les nouveaux outils de production et de controle de la qualite

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GONNET
(CC BY-NC-ND 2.0)
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON 1 FACULTE DE PHARMACIE
INSTITUT DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES

THESE n°22

T H E S E

pour le DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

présentée et soutenue publiquement le 26 avril 2017 par

Mme GONNET Sophie

Née le 24 février 1990

A Lyon

*****

LES NOUVEAUX OUTILS DE PRODUCTION ET DE CONTROLE DE LA QUALITE

POUR LA REALISATION DES PROCEDES DE PURIFICATION DES VACCINS :

ETAT DES LIEUX, ENJEUX ET PERSPECTIVES

*****

JURY

Mr LAWTON Philippe, Professeur
Mme MULARONI Angélique, Maître de Conférences
Mme FABRE Virginie, Ingénieur
Mme CHEMELLE Julie-Anne, Maître de Conférences

GONNET
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UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
• Président de l’Université M. Frédéric FLEURY
• Présidence du Conseil Académique M. Hamda BEN HADID
• Vice-Président du Conseil d’Administration M. Didier REVEL
• Vice-Président de la Commission Recherche M. Fabrice VALLEE
• Vice-Président de la Formation et de la Vie Universitaire M. Philippe CHEVALIER
Composantes de l’Université Claude Bernard Lyon 1
SANTE
UFR de Médecine Lyon Est Directeur : M. Gilles RODE
UFR de Médecine Lyon Sud Charles Directeur : Mme Carole BURILLON
Mérieux
Institut des Sciences Pharmaceutiques et Directrice : Mme Christine VINCIGUERRA
Biologiques
UFR d'Odontologie Directeur : M. Denis BOURGEOIS
Institut des Techniques de Réadaptation Directeur : M. Yves MATILLON
Département de formation et centre de
Directeur : Anne-Marie SCHOTT
recherche en Biologie Humaine
SCIENCES ET TECHNOLOGIES
Faculté des Sciences et Technologies Directeur : M. Fabien DE MARCHI
UFR de Sciences et Techniques des Directeur : M. Yannick VANPOULLE
Activités Physiques et Sportives (STAPS)
Ecole Polytechnique Universitaire de Lyon Directeur : M. Pascal FOURNIER
(ex ISTIL)
I.U.T. LYON 1 Directeur : M. Christophe VITON
Institut des Sciences Financières et Directeur : M. Nicolas LEBOISNE
d'Assurance (ISFA)
ESPE Directeur : M. Alain MOUGNIOTTE
GONNET 2
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Le 8/11/2016
UNIVERSITE CLAUDE BERNARD LYON 1
ISPB -Faculté de Pharmacie Lyon

LISTE DES DEPARTEMENTS PEDAGOGIQUES

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE SCIENCES PHYSICO-CHIMIQUE ET PHARMACIE GALENIQUE

• CHIMIE ANALYTIQUE, GENERALE, PHYSIQUE ET MINERALE
Monsieur Raphaël TERREUX (Pr)
Madame Julie-Anne CHEMELLE (MCU)
Madame Anne DENUZIERE (MCU)
Monsieur Lars-Petter JORDHEIM (MCU-HDR)
Madame Christelle MACHON (MCU-PH)

• PHARMACIE GALENIQUE -COSMETOLOGIE
Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Madame Stéphanie BRIANCON (Pr)
Madame Françoise FALSON (Pr)
Monsieur Hatem FESSI (Pr)
Monsieur Fabrice PIROT (PU - PH)
Monsieur Eyad AL MOUAZEN (MCU)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Ghania HAMDI-DEGOBERT (MCU-HDR)
Monsieur Plamen KIRILOV (MCU)
Madame Giovanna LOLLO (MCU)
Monsieur Damien SALMON (AHU)

• BIOPHYSIQUE
Madame Laurence HEINRICH (MCU)
Monsieur David KRYZA (MCU – PH - HDR)
Madame Sophie LANCELOT (MCU - PH)
Monsieur Cyril PAILLER-MATTEI (MCU-HDR)
Madame Elise LEVIGOUREUX (AHU)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE PHARMACEUTIQUE DE SANTE PUBLIQUE

