Messverfahrens für die Überwachung der mikrobioziden Wirksamkeit bei der Sterilisation ...

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Entwicklung eines H O -Messverfahrens für die
2 2
Überwachung der mikrobioziden Wirksamkeit bei
der Sterilisation aseptischer Verpackungen
Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades
der Naturwissenschaften
(Dr. rer. nat.)
dem
Fachbereich Pharmazie
der Philipps-Universität Marburg
vorgelegt von
Niko Näther
aus Düsseldorf
Marburg/Lahn 2009
Vom Fachbereich Pharmazie
der Philipps-Universität Marburg als Dissertation am
angenommen.
Erstgutachter Prof. Dr. M.J. Schöning
Zweitgutachter Prof. Dr. M. Keusgen
Tag der mündlichen Prüfung am
Erklärung
Ich versichere, dass ich meine Dissertation
„Entwicklung eines H O -Messverfahrens für die Überwachung der mikrobioziden Wirk-
2 2
samkeit bei der Sterilisation aseptischer Verpackungen“
selbständig ohne unerlaubte Hilfe angefertigt und mich dabei keiner anderen als der von
mir ausdrücklich bezeichneten Quellen bedient habe.
Die Dissertation wurde in der jetzigen oder einer ähnlichen Form noch bei keiner anderen
Hochschule eingereicht und hat noch keinen sonstigen Prüfungszwecken gedient.
Koblenz, den 10.07.2009
„Was du bist hängt von drei Faktoren ab:
Was du geerbt hast,
was deine Umgebung aus dir machte
und was du in freier Wahl aus deiner Umgebung und deinem Erbe gemacht hast.“
Aldous Huxley
Danksagung
Als erstes möchte ich Prof. Dr. Michael J. Schöning für die Ermutigung zur Durchfüh-
rung dieser Arbeit danken. Während der Arbeit in seiner Gruppe konnte ich neben den
fachlichen auch viele „lebenswichtige“ Fertigkeiten durch seine Beharrlichkeit erlernen. Es
ist schwer in Worte zu fassen, wie sich sein Einfluss auf mein Leben und meine Komma-
setzung ausgewirkt hat. Ich möchte Ihm danken für die angeregten Diskussionen, die „5
Minuten Feierabende“, die wir oft miteinander verbrachten und besonders für die Freund-
schaft, welche sich in dieser Zeit entwickelt hat.
In gleichem Maße dankbar bin ich Prof. Dr. Michael Keusgen für die Betreuung meiner
Arbeit.EinigeseinerAnregungenhabenentscheidendzumEntstehendieserArbeitbeige-
tragen. Der freundschaftliche Umgang und seine unkomplizierte aber kritische Art haben
mir oft geholfen, in der Arbeit weiterzukommen. Ich möchte mich auch für die Mühen bei
der Korrektur dieser Arbeit und die stete Unterstüzung auch über eine grosse Entfernung
hinweg bedanken.
Bei Dr. Jörg Berger möchte ich mich für das Vertrauen bedanken, was er mir stets ge-
genüber gebracht hat. Ohne seine Idee und seinen Weitblick wäre das Projekt, in dessen
RahmendieDoktorarbeitentstandenist,sonichtzustandegekommen.SeinefindigenLö-
sungsvorschläge und seine gelassene Art haben mir immer imponiert. Ich möchte Ihm für
die Diskussionen während des Projektes danken und würde mich freuen auch weiterhin
„Meetings“ mit Ihm wahrnehmen zu können.
Dr.PeterFriedrichdankeichfürseinefachlicheUnterstützungimBereichderaseptischen
Verpackung, sowie Dr. Hartmut Henkel bei fachlichen Diskussionen auf dem Gebiet der
Elektronik und Physik. Mein Dank gilt auch Herrn Andreas Schneider und Herrn Em-
merich sowie Herrn Achim Konze und Herrn Martin Stohanzl die mir immer sehr schnell
undunkompliziertausmechanischenundtechnischenZwickmühlenmitIhremFachwissen
geholfen haben.
