin
son-Patienten definierten Familienmitglieder an einer anderen degenerati
ven Systemerkrankung litt (z. B. olivo ponto zerebellare Atrophie, Morbus
Wilson).
In einer früheren Untersuchung hatte der Autor die Eltern von Parkinson
Patienten nachuntersucht, bei denen ebenfalls die Diagnose Parkinson
Krankheit gestellt worden war: Bei der Hälfte dieser Elternteile konnte die
Diagnose "Parkinson" in der Nachuntersuchung nicht bestätigt werden.
Einen hohen Stellenwert bei der Klärung der Frage genetischer Faktoren ha
ben Untersuchungen bei monozygoten und dizygoten Zwillingen. Duvoisin
und Mitarbeiter haben über 40 monozygote und 20 dizygote Zwillingspaare
in den USA untersucht. Bei einem einzigen monozygoten Zwillingspaar be
stand die sichere Diagnose einer Parkinsansehen Krankheit bei beiden
Zwillingen.
Diese Befunde mögen dafür sprechen, daß der Anteil genetischer Faktoren
früher häufig überschätzt wurde.
Fazit
Die klinisch unsichere Diagnostik auf der einen Seite sowie die häufig un
zureichenden und wenig nachprüfbaren familienanamnestischen Angaben
auf der anderen Seite lassen eine exakte Häufigkeitsbestimmung nicht zu.
Es kann nicht ausgeschlossen werden, daß bei einzelnen Fällen eine gene
tisch determinierte Prädisposition besteht, wobei im späteren Leben dann
unterschiedliche - möglicherweise exogen-toxische - Einflüße das Krank
heitsbild auslösen. Weiterhin besteht die Möglichkeit, daß es sich bei der
eindeutig genetisch fixierten Parkinsansehen Krankheit um ein eigenständi
ges Krankheitsbild handelt. (Th)
11
Die Rolle der Monoaminoxidase bei der
dopaminergen Reizübertragung
Riederer, P. , Deutschland
O
bwohl, wie Prof. Riederer am Anfang seines Vortrages bemerkte, die
Monoaminoxidase bereits seit vielen Jahren recht gut bekannt und un
tersucht ist, sind doch gerade die Ergebnisse der neuesten Untersuchungen
interessant und wichtig für das Verständnis der Biochemie und Pharmakolo
gie des Morbus Parkinson.
Von der Monoaminoxidase sind zwei verschiedene Formen bekannt: die
Monoaminoxidase A und die Monoaminoxidase B. Verschiedene Substrate
werden von beiden Formen gleichermaßen umgesetzt. Für die A-Form ist
Noradrenalin das wichtigste Substrat, während MAO-B als typische Sub
strate Phenylethylamin und Benzylamin desaminiert. Die beiden Formen
können durch unterschiedliche Inhibitoren geblockt werden: Für MAO-A
ist Chlorgylin ein selektiver Blocker, für MAO-B ist dies das Deprenyl. Es
handelt sich dabei um irreversible Blocker. Inzwischen sind auch reversible
MAO-Blocker bekannt, die sich zum Teil schon in der klinischen Untersu
chung befinden. Die Selektivität der Inhibitoren ist mit Vorsicht zu bewer
ten. Eine Erhöhung der Inhibitorkonzentration führt z. B. zu einem Verlust
der Selektivität.
Im Laufe des Alterungsprozesses kann für einige synthetisierende Enzyme,
wie z. B. die Tyrosinhydroxylase, eine Aktivitätsminderung beobachtet wer
den. Bei der MAO-A ist keine Veränderung zu beobachten, bei derMAO-B
findet sich bestenfalls eine geringe Aktivitätssteigerung. Das Verhältnis von
abbauenden zu synthetisierenden Enzymen ist oberhalb des 65. Lebensjah
res um den Faktor 10 erhöht; dies könnte ein Argument für den Einsatz von
MAO-Hemmern bei verschiedenen Erkrankungsprozessen oder sogar beim
Alterungsprozeß sein.