• DROIT DE LA SANTE
Monsieur François LOCHER (PU – PH)
Madame Valérie SIRANYAN (MCU - HDR)

• ECONOMIE DE LA SANTE
Madame Nora FERDJAOUI MOUMJID (MCU - HDR)

Madame Carole SIANI (MCU – HDR)
Monsieur Hans-Martin SPÄTH (MCU)

• INFORMATION ET DOCUMENTATION
Monsieur Pascal BADOR (MCU - HDR)

• HYGIENE, NUTRITION, HYDROLOGIE ET ENVIRONNEMENT
Madame Joëlle GOUDABLE (PU – PH)

• INGENIERIE APPLIQUEE A LA SANTE ET DISPOSITIFS MEDICAUX
Monsieur Gilles AULAGNER (PU – PH)
Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)
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• QUALITOLOGIE – MANAGEMENT DE LA QUALITE
Madame Alexandra CLAYER-MONTEMBAULT (MCU)
Monsieur Vincent GROS (MCU-PAST)
Madame Audrey JANOLY-DUMENIL (MCU-PH)
Madame Pascale PREYNAT (MCU PAST)

• MATHEMATIQUES – STATISTIQUES
Madame Claire BARDEL-DANJEAN (MCU-PH)
Madame Marie-Aimée DRONNE (MCU)
Madame Marie-Paule GUSTIN (MCU - HDR)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE SCIENCES DU MEDICAMENT

• CHIMIE ORGANIQUE
Monsieur Pascal NEBOIS (Pr)
Madame Nadia WALCHSHOFER (Pr)
Monsieur Zouhair BOUAZIZ (MCU - HDR)
Madame Christelle MARMINON (MCU)
Madame Sylvie RADIX (MCU -HDR)
Monsieur Luc ROCHEBLAVE (MCU - HDR)

• CHIMIE THERAPEUTIQUE
Monsieur Marc LEBORGNE (Pr)
Monsieur Thierry LOMBERGET (Pr)
Monsieur Laurent ETTOUATI (MCU - HDR)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)

• BOTANIQUE ET PHARMACOGNOSIE
Madame Marie-Geneviève DIJOUX-FRANCA (Pr)
Madame Anne-Emmanuelle HAY DE BETTIGNIES (MCU)
Madame Isabelle KERZAON (MCU)
Monsieur Serge MICHALET (MCU)

• PHARMACIE CLINIQUE, PHARMACOCINETIQUE ET EVALUATION DU MEDICAMENT
Madame Roselyne BOULIEU (PU – PH)
Madame Catherine RIOUFOL (PU- PH)
Madame Magali BOLON-LARGER (MCU - PH)
Madame Christelle CHAUDRAY-MOUCHOUX (MCU-PH)
Madame Céline PRUNET-SPANO (MCU)
Madame Florence RANCHON (MCU-PH)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DE PHARMACOLOGIE, PHYSIOLOGIE ET TOXICOLOGIE

• TOXICOLOGIE
Monsieur Jérôme GUITTON (PU – PH)
Madame Léa PAYEN (PU-PH)
Monsieur Bruno FOUILLET (MCU)
Monsieur Sylvain GOUTELLE (MCU-PH)

• PHYSIOLOGIE
Monsieur Christian BARRES (Pr)
Madame Kiao Ling LIU (MCU)
Monsieur Ming LO (MCU - HDR)
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• PHARMACOLOGIE
Monsieur Michel TOD (PU – PH)
Monsieur Luc ZIMMER (PU – PH)
Monsieur Roger BESANCON (MCU)
Monsieur Laurent BOURGUIGNON (MCU-PH)
Madame Evelyne CHANUT (MCU)
Monsieur Nicola KUCZEWSKI (MCU)
Madame Dominique MARCEL CHATELAIN (MCU-HDR)

• COMMUNICATION
Monsieur Ronald GUILLOUX (MCU)