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Mein Dank gilt ebenso Dr. Bernd Kraus, der oft in letzter Sekunde unmögliches möglich
gemacht hat und immer interessiert an den Ergebnissen des Projektes war.
Meinen„Leidensgenossen“ TorstenWagnerundJoachimKloockdankeichfürdieZeit,die
wir im Schweisse zusammen verbracht haben. Die erfolgreiche und kollegiale Teamarbeit
mitIhnenwareininErrinerungbleibendesErlebnisanderHochschule.Besondersmöchte
ich mich für die unzähligen Kannen Kaffee bedanken.
Insbesondere dem Team des Labors, David Rolka, Steffen Beging und Heiko Spelthahn
möchte ich für die gute Unterstützung in administrativen Fragestellungen bedanken. Be-
sonderer Dank gilt Monika Turek, die mich mit wichtigen Informationen versorgt hat.
Vielen Dank möchte ich Uwe Schröer aussprechen, der als Labornachbar und Orakel
einige Hilfen zu dem Projekt beisteuern konnte.
Bei meinen Studenten, Jens Rütten, Léon Juarez Paz, Carolin Metzger, Patrick Kirchner
und Steffen Reisert möchte ich mich für die interessanten Diskussionen, die Zusammen-
arbeit im Projekt und die lustigen Momente bedanken.
MeinenKomillitonen,JohannesPlaten,MichaelJacobs,LarsBrückner,KerstinBrückner
undIngoNickeldankeichfürdievielenausgesprochenschönenMomente,diewirwährend
des Studiums und auch danach verbracht hatten. Nur im Team konnten wir alle das
Studiumsoerfolgreichabsolvieren.IchfreuemichüberdieFreundschaften,diesichdaraus
gebildet haben.
Meiner Tochter und meiner Mutter danke ich für das Verständnis welches sie mir immer
wiedergegenübergebrachthaben.IchbedankemichfürdieUnterstützungunddenweisen
Ratschlägen sowie die Besinnung auf das Wesentliche, welche ich durch sie erfahren habe.
IchmöchtevielenweiterenPersonendanken,dieinDiskussionenaufdemFlur,aufTagun-
gen und sonstigen Veranstaltungen, aber auch im privaten Bereich durch Ihr Interresse
und daraus resultierenden Diskussionen Anregungen für die Promotion gaben. Es sind
oftmals nur kleine Akzente, die grosse Schritte bewirken.
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Kurzfassung
In der vorliegenden Arbeit wurde ein Messsystem zur Bestimmung der H O -Konzentra-
2 2
tion in der Gasphase entwickelt. Hierfür wurden Untersuchungen mit handelsüblichen
Gassensoren sowie mit eigens entwickelten Sensoren auf der Basis eines kalorimetrischen
Wirkprinzipdurchgeführt.ZurRealisierungderUntersuchungenwurdeeinVersuchsstand
aufgebaut und charakterisiert, mit welchem die Betriebszustände während der Sterilisati-
on in aseptischen Verpackungsanlagen nachempfunden werden können. In den Versuchs-
stand wurden Aufbauten integriert, um Versuche mit den verschiedenen handelsüblichen
Gassensoren,mitkatalytischaktivenMaterialiensowiemitmikrobiologischenProbenzur
Bestimmung der mikrobioziden Wirksamkeit (Keimreduktionszahl) durchzuführen. Wei-
terhin wurde der Zerfall von H O bei verschiedenen Konzentrationen und Temperaturen
2 2
numerisch simuliert.
Es konnte gezeigt werden, dass die handelsüblichen Sensoren eine Abhängigkeit von der
H O -Konzentration im Gas aufweisen, aber gleichzeitig Querempfindlichkeiten gegen-
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über dem Wassergehalt und der Temperatur im Gas besitzen. Ebenso konnte eine Kor-
relation der Sensorsignale mit den Keimreduktionszahlen hergestellt werden, welche aber
durch die selben Querempfindlichkeiten begrenzt ist.
Zur Entwicklung eines kalorimetrischen Gassensors wurden verschiedene katalytisch pas-
sive sowie aktive Materialien hinsichtlich der Sensitivität für H O untersucht. Mit den
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besten Materialien wurden unter Verwendung verschiedener Temperaturtransducer Sen-
sorkonzepte erstellt und im Gasstrom vermessen.
