la prise en charge des patients alzheimer en 2015

146 Pages·2016·1.44 MB·French

UNIVERSITE TOULOUSE III PAUL SABATIER
FACULTE DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES

ANNEE 2016 THESES 2016 TOU3 2015

THESE POUR LE DIPLOME D'ETAT DE DOCTEUR EN PHARMACIE

Présentée et soutenue publiquement par Coline Labbé

Le 01/04/2016 à Toulouse

LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ALZHEIMER EN 2015 : ETAT DES LIEUX ET
PERSPECTIVES DE LA RECHERCHE CLINIQUE

Directeur de thèse : Monsieur le Docteur Pierre-Jean Ousset

JURY

Monsieur le Professeur Georges Houin Président

Monsieur le Docteur Pierre-Jean Ousset 1er assesseur

Madame le Docteur Cécile McCambridge 2ème assesseur
1
2
Remerciements

A ma famille,

Pour m’avoir donné les moyens de suivre ma voie et de m’épanouir, je vous dois ces six
merveilleuses années, et aussi toutes les autres.
Pour votre soutien indéfectible, pour votre amour et votre présence, et tout simplement
pour avoir été là pour moi.

3
Remerciements

A mes juges,

Madame le Docteur Cécile McCambridge
Pharmacien Hospitalier
Hôpital Paule de Viguier

Pour m’avoir guidée pendant ces deux stages en gérontologie, desquels j’ai énormément
appris. Pour votre soutien et votre gentillesse.

Monsieur le Docteur Georges Houin
Professeur des Universités, Professeur Hospitalo-Universitaire
Pharmacologie et Pharmacocinétique
Université Toulouse III

Pour l’enseignement que vous m’avez dispensé, qui a été décisif dans mon orientation.
Veuillez trouver ici le témoignage de ma reconnaissance.

A mon directeur de thèse,

Monsieur le Docteur Pierre-Jean Ousset
Praticien Hospitalier
Responsable du Centre Mémoire et du Centre de Recherche Clinique du Gérontopôle
Centre Hospitalo-Universitaire de Toulouse

Pour m’avoir offert l’opportunité d’effectuer mes premiers pas dans les essais cliniques :
pour la diversité des missions que vous m’avez confiées et pour la confiance que vous
m’avez accordée, qui ont grandement contribué à la richesse de cette expérience.
Pour m’avoir fait l’honneur d’accepter de diriger et de juger ma thèse.
Pour votre disponibilité, votre aide et vos encouragements. Veuillez trouver ici l’expression
de mes remerciements les plus sincères.
4
Remerciements

A Sébastien,

Pour ton aide et ta présence plus que précieuses, pour m’avoir donné la première impulsion
pour débuter ce travail, et puis les suivantes.

A Patrick,

Pour ta méthode de recherche bibliographique qui été révolutionnaire !

