Koroner Arter Hastalarında Plazma Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-Hidroksideoksi Guanozin Düzeylerinin ...

84 Pages·2015·1.83 MB·Turkish

by  Armend Vraniqi

T.C.
İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ
CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ
KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI

Koroner Arter Hastalarında Plazma Vaspin, Nesfatin-1
ve 8-Hidroksideoksi Guanozin Düzeylerinin Koroner
Ateroskleroz Yaygınlığı ile İlişkisi

(Uzmanlık Tezi)

Dr. Berna Stavileci

Tez Danışmanı
Prof. Dr. Z. Lale Koldaş

İstanbul, 2015
ÖNSÖZ
- Kardiyoloji Anabilim Dalı Başkanı, Prof. Dr. Hüsniye Yüksel’e, eğitimime katkısı ve
kusursuz yönetim biçimi için;
- Tez danışmanım, Prof. Dr. Z. Lale Koldaş’a, tezimin her aşamasında en az benim kadar
emeği olduğu, ayrıca eğitimime katkısı, her an verdiği destek ve samimi davranışlarından
dolayı;
- İ.Ü. Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi’ne (BAP) desteklerinden dolayı;
- Prof. Dr. Yıldız Dinçer’e, tezimin hazırlanmasında yardımları bulunduğu için;
- Prof. Dr. Rasim Enar’a, çekinmeden her şeyi her zaman diliminde danışabildiğim, engin
bilgilerini bizimle paylaştığı ve beraber çalışma yapıp TKD ve ESC’de bana sunum yapma
fırsatı verdiği için;
- Prof. Dr. Zeki Öngen’e, her an çekinmeden hasta danışabildiğimiz ve sonsuz tecrübelerini
bizimle paylaştığı için;
- Prof. Dr. Bilgehan Karadağ’a, ağabeyim, her an hasta danışabildiğim ve kateter
laboratuvarında özveriyle verdiği eğitim için;
- Prof. Dr. Barış İlerigelen’e, öğrencilik yıllarımda bana kardiyolojiyi sevdirdiği, eğitimime
katkısı ve güler yüzlülüğünden dolayı;
- Prof. Dr. Haşim Mutlu, Prof. Dr. İbrahim Keleş, Prof. Dr. Hakan Karpuz, Doç. Dr. Barış
İkitimur, Yrd. Doç. Dr. Faruk Ayan’a, bana büyük yardımları ve eğitimime katkılarından
dolayı;
- Uzm. Dr. Burçak Kılıçkıran Avcı’ya, özelikle transtorasik ve transözefagial
ekokardiyografi yapmamı öğrettiği için;
- Emekli Prof. Dr. Sedat Tavşanoğlu ve Prof. Dr. Vural Ali Vural’a eğitimime katkılarından
dolayı;
- Meslektaşlarım, asistan arkadaşlarım, dört yıldır samimi çalışma ortamında herşeyi
paylaştığımız için;
- Hemşireler, personeller ve sekreterlere, ekip ruhunda çalışma fırsatı sundukları için;
- Sonsuz sevgi ve destekllerini benden esirgemeyen, bana ders çalışma isteğini aşılayan
sevgili babam Prof. Dr. Musa Stavileci ve annem Uzm. Dr. Hatice Stavileci’ye hayatımda
olduklarından dolayı kendimi güçlü, güvende ve çok şanslı hissetiğim için

Sonsuz saygı ve teşekkürü bir borç bilirim!