• ENSEIGNANTS ASSOCIES TEMPORAIRES
Monsieur Olivier CATALA (Pr-PAST)
Madame Corinne FEUTRIER (MCU-PAST)
Madame Mélanie THUDEROZ (MCU-PAST)

DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES A

• IMMUNOLOGIE
Monsieur Guillaume MONNERET (PU-PH)
Madame Cécile BALTER-VEYSSEYRE (MCU - HDR)
Madame Morgane GOSSEZ (AHU)
Monsieur Sébastien VIEL (AHU)

• HEMATOLOGIE ET CYTOLOGIE
Madame Christine VINCIGUERRA (PU - PH)
Madame Brigitte DURAND (MCU - PH)
Monsieur Yohann JOURDY (AHU)

• MICROBIOLOGIE ET MYCOLOGIE FONDAMENTALE ET APPLIQUEE AUX BIOTECHNOLOGIE
INDUSTRIELLES
Monsieur Patrick BOIRON (Pr)
Monsieur Jean FRENEY (PU – PH)
Monsieur Frédéric LAURENT (PU-PH-HDR)
Madame Florence MORFIN (PU – PH)
Monsieur Didier BLAHA (MCU)
Madame Ghislaine DESCOURS (MCU-PH)
Madame Anne DOLEANS JORDHEIM (MCU-PH)
Madame Emilie FROBERT (MCU - PH)
Madame Véronica RODRIGUEZ-NAVA (MCU-HDR)

• PARASITOLOGIE, MYCOLOGIE MEDICALE
Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Nathalie ALLIOLI (MCU)
Madame Samira AZZOUZ-MAACHE (MCU - HDR)
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DEPARTEMENT PEDAGOGIQUE DES SCIENCES BIOMEDICALES B

• BIOCHIMIE – BIOLOGIE MOLECULAIRE - BIOTECHNOLOGIE
Madame Pascale COHEN (Pr)
Madame Caroline MOYRET-LALLE (Pr)
Monsieur Alain PUISIEUX (PU - PH)
Madame Emilie BLOND (MCU-PH)
Monsieur Karim CHIKH (MCU - PH)
Madame Carole FERRARO-PEYRET (MCU - PH-HDR)
Monsieur Boyan GRIGOROV (MCU)
Monsieur Hubert LINCET (MCU-HDR)
Monsieur Olivier MEURETTE (MCU)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Stéphanie SENTIS (MCU)
Monsieur Anthony FOURIER (AHU)

• BIOLOGIE CELLULAIRE
Madame Bénédicte COUPAT-GOUTALAND (MCU)
Monsieur Michel PELANDAKIS (MCU - HDR)

• INSTITUT DE PHARMACIE INDUSTRIELLE DE LYON

Madame Marie-Alexandrine BOLZINGER (Pr)
Monsieur Daniel HARTMANN (Pr)
Monsieur Philippe LAWTON (Pr)
Madame Sandrine BOURGEOIS (MCU)
Madame Marie-Emmanuelle MILLION (MCU)
Madame Alexandra MONTEMBAULT (MCU)
Madame Angélique MULARONI (MCU)
Madame Valérie VOIRON (MCU - PAST)

• Assistants hospitalo-universitaires sur plusieurs départements pédagogiques

Monsieur Alexandre JANIN

• Attachés Temporaires d’Enseignement et de Recherche (ATER)

Monsieur Karim MILADI (85ème section)
Monsieur Antoine ZILLER (87ème section)

Pr : Professeur
PU-PH : Professeur des Universités, Praticien Hospitalier
MCU : Maître de Conférences des Universités
MCU-PH : Maître de Conférences des Universités, Praticien Hospitalier
HDR : Habilitation à Diriger des Recherches
AHU : Assistant Hospitalier Universitaire
PAST : Personnel Associé Temps Partiel
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Remerciements

Aux membres du jury,
Je remercie Monsieur LAWTON qui me fait l’honneur de présider cette thèse aujourd’hui.
Je remercie également Madame MULARONI qui a accepté de diriger ma thèse et de suivre mon travail.
Je remercie chaleureusement Madame FABRE pour tous ses précieux conseils et sa disponibilité, tant
tout au long de ce travail de thèse que lors de mon stage chez Sanofi Pasteur.
Enfin, je remercie Madame CHEMELLE qui a accepté d’évaluer mon travail.