Es konnte ein Gassensor mit einer hohen Sensitivität gegenüber H O mit einer gerin-
2 2
gen Querempfindlichkeit gegenüber dem Wassergehalt und der Gastemperatur entwickelt
werden.
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viii
Inhaltsverzeichnis
Kurzfassung vii
Tabellenverzeichnis xiii
Abbildungsverzeichnis xv
1. Einleitung 1
1.1. Verpackungen in der heutigen Gesellschaft . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1
1.2. Einsatz und Herstellung von H O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2 2
1.3. Einsatz von H O in der Pharmazie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2 2
1.4. Ziel der Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2. Theoretische Grundlagen 9
2.1. Grundlagen der Thermodynamik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.1.1. Wärmeübertragung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.1.2. Enthalpie und Entropie in der Thermochemie . . . . . . . . . . . . 11
2.1.3. Katalyse und Reaktionsgeschwindigkeit . . . . . . . . . . . . . . . 16
2.2. Sterilisation von Verpackungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
2.2.1. Sterilisationsverfahren und aseptische Verpackung . . . . . . . . . . 21
2.2.2. Bestimmung der Sterilität von aseptischen Verpackungen. . . . . . 24
2.3. Stand der Technik zum Nachweis von H O . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
2 2
2.4. Konzepte und Marktstudie zum Nachweis von H O mit handelsüblichen
2 2
Sensoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
3. Experimentelles 41
3.1. Simulation des Zerfalls von H O . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
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3.2. Aufbau des Versuchsstandes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.2.1. Temperaturen und Geschwindigkeiten . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.2.2. Berechnung der H O -Konzentration im Versuchsstand . . . . . . . 51
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ix
Inhaltsverzeichnis
3.3. Aufbau zur Untersuchung der mikrobiologischen Tötungsrate . . . . . . . 53
3.4. Aufbau zur Untersuchung der Gassensoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55
3.5. Aufbau zur Untersuchung der verschiedenen Materialien . . . . . . . . . . 56
3.6. Herstellung der verschiedenen Passivierungsmaterialien . . . . . . . . . . . 61
3.6.1. PFA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
3.6.2. Nickel: galvanisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
3.7. Herstellung der verschiedenen Katalysatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.7.1. Kupfer: galvanisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
3.7.2. Kupfer-Nickel: galvanisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
3.7.3. Manganoxid: galvanisch mit oder ohne Wärmebehandlung . . . . . 64
3.7.4. Manganoxid: chemisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
3.7.5. Manganoxid: chemisch in Teflon. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.8. Verschiedene Aufbauten zur Realisierung eines H O -Sensors . . . . . . . 66
2 2
3.8.1. Fühleraufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
3.8.2. Aufbau im TO-Gehäuse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
3.8.2.1. Sensor ThermoT500 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
3.8.2.2. Sensor ThermoT50gal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
3.8.2.3. Sensor ThermoT50galDiff . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72
3.8.2.4. Sensor Pt100Chip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
4. Ergebnisse 75
4.1. Reaktion von H O , H O, O , N in der Gasphase . . . . . . . . . . . . . 75
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4.2. H O -Empfindlichkeit handelsüblicher Gassensoren . . . . . . . . . . . . . 81
2 2
4.3. ErgebnissederUntersuchungenzurBestimmungdermikrobiologischenTö-
tungsrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
4.4. Untersuchung verschiedener Materialien im 3-Sensoraufbau . . . . . . . . 89
4.4.1. Passivierungsmaterialien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
4.4.1.1. Stahl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89
4.4.1.2. Teflon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92
4.4.1.3. Nickel: galvanisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96
4.4.2. Katalysatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
4.4.2.1. Kupfer: galvanisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
4.4.2.2. Kupfer-Nickel: galvanisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
4.4.2.3. Manganoxid: galvanisch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
4.4.2.4. Manganoxid: galvanisch mit Wärmebehandlung . . . . . . 112
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