Saygılarımla,
Dr.Berna Stavileci
I
İÇİNDEKİLER

Sayfa No:
ÖNSÖZ……………………………………………………………………………………………I
İÇİNDEKİLER.............................................................................................................................II
KISALTMALAR…………………………………………………………………………….…IV
TABLO LİSTESİ………………………………………………………………………………..V
ŞEKİL LİSTESİ………………………………………………………………………………..VI
ÖZET…………………………………………………………………………………………..VII
ABSTRACT…………………………………………………………………………………….IX
1. GİRİŞ VE AMAÇ…………………………………………………………………………......1
2. GENEL BİLGİLER…………………………………………………………………………...3
2.1. KORONER ATEROSKLEROZ ETYOLOJİ VE PATOGENEZ………..…………..3
2.1.1 Vaspin’in etkileri………………………………………………………...….6
2.1.2 Nesfatin-1’in etkileri……………………………………………………...…7
2.1.3 8-Hidroksideoksi Guanozin’in etkileri………………………………...........8
2.2. ATEROSKLEROTİK KALP HASTALIKLARINDA KLİNİK BULGULAR….…10
2.2.1. Angina Pektoris tanım………………………………………………….….10
2.2.2. Miyokard Enfarktüsü Tanım………………………………………………11
2.2.3. Miyokard Enfarktüsü sınıflandırılması……………………………………13
2.2.4. Ani kardiyak ölüm………………………………………………………...15
2.3. GÖĞÜS AĞRISININ AYIRICI TANISI………………………………………...…16
2.4. ATEROSKLEROTİK KALP HASTALIKLARINDA TANISAL YÖNTEMLER...19
2.4.1. GİRİŞİMSEL OLMAYAN YÖNTEMLER………………………………19
2.4.2. GİRİŞİMSEL YÖNTEMLER…………………………………………….22
2.5. KORONER ARTER HASTALIKLARINDA MİYOKARD NEKROZ
GÖSTERGELERİ………………………………………………………………………..23
3. GEREÇ VE YÖNTEM………………………………………………………………………25
3.1. İSTATİSTİKSEL ANALİZ…………………………………………………………30
4. BULGULAR………………………………………………………………………………….31
II
5. TARTIŞMA…………………………………………………………………………..………55
6. SONUÇLAR………………………………………………………………………………….66
7. KAYNAKLAR……………………………………………………………………………….68

III
KISALTMALAR

8-OHdG: 8-hidroksideoksi guanozin KAG: Koroner arter girişimi
AA: Aldosteron antagonisti KAH: Koroner arter hastalığı
ACE-İ: Anjiyotansiyon dönüştürücü enzim inhibitörü KBY: Kronik böbrek yetersizliği
ADMA: Asimetrik dimetilargini kTn: Kardiyak troponin
ASA: Asetil salisitik asit KV: Kardiyovasküler
BB: Beta bloker KVH: Kardiyovasküler hastalıklar
BT: Bilgisayarlı tomografi KY: Kalp yetersizliği
BTA: Bilgisayarlı tomografi anjiyografi LDL: Düşük yoğunluklu lipoprotein
CCB: Kalsiyum kanal bloker MI: Miyokard enfarktüsü
CCS: Kanada Kardiyovasküler Topluluğu MRI: Manyetik rezonans
CK: Kreatin kinaz NRMI-2: Ulusal miyokard enfarktüsü kayıtları
CK-BB: Kreatin kinaz BB izoenzimi NYHA: New York Kalp Birliği
CK-MB: Kreatin kinaz MB izoenzimi OAD: Oral anti diyabetik
CK-MM: Kreatin kinaz MM izoenzimi OGG1: 8-oksoguanin glikozilaz 1
CRP: Sedimentasyon (C-Reaktif Protein) PKG: Perkütan koroner girişimi
cTn-I: Kardiyak troponin I QTc: Düzeltilmiş QT aralığı
cTn-T: Kardiyak troponin T Rac1: Ras ile ilişkili C3 botulinum toksini substrat
DM: Diabetes mellitus ROT: Reaktif oksijen türleri
DNA: Deoksiribo nükleik asit SoDB: Sol dal bloğu
EF: Ejeksiyon fraksiyonu SPECT: Miyokard perfüzyon sintigrafisi
EKG: Elektrokardiyografi ST-T: ST-segmenti-T dalgası
EKO: Ekokardiyografi TG: Trigliserid
eNOS: Endotelyal nitrik oksid sentaz TİA: Geçici iskemik atak
ESC: Avrupa Kardiyoloji Derneği TKD: Türk Kardiyploji Derneği
fQRS: Fragmente QRS TNF-α: Tumor nekroz faktor alpha
GEF: Guanin nükleotid değişim faktörü USG: Ultrasonografi
HDL: Yüksek yoğunluklu lipoprotein ÜRS: Üst referans sınırı
HT: Hipertansiyon VKİ: Vücut kitle ideksi
IL-6: Interlukin 6
IV: İntravenöz tedavisi
IVUS: Koroner intravasküler ultrasonografi
KABG: Koroner arter baypas greftleme