A ma famille, que j’aime profondément,
Merci à mes parents et ma sœur qui ont toujours été à mes côtés et m’ont soutenue durant toutes ces
années. Je suis fière de vous présenter cette thèse aujourd’hui.
A mes grands-parents, que je suis heureuse d’avoir auprès de moi aujourd’hui.
A Christiane et Frédéric, qui m’ont hébergée et chouchoutée pendant les périodes de concours.
A Fabien, mon caribou du Québec. Je ne pensais pas qu’un stage à l’autre bout du monde me
permettrait de rencontrer la personne qui partage ma vie aujourd’hui. Merci pour ces trois belles années,
et pour celles à venir. Je t’aime…

A mes amis de fac,
Merci à mon binôme pour tous ces fous rires, ces moments de craquage lors des examens, et nos
déjeuners “chez nous” !
Merci à Sandy qui m’a convaincue de ne pas baisser les bras en première année. Je ne serai
certainement pas là aujourd’hui sans toi !
Et enfin à la team Bioprod’ (et leurs +1), pour toutes nos escapades, de la Bretagne à la montage, de
la Suisse à la Côte-d’Azur, et peut-être bientôt jusqu’à la Suède, merci pour tous ces moments
mémorables !

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Table des matières

Remerciements ....................................................................................................................................... 7
Liste des figures ...................................................................................................................................... 9
Liste des tableaux .................................................................................................................................. 11
Liste des abréviations ............................................................................................................................ 12
Introduction ............................................................................................................................................ 13
Partie 1 : Présentation du procédé de purification des vaccins ............................................................ 15
1. La fabrication d’un vaccin .......................................................................................................... 15
2. Les enjeux d’un procédé de purification .................................................................................... 19
3. Les grandes techniques de purification ..................................................................................... 21
Partie 2 : Les nouveaux outils de production - Installations et équipements ........................................ 29
1. Etats des lieux de la purification des vaccins ............................................................................ 29
2. Les perspectives offertes par le procédé continu et la technologie à usage unique ................. 31
3. Exemples de technologies développées pour les étapes de purification .................................. 41
Partie 3 : Les nouveaux outils de contrôle de la qualité ........................................................................ 70
1. Pourquoi maîtriser la qualité ? ................................................................................................... 70
2. Le Quality by Design ................................................................................................................. 74
3. Le Process Analytical Technology............................................................................................. 87
Conclusion ............................................................................................................................................. 91
Annexes ................................................................................................................................................. 93
Annexe 1 : Cycle de développement d’un vaccin.............................................................................. 93
Annexe 2 : Arbre décisionnel de prise en charge des déchets liés au sigle-use .............................. 94
Annexe 3 : Principaux polymères utilisés pour les équipements à usage unique de l'industrie
biopharmaceutique ............................................................................................................................ 95
Annexe 4 : Incompatibilités observées avec les polymères courants ............................................... 96
Annexe 5 : Contenu des Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF) .................................................... 97
Bibliographie .......................................................................................................................................... 99

