Introducción a la síntesis de fármacos

451 Pages·2010·63.294 MB·Spanish

by  Antonio Delgado Cirilo, Cristina Minguillón, Jesús Joglar Tamargo

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índice
PRÓLOGO
PARTE I
MÉTODOS GENERALES DE SÍNTESIS
DE SISTEMAS DE INTERÉS TERAPÉUTICO
1. INTRODUCCIÓN
1.1. Estrategias generales en síntesis de fármacos
1.2. Nomenclatura de los fármacos
2. SISTEMAS ALIFÁTICOS Y CARBOCÍCLICOS TOTAL O PARCIALMENTE
SATURADOS
2.1. Alcoholes y cetonas
2.2. Ésteres y carbamatos
2.3. Guanidinas
2.4. Sistemas carbocíclicos
2.4.1. Ciclopropanos y ciclobutanos
3. SISTEMAS CARBOCÍCLICOS AROMÁTICOS
3.1. Derivados del ácido benzoico y de sus análogos sustituidos
3.2. Derivados de ácidos arilacéticos y arilpropiónicos
3.3. Derivados de ácidos ariloxiacéticos (fibratos)
3.4. Arilalquilaminas
3.4.1. Formación de un enlace C-C por reacción entre aniones bencílicos y sales
de arizinio
3.4.2. Reacción de Mannich sobre arilcetonas
3.4.3. Ariletilaminas
3.5. Éteres de aminoalquilo (2-alcoxietilaminas) y 1,2-etilendiaminas
3.6. Ariletanolaminas
3.7. Ariloxipropanolaminas
3.8. Derivados de arilsulfonamidas: sulfanilamidas y sulfonilureas
3.8.1. Sulfanilamidas
3.8.2. Sulfonilureas
4. SISTEMAS HETEROCÍCLICOS TOTAL O PARCIALMENTE SATURADOS
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4.1. Derivados de la piperidina y sistemas relacionados
4.1.1. Piperidinas por reducción de sistemas de piridina o sales de piridinio
4.1.2. Síntesis de ∆3-piperidinas
4.1.3. Derivados de la piperidina por síntesis del heterociclo a partir de
precursores alifáticos
4.1.4. Derivados de la piperidina a partir de otros sistemas heterocíclicos:
síntesis de 3-piperidinoles
4.2. Derivados de la 1,4-dihidropiridina
4.3. Derivados de la pirrolidina
4.4. Derivados de la morfolina
4.5. Derivados de la piperazina
4.6. Derivados de la 2-imidazolina
4.7. Derivados cíclicos de la urea: barbituratos y compuestos relacionados
4.7.1. Barbituratos y tiobarbituratos
4.7.2. Hidantoínas y oxazolidíndionas
4.7.3. Pirazolidindionas y 3-pirazolonas
5. SISTEMAS HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS CON UN SOLO ANILLO
5.1. Sistemas π-deficientes
5.1.1. Derivados de la piridina
5.1.2. Derivados de la pirimidina
5.2. Sistemas π-excedentes
5.2.1. Sistemas con un heteroátomo
5.2.2. Sistemas con más de un heteroátomo
6. SISTEMAS HETEROCÍCLICOS CONDENSADOS
6.1. Derivados de la quinoleína y de la 4-quinolona
6.2. Derivados de la isoquinoleína
6.3. Acridinas
6.4. Dibenzoazepinas, dibenzoxepinas y sistemas relacionados
6.5. Benzodiazepinas
6.6. Quinazolinas
6.7. Fenotiazinas y tioxantenos
6.8. Benzotiazinas y benzotiadiazinas
6.9. Derivados del bencimidazol
6.10. Derivados de purinas y pteridinas
6.11. Dibenzoheteroazepinas
6.12. Derivados del cromano y del cromeno
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7. INTRODUCCIÓN A LA SÍNTESIS COMBINATORIA
7.1. El principio de la síntesis orgánica combinatoria
7.2. Los orígenes: síntesis de colecciones de péptidos
7.3. Síntesis orgánica en fase sólida (SPOS)
7.3.1. El soporte
7.3.2. Métodos para la generación de colecciones combinatorias en fase sólida
7.3.3. Desanclaje de la resina
7.3.4. Identificación de los componentes activos de las mezclas generadas por
métodos combinatorios
7.3.5. Ejemplos de aplicación de la síntesis combinatoria
7.4. Automatización de los procesos de síntesis combinatoria de la purificación de
las mezclas
7.5. Química combinatoria en disolución: el problema de la purificación de las
mezclas
PARTE II
SÍNTESIS DE FÁRMACOS ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS
8. FÁRMACOS Y QUIRALIDAD
8.1. Quiralidad
8.2. Origen de la quiralidad en la naturaleza
8.3. Importancia de la quiralidad en terapéutica