IV
TABLO LİSTESİ
Sayfa No:
Tablo 1: Göğüs Ağrısının Ayırıcı Tanısı………………………………………………………...…....16
Tablo 2: Demografik Özellikler………………………………………………………………....33
Tablo 3: Klinik Özellikler……………………………………………………………………….36
Tablo 4: Gruplar İçerisinde fQRS Tiplerinin Dağılımı ……………...………………..………...37
Tablo 5: Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Düzeylerinin Gruplar Arasındaki Dağılımı………….39
Tablo 6: Laboratuvar Sonuçları ………………………………………………………………...42
Tablo 7: Kontrol Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG ile Anlamlı İlişkisi Olan
Parametreler…………………………………………………………………………………..….43
Tablo 8: <%50 Darlık Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG ile Anlamlı İlişkisi Olan
Parametreler ……………………………………………………………………………..…..…..43
Tablo 9: >%50 Darlık Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG ile Anlamlı İlişkisi Olan
Parametreler ……………………………………………………………………………………..44
Tablo 10: Mİ Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG ile Anlamlı İlişkisi olan Parametreler 44
Tablo 11: Kontrol Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Anlamlı Korelasyon İlişkisi
Saptanan Parametreler ………….……………………………………………………………......45
Tablo 12: <%50 Darlık Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Anlamlı Korelasyon İlişkisi
Saptanan Parametreler……...……………………………………………………………………46
Tablo 13: >%50 Darlık Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Anlamlı Korelasyon İlişkisi
Saptanan Parametreler…...………………………………………………………………………46
Tablo 14: Mİ Grubunda Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Anlamlı Korelasyon İlişkisi Saptanan
Parametreler ………………………………………………………………………………….….47
Tablo 15: Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Açısından Ciddi KAH ve Klinik Olarak Anlamlı
Aterosklerozu Olmayan Grupların Kıyaslanması……..……………………………..…………..48
Tablo 16: Klinik ve Laboratuvar Özellikler Açısından Ciddi KAH ve Klinik Olarak Anlamlı
Aterosklerozu Olmayan Grupların Kıyaslanması…..………………………………..…………..49
Tablo 17: Ciddi KAH ve Kinik Olarak Anlamlı Aterosklerozu Olmayan Gruplar Arasında
Yapılan Lojistik Regresyon Analizi….…………….………………………………………….…50
Tablo 18: Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Düzeylerinin İlişkili Olduğu Parametreler………...…51
V
ŞEKİL LİSTESİ

Sayfa No:
Şekil 1: Ateroskleroz evre 1…………………………………………………………………3
Şekil 2: Ateroskleroz evre 2…………………………………………………………………4
Şekil 3: Ateroskleroz evre 3……………………………………………………………........4
Şekil 4: Ateroskleroz evre 4…………………………………………………………………5
Şekil 5: fQRS tipleri………………………………………………………………………..28
Şekil 6: Gensini skorunda kullanılan lezyon yüzdesi ve çarpım faktörleri………………...29
Şekil 7: Gensini skorlamasında kullanılan damar segmentine göre çarpım faktörleri……..29
Şekil 8: Gruplar içerisinde fQRS tiplerin dağılımı………………………………………....37
Şekil 9: Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG Düzeylerinin Gruplar Arasındaki Dağılımı …......39
Şekil 10: Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG açısından iki grubun kıyaslanması……………...48
Şekil 11: Roc analizi ile Vaspin’in eşik değeri...…………………………………………...52
Şekil 12: Roc analizi ile Nesfatin-1’in eşik değeri………………………………………… 53
Şekil 13: Roc analizi ile 8-OHdG’in eşik değeri……………………………………………54
VI
ÖZET

