Imines in Copper-Catalyzed Cross-Coupling Reactions A thesis submitted ta McGill University in ...

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Imines in Copper-Catalyzed Cross-Coupling Reactions
A thesis submitted ta McGill University in partial fulfillment oft he
requirements for the degree ofD octor ofP hilosophy
By
Daniel Black
September
2006
Department of Chemistry
McGill University
Montreal, Quebec, Canada
© Daniel Black 2006
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11
ABSTRACT
Imines in Copper-Catalyzed Cross-Coupling Reactions
The purpose of this study was to deve10p new catalytic methods to
mediate carbon-carbon bond forming reactions with imines under mild
conditions and in a general manner. We found that copper catalysts were
compatible in cross-coupling of a range of mi Id organometallic reagents,
providing simple, efficient routes to a-substituted amides and amines.
Chapter 2 of this thesis describes a new copper-catalyzed
multicomponent synthesis of a-substituted amides. This reaction was
developed based upon previous work in this laboratory, which showed that
palladium catalysts were competent in Stille-type cross-coupling of imines,
acid chlorides, and organostannanes. While providing a mild method of
generating the amide products, a more general procedure able to incorporate a
wider range of organostannanes was sought. This chapter details the
development of a copper-catalyzed protocol, which, as well as performing the
cross-coupling under mild reaction conditions, proceeds with a diverse range
of aryl-, heteroaryl-, and vinyl-substituted organostannanes and employs an
inexpensive and readily available catalyst. Through this system, control over
regioselectivity of addition to a,p-unsaturated imines is also possible.
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Chapter 3 demonstrates that, in addition to organostannanes, other
substrates are viable in copper-catalyzed cross-coupling with imines and acid
chlorides. Herein, the coupling of terminal alkynes with imines and acid
chlorides is described, leading to an efficient synthesis of tertiary
propargylamides directly from simple starting materials. This synthesis
incorporates a wide variety of substituted Immes, acid
chlorides/chloroformates, and terminal alkynes, providing a rapid synthesis of
these useful building blocks (reaction completion in only 15 minutes). In
addition, the process is shown to work with aza-aromatic heterocyc1es, such as
pyridine, where the alkynylation occurs exc1usively at the 2-position.
Chapter 4 describes the utility of these rapid multicomponent
reactions, where the products are directly converted into oxazole heterocycles.
Copper-catalyzed- and zinc-catalyzed protocols are developed for the
synthesis of secondary propargylamides from silyl-imines, acid chlorides, and
terminal alkynes. The secondary propargylamide products are then, in a one
pot sequence, transformed into trisubstituted oxazoles.
Chapter 5 describes the development of an atom-economical, non
toxic alternative to the organotin coupling described in Chapter 2. This
involves the use of tri- and tetraorgano-indium reagents, which can transfer aU
of their organic groups in a copper-catalyzed coupling with imines and acid
chlorides. This reaction shows good functional group compatibility and
IV
further expands the scope of a-substituted amides and N-protected amines that
can be synthesized through mild copper catalysis.
Chapter 6 explores the enantioselective alkynylation of nitrogen
containing heterocyc1es. As described in Chapter 3, heterocyc1es such as
pyridine can undergo copper-catalyzed 1,2-addition with terminal alkynes
upon activation by chloroformates. As this process generates a stereocenter, it
is possible to introduce enantio-control into the reactions by using a chiral
copper catalyst. With ligands from the PINAP series, enantioselectivities ofup
to 84% can be induced in the coupling of nitrogen-containing heterocycles
(e.g., quinoline), chloroformates, and terminal alkynes. This provides a mild
and simple synthesis of chiral 2-alkynyl-l,2-dihydroquinolines directly from
simple starting materials.
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RÉSUMÉ
L'Utilisation d'Imine Comme Substrat en Couplages Croisés Médiés par
le Cuivre
Le but de cette recherche était de développer des nouvelles
méthodologies pour la formation de liaisons carbone-carbone, dont le
couplage inclus une imine sous des conditions modérées et de façon générale.
On a découvert que le cuivre peut faciliter ces réactions de couplage croisé
avec divers réactifs organométalliques. Ces réactions fournissent des
méthodes simples et efficaces pour la synthèse d'amines et d'amides a
substituées.
Le chapitre 2 décrit une nouvelle synthèse multicomposante d'amides
a-substituées. Dans notre laboratoire, nous avons démontré que le palladium
convient à la catalyse combinatoire d'imines, de chlorures d'acides et
d'organostannanes. Même si cette réaction nous fournit une méthode
rélativement douce de générer ces produits, on a poursuivi une synthèse
encore plus générale. Ce chapitre décrit une nouvelle méthode catalytique,
dont l'utilisation des sels de cuivre, qui nous offre une synthèse plus générale
et en soit étant économique et facilement disponible.
VI
Le troisième chapitre démontre la diversité des réactifs qui peuvent
participer dans les réactions de couplage croisé avec les imines et les chlorure
d'acides. En fait, des alcynes terminales peuvent réagir avec des imines et des
chlorures d'acides, en présence de cuivre, afin de produire des amides
propargyliques. Cette réaction, qui est terminée en une quinzaine de minutes,
nous offre une synthèse rapide et efficace. De plus, la réaction n'est pas
seulement limité aux imines, on peut aussi introduire des hétérocycles comme
une pyridine.
Le chapitre 4 décrit l'utilité de ces réactions multicomposantes, avec
lesquelles on peut convertir les produits directement en oxazoles. Ceci a été
fournit par de développement de réactions catalysées par le cuivre et le zinc en
employant les substrats suivants: des «silyl-imines », des chlorure d'acides et
des alcynes. Les amides propargyliques secondaires produites par cette
réaction ont été converties en oxazoles tri-substituées.
Le chapitre 5 implique une méthode alternative à celle décrite au
chapitre 2. On décrit l'utilisation de réactifs organo-indium, qui font le
transfer quantitatif de leur substituants dans la réaction catalysée par le cuivre
avec les imines et les chlorure d'acides. Cette reaction démontre qu'une
grande variété de réactifs y peuvent être incorporés.
vu
Au chapitre 3, on a décrit la réaction entre une pyridine, une chlorure
d'acide et une alcyne. Ce processus nous donne un carbone chirale, tout de
même racémique. En y introduisant un ligand chiral, au chapitre 6,
spécifiquement de la famille PINAP, nous avons réussi des énantiosélectivités
jusqu'à 84%. Cette réaction nous donne une nouvelle synthèse d'amides
propargyliques cycliques chirales provenant de réactifs simples et
écononmiques.
viii
Foreword
In accordance with guideline C of the "Guidelines for Thesis Preparation"
(Faculty of Graduate Studies and Research), the following text is cited:
"As an alternative to the traditional thesis fonnat, the dissertation can consist
of a collection of papers of which the student is an author or co-author. These
papers must have a cohesive, unitary character making them a report of a
single program of research. The structure for the manuscript-based thesis
must confonn to the following:
Candidates have the option of including as part of the thesis, the text of one or
more papers submitted, or to be submitted, for publication, or the clearly
duplicated text (not the reprints) of one or more published papers. These texts
must confonn to the "Guidelines for Thesis Preparation" with respect to font
size, line spacing and margin sizes and must be bound together as an integral
part of the thesis. (Reprints of published papers can be included in the
appendices at the end of the thesis.)
The thesis must be more than a collection of manuscripts. AlI components
must be integrated into a cohesive unit with a logical progression from one
chapter to the next. In order to ensure that the thesis has continuity,
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