Integrated sensors for overcoming Organ-On-a-Chip monitoring challenges Ana Moya Lara

195 Pages·2017·11.23 MB·English

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Departamento de Microelectrónica y Sistemas Electrónicos
Integrated sensors for overcoming
Organ-On-a-Chip monitoring
challenges
Autor: Ana Moya Lara
Directores: Dr. Gemma Gabriel Buguña
Dr. Eloi Ramon Garcia
Tutor: Dr. Jordi Aguiló Llobet
Memoria de Tesis
presentada para optar al título de
Doctor en Ingeniería Electrónica y de Telecomunicación
Septiembre 2017

INSTITUT DE MICROELECTRÒNICA DE BARCELONA CSIC
Dr. Gemma Gabriel Buguña, Investigadora del Consejo Superior de Investigaciones Científicas, Dr. Eloi
Ramon Garcia, Investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Profesor Asociado del
Departamento de Electrónica de la Universidad Autónoma de Barcelona, y Dr. Jordi Aguiló Llobet, Cat-
edrático del Departamento de Microelectrónica y Sistemas Electrónicos de la Universidad Autónoma de
Barcelona,
Certifican
que la Memoria de Tesis Integrated sensors for overcoming Organ-On-a-Chip monitoring chal-
lengespresentadaporAnaMoyaLaraparaoptaraltítulodeDoctorenIngenieríaElectrónicaydeTeleco-
municaciónseharealizadobajosudirecciónenelInstitutodeMicroelectrónicadeBarcelonaperteneciente
al Centro Nacional de Microelectrónica del Consejo Superior de Investigaciones Científicas y ha sido tu-
toritzada en el Departamento de Microelectrónica y Sistemas Electrónicos de la Universidad Autónoma de
Barcelona.
Directores Dr. Gemma Gabriel Buguña ................................
Dr. Eloi Ramon Garcia ................................
Tutor Dr. Jordi Aguiló Llobet ................................
Bellaterra (Cerdanyola dels Vallès), 26 de Septiembre de 2017

A mi familia.
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Learn from yesterday, live for today, hope for tomorrow.
The important thing is not to stop questioning.
Albert Einstein
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Resumen
Los dispositivos ’Organ-On-a-Chip’ han revolucionado la forma de conocer la biología que hasta el mo-
mento se ha venido realizando con los cultivos celulares. Estos sistemas, que contemplan el co-cultivo
en tres dimensiones y tecnología microfluídica, tienen como propósito mimetizar la fisiología humana con
sistemas de cultivo in-vitro. Su finalidad es la de incrementar el conocimiento de los procesos biológicos,
así como también de disponer de una herramienta de diagnóstico efectiva para el análisis de diferentes fár-
macos. Amedidaqueaumentalacomplejidadbiológicadelossistemasdecultivo, lanecesidaddeanalizar
y monitorizar su respuesta también aumenta.
Enlaactualidad,elanálisisdelossistemas’Organ-On-a-Chip’sebasaprincipalmenteenmétodosanalíticos
convencionales que en la mayoría de casos implica la muerte del cultivo celular, la alteración del sistema
microfluídico para la recolección de muestras, la imposibilidad de hacer análisis en tiempo real e incluso el
aumento del coste y la complejidad del sistema en su conjunto.
Esenestecontextoenelqueestatesisintentadesarrollarherramientasparalamonitorizacióndeparámetros
celulares en tiempo real en sistemas ’Organ-On-a-Chip’, ya que se han convertido en una valiosa estrategia
para la comprensión de los procesos biológicos complejos que ocurren. Se proponen dos estrategias que no
comprometen el funcionamiento del sistema ’Organ-On-a-Chip’ como tal. Una de ellas tiene por objetivo
monitorizar parámetros físicos de forma externa al sistema de cultivo, usando plataformas modulares que
incorporan varios sensores y que pueden ser conectadas en línea con el sistema microfluídico sin intervenir
en su funcionamiento. En concreto, se han integrado sensores electroquímicos miniaturizados en un sus-
trato plástico usando técnicas convencionales de microfabricación y prototipaje rápido, para la medición
simultánea de los parámetros de oxígeno disuelto e iones de Na+, K+ y pH. La otra estrategia desarrollada
en esta tesis va un paso más allá, dado que integra los sensores dentro del mismo sistema ’Organ-On-a-
Chip’,embebiéndolosenlapropiamembranadondeserealizaelcultivocelular. Elretoconsisteenintegrar
sensores de bajo coste de manera más eficiente, en una membrana flexible, muy porosa y delgada. Esto es
posible gracias al uso de la tecnología de impresión por inyección de tinta como alternativa a las costosas
tecnologías de microfabricación convencionales. Específicamente, se han incorporado y validado sensores
electroquímicos de oxígeno disuelto en un sistema real de ’Liver-On-a-Chip’ que permite monitorizar el
consumo de oxígeno de un cultivo de células epiteliales renales en tiempo real.
Ambos son planteamientos válidos, y la elección de uno de ellos dependerá del interés biológico que puede
tener realizar mediciones externas o internas al sistema de cultivo, y del grado de complejidad tecnológico
que ello implique.
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