Koroner Arter Hastalarında Plazma Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-Hidroksideoksi Guanozin
Düzeylerinin Koroner Ateroskleroz Yaygınlığı ile İlişkisi

Amaç: Aterosklerotik kalp-damar hastalıkları kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin en
önemli nedenlerindendir. Aterosklerozu tetikleyen bir çok risk faktörü bilinmesine ve klasik
aterosklerotik risk faktörleri ile yıllardır mücadele edilmesine rağmen halen istenen düzeyde
hastalığın önüne geçilememiş, koroner arter hastalıkları tüm nedenlere bağlı ölümlerin başta gelen
nedeni olmaya devam etmiştir. Çalışmamızda ateroskleroz gelişiminde rol oynayan, insülin
rezistansı- duyarlılığığı ve DNA hasarı üzerine olan etkileri nedeniyle yeni birer kardiyovasküler
risk faktörü olduğu düşünülen plazma Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-Hidroksideoksi Guanozin
düzeylerinin koroner aterosklerozun erken tanısında ve koroner aterosklerozun yaygınlığını
göstermedeki etkinliği yanısıra klasik KV risk faktörleri ile ilişikilerinin ortaya konması
amaçlanmıştır.

Yöntem: Çalışmaya İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalına
göğüs ağrısı veya eşdeğer semptomlar nedeniyle başvuran 168 hasta alındı. Asemptomatik
gönüllülerden oluşan bir kontrol grubu (Grup 1) yanısıra koroner anjiyografi yapılan hastalar
(Grup 2) <%50 darlık olan, (Grup 3) >%50 darlık olan ve (Grup 4) miyokard enfarktüsü geçiren
hastalar olmak üzere dört gruba ayrıldı. Bu hastalarda koroner aterosklerozun erken tanısı ve
yaygınlığını değerlendirmek için elektrokardiyografi, ekokardiyografi ve anjiyografi parametreleri
ile klasik ateroskleroz risk faktörleri yanısıra yeni kardiyovasküler risk faktörü olabileceği
düşünülen bir adipokin olan Vaspin, insulin rezistansıyla ve duyarlılığıyla ilişkisi olan ve yeni
belirlenen anoreksijen bir hormon olan Nesfatin-1 ve oksidatif DNA hasarın göstergesi olan 8-
hidroksideoksi guanozin düzeyleri ELİSA yöntemi ile araştırıldı ve aralarındaki ilişki ayrı ayrı
irdelendi. Ayrıca hastalar aterosklerotik kalp hastalığığının ciddiyetine göre klinik olarak anlamlı
aterosklerozu olmayan (Grup 1+ Grup 2) ve ciddi KAH olan (Grup 3 + Grup 4) olmak üzere iki
gruba ayrılarak tekrar değerlendirildi.