8.4. Fármacos racémicos frente a fármacos enantioméricamente puros
8.5. Reglamentación actual de la utilización terapéutica de mezclas de isómeros
8.6. Métodos analíticos para la determinación del exceso enantiomérico
9. ESTRATEGIAS PARA LA OBTENCIÓN DE FÁRMACOS
ENANTIOMÉRICAMENTE PUROS
9.1. Estrategias generales para la obtención de fármacos enantioméricamente puros
9.2. Procesos de resolución de mezclas de enantiómeros
9.2.1. Resolución por cristalización
9.2.2. Resolución cromatográfica
9.2.3. Resolución cinética
9.3. Síntesis estereoselectiva
9.3.1. Topismo y terminología
9.3.2. Técnicas utilizadas en síntesis asimétrica
10. SÍNTESIS A PARTIR DE LA RESERVA QUIRAL
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10.1. Carbohidratos y sus derivados
10.2. Hidroxiácidos
10.3. Aminoácidos
10.4. Terpenos
10.5. Alcaloides
11. MÉTODOS CATALÍTICOS (I): EMPLEO DE ENZIMAS Y
MICROORGANISMOS
11.1. Enzimas
11.2. Consideraciones generales sobre el uso de enzimas como catalizadores
químicos
11.3. Reacciones catalizadas por enzimas hidrolíticos
11.4. Catálisis enzimática y resolución cinética
11.5. Reversibilidad, irreversibilidad y el “truco meso”
11.6. Hidrólisis de amidas
11.7. Óxido-reductasas
11.8. Formación de enlaces carbono-carbono
11.9. Fermentaciones
12. MÉTODOS CATALÍTICOS (II): EMPLEO DE METALES DE TRANSICIÓN
12.1. El ciclo catalítico
12.2. Inducción de quiralidad en los procesos catalíticos
12.3. Otros ejemplos de procesos catalíticos enantioselectivos
12.3.1. Reducción de cetonas
12.3.2. Hidroformilación y carbonilación enantioselectiva de olefinas terminales
12.3.3. Oxidaciones enantioselectivas
12.3.4. Ácidos de Lewis quirales
12.4. Otros procesos catalíticos enantioselectivos
12.4.1. Aminoácidos y polipéptidos como catalizadores quirales
12.4.2. Aminas enantioméricamente puras como catalizadores de transferencia
de fase
PARTE III
SÍNTESIS DE FAMILIAS DE FÁRMACOS RELACIONADOS CON PRODUCTOS
NATURALES
13. NUCLEÓSIDOS Y ANÁLOGOS
13.1. Modificaciones del azúcar
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13.1.1. Síntesis de 2,3-didesoxinucleósidos
13.1.2. Síntesis de 2,3-didesoxinucleósidos funcionalizados en posición 3
13.1.3. Análogos heterocíclicos de nucleósidos
13.1.4. Análogos carbocíclicos de nucleósidos
13.2. Sistemas acíclicos
13.3. Modificación de la base nitrogenada
14. ESTEROIDES
14.1. Estructura y nomenclatura de los esteroides
14.2. Propiedades químicas de los esteroides
14.3. Síntesis parcial de esteroides
14.3.1. Síntesis a partir de la diosgenina
14.3.2. Síntesis parcial de esteroides a partir de otros precursores naturales
14.4. Transformaciones funcionales sobre el esqueleto de los esteroides
14.4.1. Introducción de sustituyentes en 17α
14.4.2. Reducción del anillo A de la estrona
14.4.3. Introducción de sustituyentes en posiciones 9α y/o 11β
14.4.4. Funcionalización de la posición 6
14.4.5. Funcionalización de la posición 16
14.4.6. Condensación con sistemas de ciclopropano
15. ANTIBIÓTICOS β-LACTÁMICOS
15.1. Reactividad y estabilidad química de las β-lactamas
15.2. Síntesis parcial de penicilinas y cefalosporinas
15.2.1. Síntesis parcial del ácido 6-aminopenicilánico (6-APA)
15.2.2. Síntesis parcial del ácido 7-aminocefalosporánico (7-ACA)
15.2.3. Síntesis parcial del ácido 7-amino-3- desacetoxicefalosporánico (7-
ADCA)
15.2.4. Modificación de la cadena lateral de amida en penicilinas y
cefalosporinas
15.2.5. Modificación de la posición 3 de las cefalosporinas
15.2.6. Derivados de la 7α-metoxicefalosporina
15.3. Nuevos antibióticos β-lactámicos
16. PÉPTIDOS Y PEPTIDOMIMÉTICOS
16.1. Estrategias generales en la síntesis de péptidos
16.2. Grupos protectores
16.2.1. Protección del grupo amino
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