Metodología Sintética Aplicada a la Síntesis de Fármacos

110 Pages·2016·2.9 MB·Spanish

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Tema 3
Enfermedades del sistema nervioso
central: síntesis de antidepresivos,
antiepilépticos y anti-Parkinson

Máster en Química Aplicada y
Farmacológica
Universidad Jaume I

Tema 3. Enfermedades del sistema nervioso central
3.1. Neurotransmisores 1
3.1.1. Tipos de neurotransmisores 4
3.2. Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) 6
3.2.1. Liberación de la serotonina 9
3.2.2. Receptores se seronotina 10
3.3. Otros inhibidores selectivos de recaptación de serotonina 12
3.4. Fármacos Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina 12
3.5. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina 14
3.5.1. Síntesis de escitalopram 14
3.5.1.a. Análisis retrosintético 15
3.5.1.b. Síntesis 16
3.5.1.c. Cuestiones 16
3.5.2. Síntesis de dapoxetina 16
3.5.2.1a. Análisis retrosintético 16
3.5.2.1b. Síntesis 16
3.5.2.2b. Síntesis de dapoxetina empleando (R)-fenilglicina como
material quiral de partida 17
3.5.2.2c. Cuestiones 18
3.5.3. Síntesis de fluoxetina (Prozac) 18
3.5.3.a. Análisis retrosintético 18
3.5.3.b. Síntesis 19
3.5.3.c. Cuestiones 19
3.5.4. Síntesis de sertralina 20
3.5.4.a. Análisis retrosintético 20
3.5.4.b. Síntesis 21
3.5.4.c. Cuestiones 22
3.5.5. Síntesis de paroxetina 25
3.5.5.1a. Análisis retrosintético 25
3.5.5.1b. Síntesis 26
3.5.5.1c. Cuestiones 27
3.5.5.2a. Análisis retrosintético de paroxetina mediante la estrategia de
Adición de Quiralidad (AQ) 27
3.5.5.2b. Síntesis de (+)-paroxetina mediante el empleo de un fragmento
quiral (Adición de Quiralidad) 28
3.5.5.2c. Cuestiones 29
3.5.5.3a. Análisis retrosintético de paroxetina mediante una estrategia
de desimetrización 30
3.5.5.3b. Síntesis de paroxetina mediante desimetrización enantioselectiva
de un diéster simétrico 31
3.5.5.3c. Cuestiones 32
3.6. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina y
Norepinefrina (ISRSN) 33
3.6.1. Síntesis de venlafaxina 33
3.6.1.a. Análisis retrosintético 34
3.6.1.b. Síntesis 34
3.6.1.c. Cuestiones 35
3.6.2. Síntesis desvenlafaxina 35
3.6.2.a. Análisis retrosintético 35
3.6.2.b. Síntesis 35
3.6.3. Síntesis de milnacipran 35
3.6.3.a. Análisis retrosintético 36
3.6.3.b. Síntesis 36
3.6.3.c. Cuestiones 37
3.6.4. Sïntesis de duloxetina 38
3.6.4.1a. Análisis retrosintético 38
3.6.4.1b. Síntesis 39
3.6.4.1c. Cuestiones 40
3.6.4.2a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante reducción
enantioselectiva 40
3.6.4.2b. Síntesis de duloxetina mediante reducción enantioselectiva 41
3.6.4.2c. Cuestiones 42
3.6.4.3a. Análisis retrosintético de duloxetina mediante esterificación
enzimática enantioselectiva 43
3.6.4.3b. Síntesis de duloxetina mediante mediante esterificación
enzimática enantioselectiva 43
3.6.4.3c. Cuestiones 44
3.7. Síntesis de Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Noradrenalina (ISRN) 46
3.7.1. Síntesis de atomoxetina 46
3.7.1.1a. Análisis retrosintetico 46
3.7.1.1b. Síntesis 47
3.7.c.1c. Cuestiones 48
3.7.1.2a. Análisis retrosintetico de atomoxetina mediante reacción S Ar 48
N
3.7.1.2b. Síntesis de atomoxetina mediante reacción S Ar 49
N
3.7.1.2c. Cuestiones 50
3.8. Síntesis de antidepresivos tricíclicos 51
3.8.1. Síntesis de amitriptilina 51
3.8.1.a. Análisis retrosintético 51
3.8.1.b. Síntesis 52
3.8.1.c. Cuestiones 52
3.8.2. Síntesis de imipramina 52
3.8.2.a. Análisis retrosintético 53
3.8.2.b. Síntesis 53
3.8.2.c. Cuestiones 53
3.9. Epilepsia 54
3.10. Fármacos antiepilépticos 54
3.10.1. GABA: un neurotransmisor inhibitorio cerebral 57
3.10.1.a. Receptores de GABA 59
3.10.2. Fármacos antiepilépticos: gabapentina y pregabalina 63
3.10.3. Modo de acción de la pregabalina 65
3.11. Sintesis de fármacos antiepilépticos 66
3.11.1. Síntesis de gabapentina 67
3.11.1.1a. Análisis retrosintético 67
3.11.1.1b. Síntesis 67
3.11.1.1c. Cuestiones 68
3.11.1.2a. Análisis retrosintético de gabapentina mediante umpolung 68
3.11.1.2b. Síntesis 68
3.11.2. Sintesis de pregabalina 69
3.11.2.1a. Análisis retrosintético 69
3.11.2.1b. Síntesis 69
3.11.2.1c. Cuestiones 70
3.11.2.2a. Análisis retrosintético de (S)-pregabalina mediante el empleo
de un auxiliar quiral 70
3.11.2.2b. Síntesis de (S)-pregabalina mediante el empleo de una
oxazolidinona quiral de Evans 71
3.11.2.2c. Cuestiones 72
3.11.2.3a. Análisis retrosintètico de (S)-pregabalina mediante el empleo
del pool quiral 74
3.11.2.3b. Síntesis de (S)-pregabalina a partir de L-leucina 75
3.11.2.3c. Cuestiones 76
3.11.3. Síntesis de rufinamida 77
3.11.3.a. Análisis retrosintético 78
3.11.3.b. Síntesis 79
3.11.3.c. Cuestiones 79
3.11.4. Síntesis de lacosamida 79
3.11.4.a. Análisis retrosintético 79
3.11.4.b. Síntesis 80
3.11.5. Síntesis de perampanel 81
3.11.5.a. Análisis retrosintético 82
3.11.5.b. Síntesis 83
3.11.5.c. Cuestiones 85
3.12. Enfermedad de Parkinson 87
3.12.1. Causas de la enfermedad de Parkinson 87
3.13. Fármacos antiParkinson 88
3.13.1. Levodopa 89
3.13.2. Agonistas de dopamina 89
3.13.3. Inhibidores de la monoaminooxidasa B: selegilina y rasagilina 91
3.13.4. Liberadores presinápticos de dopamina: amantadina 92
3.13.5. Antagonistas del receptor muscarínico de la acetilcolina: benztropina 93
3.14. Síntesis de fármacos antiParkinson 93
3.14.1. Síntesis de pramiprexol 93
3.14.1.a. Análisis retrosintético 93
3.14.1.b. Síntesis 94
3.14.1.c. Cuestiones 94
3.14.2. Síntesis de ropinirol 95
3.14.2.a. Análisis retrosintético 95
3.14.2.b. Síntesis 96
3.14.2.c. Cuestiones 97
3.14.2.2b. Síntesis a partir de isocromano 97
3.14.2.2c. Cuestiones 98
3.14.3. Síntesis de selegilina 99
3.13.3.a. Análisis retrosintético 99
3.13.3.b. Síntesis 99
3.13.3.c. Cuestiones 101
3.14.4. Síntesis de mesilato de rasagilina 102
3.13.4.a. Análisis retrosintético 102
3.13.4.b. Síntesis 102
Tema 3. Enfermedades del sistema nervioso central 1
3.1. Neurotransmisores
Los neurotransmisores (NT) son los compuestos encargados de transmitir el impulso
nervioso entre neuronas. Estos metabolitos son sintetizados por enzimas existentes en el
cuerpo neuronal y son almacenados en vesículas de las células presinápticas.
El mecanismo de comunicación interneuronal se denomina sinapsis y se inicia con una
descarga química que origina una corriente eléctrica en la membrana de la célula
presináptica (célula emisora). Cuando el impulso nervioso alcanza el extremo del axón (la
conexión con la otra célula), la neurona presináptica segrega el neurotransmisor que se une a
los receptores ubicados en la célula postsináptica (figura 3.1).