Bulgular: Vaspin değerleri Mİ geçiren grup ve >%50 darlık olan grupta, <%50 darlık olan gruba
ve kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (sırasıyla p: 0.0001, p: 0.009 ve
p: 0.0001, p: 0.031). Nesfatin-1 değerleri ise Mİ geçiren grup ve >%50 darlık olan grupta, <%50
darlık olan gruba kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur (sırasıyla p: 0.017 ve p: 0.011).
Mİ geçiren grubun 8-OHdG değerleri ise <%50 darlık olan ve kontrol gruplarına göre anlamlı
olarak daha düşük saptanmıştır (p: 0.0001). Gensini skoru beklenildiği üzere Mİ geçiren grupta
diğer gruplara kıyasla anlamlı olarak daha yüksek idi (p: 0.0001). Mİ grubunda Gensini skoru ile
Vaspin ve 8-OHdG düzeyleri arasında anlamlı negatif korelasyon bulunurken (sırasıyla r: -0.600,
p: 0.0001 ve r: -0.370, p: 0.024), >%50 darlık olan grupta Gensini skoru Vaspin, 8-OHdG düzeyleri
yanısıra Nesfatin-1 düzeyleri ile de anlamlı negatif korelasyon göstermiştir (sırasıyla r: -0.835, p:
VII
0.0001; r: -0.706, p: 0.0001; r: -0.519, p: 0.0001). Fakat erken aterosklerozu gösterebilecek olan
kontrol grubu ile <%50 darlık olan gruplar arasında Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG değerleri
arasında mevcut hasta sayımız ile anlamlı bir değişiklik gösterilememiştir. Anjiografiye göre
damar hastalıklarına tek tek bakıldığında, Mİ grubundaki üç damar hastalarında Vaspin, Nesfatin-
1 değerleri iki damar ve tek damar Mİ hastalarına kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunurken
(sırasıyala p: 0.006, p: 0.043), 8-OHdG düzeyleri de istatistiksel anlamlılığa ulaşmamasına rağmen
daha düşük bulunmuştur (p: 0.07). Mİ grubunda QTc değeri diğer gruplara kıyasla anlamlı olarak
daha uzundu (p: 0.0001). Mİ grubunda ve >%50 darlık olan grupta fQRS bulunma oranı diğer
gruplara kıyasla daha yüksek idi (p: 0.0001). Mİ grubunda EF değeri diğer üç gruba kıyasla anlamlı
olarak daha düşük bulunmuştur (sırasıyla p: 0.024, p: 0.0001 ve p: 0.0001). Ciddi koroner arter
hastalığı olan grupta (MI geçiren + >%50 darlık olan grup), klinik olarak anlamlı aterosklerozu
olmayan gruba (<%50 darlık olan grup + Kontrol grubu) kıyasla anlamlı olarak Vaspin, Nesfatin-
1, 8-OHdG değeri ve EF değeri daha düşük bulunurken (sırasıyla p: 0.0001, p: 0.002, p: 00001, p:
0.0001), Gensini skoru daha yüksek, EKG’de QTc daha uzun ve fQRS varlığı daha fazla
bulunmuştur (p: 0.0001).Çalışmamızda yapılan lojistik regresyon analizinde ciddi koroner arter
hastalığı bakımından bağımsız risk faktörleri olarak klasik KV risk faktörleri olan erkek cinsiyet,
DM varlığı, sigara kullanımı, pozitif aile öyküsü, düşük EF değeri yanısıra Vaspin değerinin düşük
olması ve EKG’de fQRS’in bulunması da diğerleri kadar güçlü bağımsız birer risk faktörü olarak
belirlenmiştir (p: 0.001). Vaspin değeri: DM olan OAD kullanan hastalar, glisemik kontrolü kötü
olan DM hastalar, bel çevresi, LDL kolesterol, total kolesterol ve EF değeri ile ilişkili bulunurken,
Nesfatin-1 değeri: glisemik kontrolü kötü olan DM hastaları, HT, LDL kolesterol, TG, yaş, erkek
cinsiyet, aile öyküsü, ACE-İ kullanımı ve EF değeri ile ilişkili bulunmuştur. 8-OHdG ise: glisemik
kontrolü kötü olan DM hastaları, VKİ, vücut ağırlığı ve pozitif aile öyküsü ile ilişkili saptanmıştır.
Çalışmamızda eşik değerleri Vaspin için 693 pg/ml (duyarlılık: %58, özgüllük: %79.7), Nesfatin-
1 için 13.97 mmol/L (duyarlılık: %87.2, özgüllük: % 34.8), 8-OHdG için 32.26 ng/ml (duyarlılık:
%68.2, özgüllük: %76.6) olarak belirlenmiştir.

