Larkspur Alkaloid Structure and Function

24 Pages·2008·0.61 MB·English

by  Ben Green

LLaarrkkssppuurr AAllkkaallooiidd SSttrruuccttuurree aanndd
FFuunnccttiioonn
TTooxxiicc llaarrkkssppuurr ((DDeellpphhiinniiuumm)) ssppeecciieess hhaavvee bbeeeenn
rreessppoonnssiibbllee ffoorr llaarrggee lloosssseess ttoo tthhee ccaattttllee iinndduussttrryy
iinn WWeesstteerrnn NNoorrtthh AAmmeerriiccaa ssiinnccee tthhee bbeeggiinnnniinngg
ooff tthhee ttwweennttiieetthh cceennttuurryy ((MMaarrsshh eett aall..,, 11991166;;
MMaarrsshh eett aall..,, 11993344))..
CCuurraarriiffoorrmm AAccttiivviittyy ooff LLaarrkkssppuurr
AAllkkaallooiiddss
TTooxxiicc LLaarrkkssppuurr aallkkaallooiiddss aarree ccoommppeettiittiivvee
(cid:132)(cid:132)
aannttaaggoonniissttss ooff nniiccoottiinniicc aacceettyyllcchhoolliinnee rreecceeppttoorrss
((nnAACChhRR)) iinn vvoolluunnttaarryy,, ssttrriiaatteedd mmuussccllee..
CCoommppeettiittiivvee AAnnttaaggoonniissttss
CCoommppeettiittiivvee aannttaaggoonniissttss hhaavvee
(cid:132)(cid:132)
nnoo eeffffiiccaaccyy..
TThheessee ddrruuggss ccoommppeettee wwiitthh
(cid:132)(cid:132)
aaggoonniissttss ffoorr tthhee bbiinnddiinngg ooff
tthhee ssaammee rreecceeppttoorr ssiittee ttoo
rreedduuccee tthhee ppootteennccyy ooff
aaggoonniissttss..
TThhee eeffffeecctt ooff aa ccoommppeettiittiivvee
(cid:132)(cid:132)
aannttaaggoonniisstt ccaann bbee oovveerrccoommee
bbyy eexxcceessss aaggoonniisstt.. A = agonist alone
B = antagonist (one concentration)
A+B = agonist + antagonist
Levy, 2003
LLaarrkkssppuurr AAllkkaallooiidd SSttrruuccttuurree
508
100
90
(cid:132)(cid:132) NN--((mmeetthhyyllssuucccciinniimmiiddoo)) ce
n80 609
aanntthhrraannooyyllllyyccooccttoonniinnee ttyyppee da
n70
u
((MMSSAALL--ttyyppee)).. b
A60
e 683
v50
(cid:132)(cid:132) MMSSAALL AAllkkaallooiiddss aarree aa ati
el40
pprreeddiiccttoorr ooff ppllaanntt ttooxxiicciittyy.. R
30
(cid:132)(cid:132) MMeetthhyyllllyyccaaccoonniittiinnee ((MMLLAA)) 20 494 536
10
mmoosstt ssttuuddiieedd ooff tthhee MMSSAALL--
0
ttyyppee 350 400 450 500 550 600 650 700 750 800
m/z
(cid:132)(cid:132) 77,,88--mmeetthhyylleenneeddiiooxxyyllyyccooccoonniinnee ttyyppee
((MMDDLL--ttyyppee)) nnoorrddiitteerrppeennooiidd OCH3
aallkkaallooiiddss.. OCH CH3O H OCH3
3 H
(cid:132)(cid:132) NNoott aass ttooxxiicc iinnddiivviidduuaallllyy,, bbuutt CH3O OH HOCH3 CH3CH2 N OH
tthhoouugghhtt ttoo ccoonnttrriibbuuttee ttoo CH N OH
3 2 O OCH3
oovveerraallll ppllaanntt ttooxxiicciittyy.. O
O OO
O
(cid:132)(cid:132) DDeellttaalliinnee iiss aa ttyyppiiccaall MMDDLL--ttyyppee O N
aallkkaallooiidd..
O
Deltaline (MH+=508) Methyllycaconitine (MH+=683)
AAffffiinniittyy
k
on
[ligand] + [receptor] [ligand • receptor]
k
off
(cid:132)(cid:132) AAffffiinniittyy:: TThhee tteennaacciittyy bbyy wwhhiicchh aa ddrruugg
bbiinnddss ttoo iittss rreecceeppttoorr..
(cid:132)(cid:132) KKDD ((iinn mmoolleess//lliitteerr)) rreepprreesseennttss tthhee
aaffffiinniittyy ooff aa ddrruugg ffoorr aa rreecceeppttoorr..
(cid:132)(cid:132) KKDD == [[lliiggaanndd]] wwhhiicchh ooccccuuppiieess
hhaallff tthhee rreecceeppttoorrss..