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Liste des figures

Figure 1 : Atténuation du pouvoir pathogène d’un virus ........................................................................ 15
Figure 2 : Production d’un vaccin inerte à partir d’un virus ................................................................... 16
Figure 3 : Bioréacteur BIOSTAT® A de Sartorius ................................................................................. 17
Figure 4 : Les étapes de production d’un vaccin ................................................................................... 18
Figure 5 : Les trois étapes de la stratégie de purification ...................................................................... 19
Figure 6 : Principe de la lyse cellulaire par homogénéisation haute pression ...................................... 21
Figure 7 : Principe d’une filtration frontale et d’une filtration tangentielle .............................................. 22
Figure 8 : Principe de la microfiltration et de l’ultrafiltration ................................................................... 22
Figure 9 : Circulation des fluides au sein d’une « cassette » de filtration ............................................. 23
Figure 10 : Principe de la filtration de surface et en profondeur ........................................................... 23
Figure 11 : Les différentes techniques de chromatographie ................................................................. 24
Figure 12 : Principe de la chromatographie d’affinité ............................................................................ 25
Figure 13 : Principe de la chromatographie d’échange d’ion ................................................................ 25
Figure 14 : Principe de la chromatographie d’exclusion de taille .......................................................... 26
Figure 15 : Principe de la chromatographie d’interactions hydrophobes .............................................. 27
Figure 16 : Principe de la centrifugation ................................................................................................ 27
Figure 17 : Principe de l’ultracentrifugation ........................................................................................... 28
Figure 18 : Colonne de chromatographie à échelle de production ....................................................... 29
Figure 19 : Culture cellulaire continue et purification en batch ............................................................. 31
Figure 20 : Culture cellulaire en batch et purification en continu .......................................................... 32
Figure 21 : Culture cellulaire et capture en continu et suite de la purification en batch ........................ 32
Figure 22 : Culture cellulaire et purification en continu ......................................................................... 32
Figure 23 : Passage d’un procédé batch à un procédé continu ............................................................ 33
Figure 24 : Concept de production en « ballroom » .............................................................................. 34
Figure 25 : Bioréacteur Wave® de GE Healthcare Life Sciences ......................................................... 37
Figure 26 : Bioréacteur Biostat® STR de Sartorius .............................................................................. 37
Figure 27 : Principe de la chromatographie annulaire .......................................................................... 41
Figure 28 : Analogie du chat et de la tortue pour comprendre le principe de la chromatographie SMB
............................................................................................................................................................... 42
Figure 29 : Proposition de configuration pour la chromatographie SMB (1) ......................................... 43
Figure 30 : Proposition de configuration pour la chromatographie SMB (2) ......................................... 43
Figure 31 : Séparation de trois composés avec un système SMB à huit zones ................................... 44
Figure 32 : Principe de la chromatographie PCC .................................................................................. 46
Figure 33 : Colonnes de chromatographie pré-packées ReadyToProcess de GE Healthcare Life
Sciences et système ÄKTA Ready ........................................................................................................ 47
Figure 34 : BioSMB® de Pall ................................................................................................................. 47
Figure 35 : Flux entrant et sortant au sein du BioSMB® ....................................................................... 48
Figure 36 : Productivité et consommation de tampon lors de la purification du H1N1-VLP ................ 49
Figure 37 : Schéma d’un montage de filtration frontale en continu ....................................................... 49
Figure 38 : Systèmes de filtration StaxTM de Pall et Millistak+® Pod de Merck Millipore ...................... 50
Figure 39 : Schéma d’une filtration tangentielle classique .................................................................... 51
Figure 40 : Schéma d’une concentration SPTFF .................................................................................. 51
Figure 41 : Organisation des flux au sein du module Cadence TM ........................................................ 52
Figure 42 : Système CadenceTM ............................................................................................................ 52
Figure 43 : Concentrateur en ligne à usage unique CadenceTM de Pall ............................................... 53
Figure 44 : Technologie SPTFF de Merck Millipore .............................................................................. 54
Figure 45 : Diafiltration continue à étages multiples.............................................................................. 54
Figure 46 : Diafiltration continue à étages multiples avec recyclage de tampon .................................. 54
Figure 47 : Principe de la filtration tangentielle alternative .................................................................... 55
Figure 48 : Système de filtration tangentielle à usage unique Allegro™ de Pall .................................. 56
Figure 49 : Module de filtration tangentielle à usage unique CadenceTM de Pall .................................. 56
Figure 50 : Centrifugeuse à assiettes Flottweg ..................................................................................... 57
Figure 51 : Décanteur centrifuge Flottweg ............................................................................................ 57

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