Sonuç: Çalışmamızda ciddi koroner arter hastalığında Vaspin, Nesfatin-1, 8-OHdG değerilerinin
düştüğü, Gensini skoru, EKG’de fQRS varlığı ve QTc değerinin arttığı saptanmıştır. Bağımsız KV
risk faktörleri olarak saptadığımız klasik KV risk faktörleri (erkek cinsiyet, DM varlığı, sigara
kullanımı, pozitif aile öyküsü, düşük EF değeri) yanısıra Vaspin değerinin düşük olması ve
EKG’de fQRS’in bulunması en az diğerleri kadar güçlü bağımsız birer risk faktörü olarak
belirlenmiştir. Fakat erken aterosklerozu gösterebilecek olan kontrol grubu ile <%50 darlık olan
gruplar arasında Vaspin, Nesfatin-1 ve 8-OHdG değerleri arasında mevcut hasta sayımız ile
anlamlı bir değişiklik gösterilememiştir.

VIII
ABSTRACT

The Relationship Between Vaspin, Nesfatin-1 and 8-Hydroxydeoxy Guanosin
Plasma Levels and Severity of Coronary Atherosclerosis

Objective: Atherosclerotic cardiovascular disease is the leading cause of cardiovascular morbidity
and mortality. Many risk factors which trigger atherosclerosis are recognized. Despite continuous
efforts to address classical risk factors of atherosclerosis, the battle to control the disease is far
from over, atherosclerosis is still the major factor in all cause mortality. In order to investigate the
relations between early diagnosis and severity of coronary atherosclerosis, beyond classical
atherosclerotic risk factors, we examined potential novel risk factors such as Vaspin, Nesfatin-1
and 8-hydroxydeoxy guanosin which are related to insulin sensitivity-resistance and oxidative
DNA damage. The relationship of these potential risk factors with classic cardiovascular risk
factors was also investigated.
Method: In this study a total of 168 patients, who admitted to the Cardiology Department of
Istanbul University, Cerrahpasa Faculty of Medicine with chest pain or equivalent symptoms were
included. Beyond asemptomatic voluntary healthy control group (Group 1), patients who had
coronary angiography <50% coronary artery stenosis (Group 2), ≥ 50% coronary artery stenosis
(Group 3) and patients with myocardial infarction (Group 4) were formed. In order to investigate
the relations between early diagnosis and severity of coronary atherosclerosis beyond
electrocardiographic, echocardiographic, angiographic parameters and classical atherosclerotic
risk factors we examined potential novel risk factors such as Vaspin, an adipokine; Nesfatin-1,
which is related to insulin resistance and sensitivity; and 8-hydroxydeoxy guanosin, a marker of
oxidative DNA damage. These molecules were measured using ELISA methods. Relations
between each groups were examined individually. Patients were also evaluate in two groups:
severe CAD (Group 3 and Group 4) and clinical nonsignificant atherosclerosis (Group 1 and Group
2).
Results: Vaspin values in patients with myocardial infarction and patients with ≥50% coronary
arter stenosis; were significantly lower than in patients with <50% coronary artery stenosis and
control group (respectively p: 0.0001, p: 0.009 and p: 0.0001, p: 0.031). Nesfatin-1 values in
patients with myocardial infarction and patients with ≥50% coronary arter stenosis were
significantly lower than patients with <50% coronary artery stenosis (respectively p: 0.017 and p:
0.011). 8-OHdG values were significantly lower in patients with myocardial infarction than in
patients with <50% coronary artery stenosis and control group (p: 0.0001). As expected Gensini
score in patients with myocardial infarction was significantly higher than other groups (p: 0.0001).
Vaspin and 8-OHdG values in patients with myocardial infarction were significantly negative
correlated with Gensini score (respectively r: -0.600, p: 0.0001 and r: -0.370, p: 0.024). In patients
with >50% coronary artery stenosis, Gensini score was significantly negative correlated with
IX