(cid:132)(cid:132) TThhee lliiggaanndd ccoonncceennttrraattiioonn aatt wwhhiicchh hhaallff
ooff tthhee rreecceeppttoorrss aarree ooccccuuppiieedd ((KKdd)) iiss
oofftteenn lloowweerr tthhaann tthhee ccoonncceennttrraattiioonn
Levy, 2003
rreeqquuiirreedd ttoo eelliicciitt aa hhaallff--mmaaxxiimmaall
bbiioollooggiiccaall rreessppoonnssee ((EEDD ))
5500
AAffffiinniittiieess ooff SSeelleecctteedd AAnnttaaggoonniissttss
FFrroomm PPllaannttss..
TTooxxiinn PPllaanntt AAffffiinniittyy,, KK AAffffiinniittyy,, KK
ii ii
((nnMM)) αα77--nnAACChhRR ((nnMM)) αα ββ --nnAACChhRR
44 22
DD--ttuubbooccuurraarriinnee CChhoonnddooddeennddrroonn 2255000000 1133..99
ttoommeennoossuumm
MMeetthhyyllllyyccaaccoonniittiinnee DDeellpphhiinniiuumm sspppp.. 00..6699 33770000
((MMLLAA))
EErryyssooddiinnee EErryytthhrriinnaa sspppp.. 44000000 55
DDiihhyyddrroo--ββ-- EErryytthhrriinnaa sspppp.. 99000000 33..22
eerryytthhrrooiiddiinnee
Sharples, C. G. V., and S. Wonnacott. 2001. Neuronal nicotinic receptors. Tocris Reviews No. 19.
MMeecchhaanniissmm ooff TTooxxiinn AAccttiioonn iinn
LLaarrkkssppuurr PPooiissoonneedd CCaattttllee
AAttttrriibbuutteedd ttoo ddiitteerrppeennooiidd aallkkaallooiiddss pprroodduucceedd bbyy
(cid:132)(cid:132)
tthhee ppllaanntt aanndd ffoouunndd iinn hhiigghh ccoonncceennttrraattiioonn iinn
ppllaanntt ttiissssuueess..
TTooxxiicc aallkkaallooiidd ccoonntteenntt ccaann rreepprreesseenntt 33%% ooff ppllaanntt
(cid:132)(cid:132)
ddrryy wweeiigghhtt
mmiixxttuurree ooff 1100--1155 aallkkaallooiiddss
(cid:132)(cid:132)
DDiitteerrppeennooiidd aallkkaallooiiddss
(cid:132)(cid:132)
NNoorrddiitteerrppeennooiidd aallkkaallooiiddss
(cid:132)(cid:132)
MMeetthhyyllllyyccaaccoonniittiinnee ((MMLLAA))
MMLLAA hhaass bbeeeenn ddeessccrriibbeedd aass ppoosssseessssiinngg ccuurraarriiffoorrmm
(cid:132)(cid:132)
aaccttiivviittyy..
PPootteenntt ccoommppeettiittiivvee aannttaaggoonniisstt ooff nniiccoottiinniicc aacceettyyllcchhoolliinnee
(cid:132)(cid:132)
rreecceeppttoorrss iinn aauuttoonnoommiicc nneeuurroonnss aanndd vvoolluunnttaarryy,, ssttrriiaatteedd
mmuussccllee..
SSeelleeccttiivvee ffoorr αα --nniiccoottiinniicc aacceettyyllcchhoolliinnee rreecceeppttoorrss..
(cid:132)(cid:132)
77
AAffffiinniittyy vvaalluueess
(cid:132)(cid:132)
NNaannoommoollaarr rraannggee aatt αα --nniiccoottiinniicc aacceettyyllcchhoolliinnee
(cid:132)(cid:132)
77
rreecceeppttoorrss..
MMiiccrroommoollaarr rraannggee aatt mmuussccllee--ttyyppee,, αα ββ aanndd αα ββ --
(cid:132)(cid:132)
44 22 33 44
nniiccoottiinniicc aacceettyyllcchhoolliinnee rreecceeppttoorrss..
OOtthheerr AAllkkaallooiiddss
NNuuddiiccaalliinnee hhaass nnaannoommoollaarr aaffffiinniittyy aatt αα --nniiccoottiinniicc
(cid:132)(cid:132)
77
aacceettyyllcchhoolliinnee rreecceeppttoorrss..
NNuuddiiccaalliinnee aanndd 1144--ddeeaacceettyyllnnuuddiiccaauulliinnee
(cid:132)(cid:132)
IICC vvaalluueess iinn tthhee mmiiccrroommoollaarr rraannggee iinn tthhee lliizzaarrdd
(cid:132)(cid:132)
5500
sscciiaattiicc nneerrvvee eexxtteennssoorr ddiiggiittoorruumm lloonngguuss pprreeppaarraattiioonn
((HHaarrddiicckk eett aall..,, 11999966;; DDoobbeelliiss eett aall..,, 11999999))..