A Marc-Olivier,

Pour avoir si gentiment supervisé les impressions.
5
Sommaire
Remerciements .......................................................................................................................... 2
Sommaire ................................................................................................................................... 5
Liste des illustrations .................................................................................................................. 8
Liste des abréviations ................................................................................................................. 9
Introduction .............................................................................................................................. 12
Partie I : La maladie d’Alzheimer, de la clinique à la physiopathologie ................................... 13
Chapitre I - Épidémiologie .................................................................................................... 13
Chapitre II – Présentation de la maladie .............................................................................. 15
Section I - De la MA à la démence .................................................................................... 15
A- Symptomatologie ..................................................................................................... 15
B- Les stades de la maladie .......................................................................................... 17
C- Diagnostic ................................................................................................................. 20
Section II - Facteurs de risque .......................................................................................... 20
A- Formes autosomiques dominantes ......................................................................... 21
B- Facteurs de risque génétiques ................................................................................. 22
C- Facteurs de risque cardiovasculaires ....................................................................... 23
D - Autres facteurs de risque et facteurs protecteurs ................................................. 25
Section III - Complications ................................................................................................ 25
A- Conséquences pour le patient ................................................................................. 26
B- Conséquences sur l’entourage ................................................................................. 27
C- Conséquences sociétales ......................................................................................... 27
Chapitre III - Physiopathologie ............................................................................................. 28
Section I – Le peptide amyloïde ....................................................................................... 28
A - Synthèse .................................................................................................................. 28
B- Implication dans la pathogenèse ............................................................................. 31
Section II – La protéine Tau .............................................................................................. 34
A - Hyperphosphorylation ............................................................................................ 35
B- Toxicité de P-Tau ...................................................................................................... 35
C- Implication dans la neurodégénerescence .............................................................. 37
Section III - Corrélation et dynamique entre peptide amyloïde et protéine Tau ............ 38
Partie II : Du diagnostic à la prise en charge du patient Alzheimer ......................................... 41
Chapitre I - Le parcours de soins du patient Alzheimer ....................................................... 41
Section I – Améliorer le diagnostic ................................................................................... 41
A- Un ensemble de structures dédiées au diagnostic .................................................. 41
B- L’annonce du diagnostic .......................................................................................... 45
Section II – Le suivi du patient Alzheimer ........................................................................ 47
A- Le dispositif des Maisons pour l’Autonomie et l’Intégration des malades Alzheimer
...................................................................................................................................... 47
B- Les équipes spécialisées Alzheimer ......................................................................... 51
Section III – Prise en charge des situations de crise ......................................................... 52
A- Prévention de l’épuisement de l’aidant .................................................................. 53
B- Accueil du patient présentant des troubles psycho-comportementaux ................. 53
C-Stratégies de prise en charge des patients présentant des troubles psycho-
comportementaux ........................................................................................................ 56
6
Chapitre 2 – Les traitements pharmacologiques de la maladie d’Alzheimer ...................... 61
Section I – Les inhibiteurs de l’acétylcholine estérase ..................................................... 61
A-Rationnel et mécanisme d’action ............................................................................. 61
B-Études cliniques des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase dans la maladie
d’Alzheimer .................................................................................................................. 65
C-Effets indésirables des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ................................... 70
Section II – La mémantine ................................................................................................ 71
A-Rationnel et mécanisme d’action ............................................................................. 71
B-Études cliniques de la mémantine dans la maladie d’Alzheimer ............................. 74
C-Effets indésirables de la mémantine......................................................................... 77
Section III – Données d’utilisation des médicaments symptomatiques de la MA ........... 78
A-Conditions de prescription et bon usage des médicaments .................................... 78
B-Données d’utilisation en vie réelle ........................................................................... 79
Chapitre 3 – Limites des traitements spécifiques de la maladie d’Alzheimer ..................... 81
Partie 3 : Etat de la recherche clinique dans la maladie d’Alzheimer en 2015 ........................ 85
Chapitre I – Méthodologie des essais cliniques de la MA .................................................... 85
Section I – Recommandations des agences ..................................................................... 85
A-Méthodologie des essais cliniques évaluant un candidat médicament à visée
symptomatique ............................................................................................................ 85
B-Méthodologie des essais cliniques évaluant un candidat médicament agissant sur le
cours de la maladie ...................................................................................................... 87
C-Méthodologie des essais cliniques de prévention .................................................... 93
Section II – Les critères de jugement dans les essais cliniques ........................................ 94
A- Évaluation de la cognition ........................................................................................ 94
B- Évaluation des capacités fonctionnelles .................................................................. 99
C-Evaluation globale ................................................................................................... 100
D- Evaluation d’autres domaines ............................................................................... 102
Chapitre 2 – Les nouvelles cibles thérapeutiques dans les essais cliniques ...................... 103
Section I – Les anti-amyloïdes ........................................................................................ 103
A- Agir sur la voie de synthèse ................................................................................... 103
B- Empêcher l’agrégation des formes solubles en plaques ....................................... 106
C- Favoriser l’élimination des fibrilles et des formes solubles ................................... 107
Section II – Les anti protéine Tau ................................................................................... 110
A- Inhiber la phosphorylation de Tau ......................................................................... 110
B-Empêcher l’agrégation de P-Tau en neurofibrilles ................................................. 111
C-Favoriser la dégradation des neurofibrilles ............................................................ 111
Section III – Autres stratégies ......................................................................................... 112
A- Corriger les déficits en neurotransmetteurs ......................................................... 112
B- Réduire l’inflammation et l’oxydation ................................................................... 113
Chapitre 3 – Panorama des études cliniques dans la MA .................................................. 115
Section I – Etat de la recherche clinique dans la MA dans le monde en 2015 .............. 115
A- selon l’état d’avancement ..................................................................................... 115
B- selon les critères de jugement ............................................................................... 116
C- selon l’année d’enregistrement ............................................................................. 117
Section II – Etat de la recherche clinique dans la MA en France en 2015 ..................... 117
A- selon l’état d’avancement ..................................................................................... 118
B- selon les critères de jugement ............................................................................... 118
7
C- selon l’année d’enregistrement ............................................................................. 119
Chapitre 4 – Les moyens de la recherche clinique ............................................................. 121
Section I – La recherche clinique en pratique ................................................................ 121
A-Constatations du symposium de 2013 ................................................................... 121
B-Retour d’expérience personnelle ........................................................................... 123
Section II – Les réseaux de recherche clinique dans la MA ........................................... 124
A-Réseaux nationaux .................................................................................................. 124
B-Réseaux européens ................................................................................................. 125
Conclusion .............................................................................................................................. 127
Bibliographie .......................................................................................................................... 129
Table des matières ................................................................................................................. 138
Summary ................................................................................................................................ 143