Figura 3.1. Representación esquemática del proceso de sinapsis
Los receptores de los NT pueden ser canales iónicos abiertos por ligando (receptor en color
amarillo de la figura 3.2) o receptores acoplados a proteínas G. Este tipo de receptores están
constituidos por una larga cadena de proteína que serpentea dentro y fuera de la célula (receptor
en color naranja de la figura 3.2).
2 Síntesis de antidepresivos, antiepilépticos y antiParkinson

Figura 3.2. Tipos de receptores de los neurotransmisores

La interacción NT-receptor debe concluir de forma inmediata para que el mismo
receptor pueda ser activado repetidamente. Para ello, el NT es captado rápidamente por la
terminación presináptica mediante un proceso activo (recaptación) introduciéndolo de nuevo
en las vesículas presinápticas (figura 3.3).

Figura 3.3. Proceso de liberación y recaptación del neurotransmisor
Algunos neurotransmisores como la acetilcolina (ACh), la glicina, el glutamato, el
aspartato y el ácido g -aminobutírico (GABA), tienen una actividad biológica directa,
aumentando la conductancia a ciertos iones por adherencia a canales iónicos activados en la
membrana postsináptica (parte a de la figura 3.4).
Otros neurotransmisores, como la noradrenalina (NA), la dopamina (DA) y la serotonina
(5-HT), no tienen actividad directa, pero provocan la respuesta postsináptica actuando
indirectamente en sistemas que implican adenosín-monofosfato-cíclico (cAMP, véase la