Beim Morbus Parkinsou fand sich eine geringe Aktivitätserhöhung der
MAO-B in der Substantia nigra, die allerdings, wie auch in anderen Hirnre
gionen, nicht signifikant war. Nach länger vorliegenden Ergebnissen ist die
Monoaminoxidase B an einer Kompensation der Denervation beteiligt. Bei
ausgeprägterer Denervation ist der Dopaminumsatz gesteigert; dies spiegelt
sich in einer signifikanten Erhöhung des Verhältnisses Dopamin zu Homo
vanillinsäure wider. Eine Abhängigkeit vom Grad der Denervation wird bei
der differenzierten Untersuchung des Putamens bestätigt: Der Quotient
HVA zu DA ist im stärker betroffenen kaudalen Bereich deutlicher erhöht
12
als im weniger betroffenen rostralen Putamen zu messen ist.
Die bisher von Riederer und Konradi publizierten Untersuchungen zur Lo
kalisation von MAO-B und MAO-A waren mit einer immunzytologischen
Methode durchgeführt. Nun wurden Ergebnisse einer neuen histochemi
schen Methode vorgestellt. Sowohl für MAO-A und MAO-B fanden sich in
der Substantia nigra, im dorsalen Nucleus raphe und im Locus caeruleus
in der Glia hohe Konzentrationen. Intraneural konnte MAO-A im Locus
caeruleus nachgewiesen werden, der hier keine MAO-B enthielt. Für den
dorsalen Nucleus raphe fanden sich intraneural eine hohe Konzentration an
MAO-B und eine geringere Konzentration von MAO-A. Interessanterweise
konnte in der Substantia nigra intraneural überhaupt keine MAO gefunden
werden. Diese unterschiedliche Verteilung kann mit der physiologischen
Rolle zusammenhängen.
Die Untersuchung der Desaminierung von Dopa und 5-Hydroxytryptophan
post mortem bei Patienten, die mit dem selektiven irreversiblen MAO-B
Hemmer Selegelin behandelt waren, ergab eine deutliche Hemmung bei
dem Substrat Dopamin, während die Hemmung für Serotonin wesentlich
niedriger lag. Die Einteilung in MAO-A und MAO-B ist allerdings nur rela
tiv; Dopamin stellt ein sehr gutes Substrat für die MAO-B dar, während die
Affinität für MAO-A geringer ist.
Nach Untersuchungen der Desaminierung von Dopamin bei Patienten, die
wegen Depression mit MAO-Hemmern behandelt waren (J-Oudim), finden
sich für die eingesetzten Substanzen unterschiedlich hohe Umsatzraten.
Bei der Umsetzung von Monoaminen durch MAO-B entstehen Hydroxylra
dikale und Wasserstoffperoxyd. Dieses wird durch die Glutathionperoxyda
se weiter abgebaut. Aus dem MPTP1 wird erst mittels derMAO-B die toxi
sche Folgesubstanz MPP+. Möglicherweise entsteht über diese Reaktion
auch H202. Eine Erhöhung des Verhältnisses von Wasserstoffperoxyd zu
Glutathion in der Substantia nigra MPTP-vorbehandelter Mäuse spricht für
einen derartigen Sachverhalt. Die Untersuchung der Glutathionkonzentra
tion in Abhängigkeit von dem Neuronenverlust ergab, daß bei zunehmender
Degeneration die Glutathionkonzentration zunimmt. Aus der Erhöhung der
MAO-Aktivität bei steigender H202-Konzentration kann auf einen stimulie
renden Feedback-Mechanismus geschlossen werden. Dieser ließ sich weder
durch Glutathion noch durch Ascorbinsäure unterbinden, bei der Auste
stung verschiedener Substanzen fanden sich allerdings einige, die einen
mehr oder weniger hemmenden Einfluß auf diesen Effekt hatten.
In den Kapillaren des Gehirnes liegt eine deutlich höhere Aktivität der
1 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridin.
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