Isocyanides' Latest Trick

256 Pages·2014·3.7 MB·English

Isocyanides’ Latest Trick: 
Palladium‐Catalyzed Imidoylative Cross‐
Coupling Reactions 

Tjøstil Vlaar 
2014
The work described in this thesis was financially supported by the Netherlands 
Organisation for Scientific Research (NWO, TOP grant). 

Cover picture: © Richard Megna, FUNDAMENTAL PHOTOGRAPHS, NYC 
Cover design: Paul Slobbe 

ISBN: 978‐90‐5335‐821‐4
VRIJE UNIVERSITEIT 

Isocyanides’ Latest Trick: 
Palladium‐Catalyzed Imidoylative Cross‐Coupling 
Reactions 

  ACADEMISCH PROEFSCHRIFT 

ter verkrijging van de graad Doctor aan 
de Vrije Universiteit Amsterdam, 
op gezag van de rector magnificus 
prof.dr. F.A. van der Duyn Schouten, 
in het openbaar te verdedigen 
ten overstaan van de promotiecommissie 
van de Faculteit der Exacte Wetenschappen 
op donderdag 15 mei 2014 om 13.45 uur 
in de aula van de universiteit, 
De Boelelaan 1105 

door 
Tjøstil Vlaar 
geboren te Alkmaar
promotor: prof.dr.ir. R.V.A. Orru
copromotor: dr. E. Ruijter
“Vertrouwen is goed,  
controle is beter”

Table of Contents
  List of Abbreviations  9 
  Preface  11 
Chapter 1  Introduction:  13 
Recent Advances in Palladium­Catalyzed Cascade 
Cyclizations 
Chapter 2  Introduction:  63 
Palladium­Catalyzed Migratory Insertion of Isocyanides: 
An Emerging Platform in Cross­Coupling Chemistry 
Chapter 3  4­Aminophthalazin­1(2H)­ones:  95 
Reaction Optimization and Substrate Scope 
Chapter 4  4­Aminophthalazin­1(2H)­ones:  117 
Follow­up Chemistry and Scaffold Diversification 
Chapter 5  Heterocyclic Guanidines:  137 
Aerobic Oxidative Coupling of Diamines and Isocyanides 
Chapter 6  Heterocyclic Guanidines:  169 
Synthesis of Diverse Azolo[c]quinazolines  
Chapter 7  2­Aminobenzoxazinones:  197 
Aerobic Oxidative Coupling of Anthranilic Acids and 
Isocyanides 
Chapter 8  4­Aminoquinolines:  215 
Imidoylative Oxidative Pd­Catalyzed Double C­H 
Activation 

7
Table of Contents

Chapter 9  Reflections and Future Directions  227 
  Summary  239 
  Samenvatting (Summary in Dutch)  245 
  Dankwoord  251 
  List of Publications  255 

8
List of Abbreviations
9‐BBN   9‐borabicyclo(3.3.1)nonane  ee    enantiomeric excess 
Ac    acetyl  ESI  electrospray ionization 
Ad    adamantyl  EWG    electron withdrawing group 
APO  4‐aminophthalazin‐1(2H)‐one  et al.    et alii (and others) 
Ar    aryl  GC    gas chromatography 
atm    atmosphere  h    hour 
aq.    aqueous  i.e.    id est (that is) 
Bn    benzyl  IR    infrared (spectroscopy) 
br    broad  HRMS  high resolution mass 
conc.    concentrated  spectroscopy 
Cp    cyclopentadienyl  Hz    hertz 
Cy    cyclohexyl  L    ligand 
d    doublet  m  multiplet (NMR) or medium 
dba    dibenzylideneacetone  (IR) 
DBU  1,8‐diazabicycloundec‐7‐ene  m.p.    melting point 
DCE    1,2‐dichloroethane  MCR  multicomponent reaction 
DCM    dichloromethane  MeTHF  2‐methyltetrahydrofuran 
DIPEA   N,N‐diisopropylethylamine  min    minutes 
DME    dimethoxyethane  MS    molecular sieves 
DMF    dimethylformamide  Mts  2,4,6‐trimethylphenylsulfonyl 
DMSO   dimethylsulfoxide  NMM     N‐methylmorpholine  
DPEphos  (oxydi‐2,1‐phenylene)‐  NMR  nuclear magnetic resonance 
bis(diphenyl‐phosphine)  NMP     N‐methylpyrrolidone 
dppe  1,2‐bis(diphenylphosphino)‐  MOM    methoxymethyl 
ethane  NHC    N‐heterocyclic carbene 
dppf  1,1'‐bis(diphenylphosphino)‐  Ns    nosyl, 2‐ or 4‐nitrobenzene‐ 
ferrocene      sulfonyl 
dppp  1,3‐bis(diphenylphosphino)‐  Nu    nucleophile 
propane  PG    protecting group 
e.g.  exempli gratia (for example)  Piv    pivaloyl 

9
List of Abbreviations

PMB    para­methoxybenzyl  THF    tetrahydrofuran 
ppm    parts per million  TLC  thin layer chromatography 
q    quartet  TMS    trimethylsilyl 
rt    room temperature  tol    tolyl 
SAR  structure‐activity relationship   Ts    tosyl 
SM    starting material  s  singlet (NMR) or strong (IR) 
t    triplet  UV    ultraviolet 
TBS  tert‐butyldimethylsilyl  vs.    versus 
Tf  triflyl, trifluoromethane‐  w    weak 
sulfonyl  XPhos  2‐dicyclohexylphosphino‐ 
TFA  trifluoroacetic acid or   2′,4′,6′‐triisopropylbiphenyl 
trifluoroacetate  µW    microwave 

10