8
Liste des illustrations

Figure 1 : Représentation des sites de clivage des sécrétases sur le précurseur APP (29) ..... 25
Figure 2 : Représentation des facteurs influençant l’engagement du peptide amyloïde dans la
situation pathologique d’agrégation en plaques séniles (29). ................................................. 27
Figure 3 : Représentation des mécanismes responsables de la toxicité induite par
l’hyperphosphorylation de la protéine Tau (39) ...................................................................... 34
Figure 4 : Représentation des hypothèses physiopathologiques de la neurodégénérescence
(34) ........................................................................................................................................... 36
Figure 5 : Représentation du fonctionnement d’une MAIA (53). ........................................... 47
Figure 6 : Arbre décisionnel pour la prescription de psychotropes en cas de troubles psycho-
comportementaux chez les malades Alzheimer (58). .............................................................. 54
Figure 7 : Présentation des approches non médicamenteuses pour la prise en charge des
troubles psycho-comportementaux du malade Alzheimer (57) .............................................. 56
Figure 8 : Représentation de l’activation du récepteur NMDA suite à la libération
présynaptique de glutamate et à la dépolarisation postsynaptique du neurone médiée par
l’activation du récepteur AMPA (82)........................................................................................ 69
Figure 9 : Représentation du mécanisme d’action de la mémantine selon l’hypothèse du
« signal et bruit de fond » (83). ................................................................................................ 71
Figure 10 : Évaluation des résultats du test de la CIBIC-Plus dans les groupes traités par
placebo par rapport aux groupes traités par mémantine. ...................................................... 72
Figure 11: Évaluation des performances du placebo par rapport à la mémantine dans le
domaine cognitif. (84) .............................................................................................................. 73
Figure 12 : Évaluation des résultats du test de l’ADCS-ADL dans les groupes traités par
placebo par rapport aux groupes traités par mémantine . ...................................................... 73
Figure 13: Évaluation des résultats du test du NPI dans les groupes traités par placebo par
rapport aux groupes traités par mémantine............................................................................ 73
Figure 14: Répartition des essais cliniques dans le monde par phase d’avancement ........... 110
Figure 15: Fréquence des critères de jugement utilisés dans les essais cliniques de phase 0 à
4 mondialement. .................................................................................................................... 111
Figure 16 : Nombre d’études cliniques enregistrées par an mondialement. ........................ 112
Figure 17 : Répartition des essais cliniques en France par phase d’avancement. ................. 113
Figure 18 : Fréquence des critères de jugement utilisés dans les essais cliniques de phase 0 à
4 en France. ............................................................................................................................ 114
Figure 19 : Nombre d’études cliniques enregistrées par an en France. ................................ 115

9