Imagerie quantitative de bioluminescence appliquée à un modèle murin syngénique de lymphome

380 Pages·2017·11.2 MB·French

by  David Dayde

Imagerie quantitative de bioluminescence appliquée à un
modèle murin syngénique de lymphome exprimant le
CD20 humain: analyses de l’influence du volume
tumoral sur la réponse au traitement par un anticorps
monoclonal, le rituximab, et de l’effet thérapeutique de
neutrons et de nanoparticules chargées.
David Dayde
To cite this version:
David Dayde. Imagerie quantitative de bioluminescence appliquée à un modèle murin syngénique de
lymphome exprimant le CD20 humain: analyses de l’influence du volume tumoral sur la réponse au
traitement par un anticorps monoclonal, le rituximab, et de l’effet thérapeutique de neutrons et de
nanoparticules chargées.. Immunologie. Université François Rabelais - Tours, 2007. Français. ￿NNT:
￿. ￿tel-00369130￿
HAL Id: tel-00369130
https://theses.hal.science/tel-00369130
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UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS

ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences et Technologies
UMR 6239, Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer
(ex EA3853, IPGA)

THÈSE

présentée par :
David DAYDE

soutenue le : 03 octobre 2008

pour obtenir le grade de : Docteur de l’université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité : Sciences de la Vie et de la santé

Imagerie quantitative de bioluminescence appliquée à
un modèle murin syngénique de lymphome exprimant
le CD20 humain : analyses de l’influence du volume
tumoral sur la réponse au traitement par un anticorps
monoclonal, le rituximab, et de l’effet thérapeutique de
neutrons et de nanoparticules chargées.

THÈSE dirigée par :
M. BARDOS Pierre Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université François –
Rabelais, Tours.
M. CARTRON Guillaume Praticien hospitalier, Centre Hospitalier Lapeyronnie, Montpellier.

RAPPORTEURS :
M. PELEGRIN André Directeur de recherche, Institut de Recherche en Cancérologie, Montpellier.
M. SALLES Gilles Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université Lyon 1.

JURY :
M. BARDOS Pierre Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université François –
Rabelais, Tours.
M. CARTRON Guillaume Praticien hospitalier, Centre Hospitalier Lapeyronnie, Montpellier.
M. LE PAPE Alain Directeur de recherche, Centre de Distribution et d’Archivage Animal,
Orléans.
M. PAINTAUD Gilles Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université François –
Rabelais, Tours.
M. PELEGRIN André Directeur de recherche, Institut de Recherche en Cancérologie, Montpellier.
M. SALLES Gilles Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université Lyon 1.

UNIVERSITÉ FRANÇOIS - RABELAIS
DE TOURS

ÉCOLE DOCTORALE Santé, Sciences et Technologies
UMR 6239, Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer
(ex EA3853, IPGA)

THÈSE

présentée par :
David DAYDE

soutenue le : 03 octobre 2008

pour obtenir le grade de : Docteur de l’université François - Rabelais
Discipline/ Spécialité : Sciences de la Vie et de la santé

Imagerie quantitative de bioluminescence appliquée à
un modèle murin syngénique de lymphome exprimant
le CD20 humain : analyses de l’influence du volume
tumoral sur la réponse au traitement par un anticorps
monoclonal, le rituximab, et de l’effet thérapeutique de
neutrons et de nanoparticules chargées.

THÈSE dirigée par :
M. BARDOS Pierre Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université François –
Rabelais, Tours.
M. CARTRON Guillaume Praticien hospitalier, Centre Hospitalier Lapeyronnie, Montpellier.

RAPPORTEURS :
M. PELEGRIN André Directeur de recherche, Institut de Recherche en Cancérologie, Montpellier.
M. SALLES Gilles Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université Lyon 1.

JURY :
M. BARDOS Pierre Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université François –
Rabelais, Tours.
M. CARTRON Guillaume Praticien hospitalier, Centre Hospitalier Lapeyronnie, Montpellier.
M. LE PAPE Alain Directeur de recherche, Centre de Distribution et d’Archivage Animal,
Orléans.
M. PAINTAUD Gilles Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université François –
Rabelais, Tours.
M. PELEGRIN André Directeur de recherche, Institut de Recherche en Cancérologie, Montpellier.
M. SALLES Gilles Professeur des Universités, praticien hospitalier, Université Lyon 1.
La science consiste à oublier ce qu'on croit savoir, et la sagesse à ne
pas s'en soucier.

Charles Nodier, académicien et écrivain (1780-1844)

L'approche est toujours plus belle que l'arrivée.

Alain Fournier, écrivain (1886- 1914)

La médecine est une science des pannes, celles de l'organisme
humain... Mais si le médecin est un dépanneur - rien de plus, rien
de moins - il est le dépanneur d'une machine dont il ne possède pas
les plans.

Lucien Israël, cancérologue (1926)

- IV -
A mes parents
avec toute ma tendresse et ma gratitude…

A Marylène, Cyril et Coraline
avec toute mon affection…

Je vous dédie ce travail de thèse.

- V -
La réalisation de cette thèse a nécessité :

- Le parcours de 706km et 840m à la souris soit la même
distance que :
(cid:1)
1 287 140 marmottes à la queue leu leu
(cid:1)
157 318 voitures dans un embouteillage
(cid:1)
2 672 porte-avions en file indienne
(cid:1)
330 traversées du pont de Normandie
(cid:1)
14 traversées du tunnel sous la Manche
(cid:1)
1,2 plein de gazole en Citroën AX,

- L’utilisation de 8 372 272 touches de clavier,

- La réalisation de 6 856 648 clics de souris (6 596 782 gauches
et 249 580 droits et 10 286 centres),

- L’accomplissement de 7 459 740 scrolls (coups de roulette de
souris).

- VI -
Ce travail a été réalisé au sein de l’équipe d’accueil « Immuno-Pharmaco-Génétique
des Anticorps thérapeutiques » (IPGA, EA 3853) devenue en janvier 2008 l’équipe
N°6 (Immuno-génomique et anticorps thérapeutiques) et l’équipe N°7
(Pharmacologie des anticorps thérapeutiques et investigations cliniques) de l’UMR
CNRS 6239 Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (GICC).
Le financement des trois premières années de thèse a été assuré par une bourse
région Centre et celui de la 4ème année par une allocation de la Société Française
d’Hématologie (SFH).

Dans certaines stations du métro de Londres on peut lire cette phrase :
« A goal is a dream with a deadline », je pense que cette phrase résume bien
l’expérience du doctorat.

RREEMMEERRCCIIEEMMEENNTTSS
Je tiens à exprimer ici toute ma gratitude à Monsieur le Docteur Guillaume
Cartron, qui a codirigé mon travail au cours de ses quatre années de thèse. Je te
suis particulièrement reconnaissant, non seulement pour ton aide, ta disponibilité,
et la confiance que tu m’as accordée dès mon arrivée au laboratoire, mais aussi
pour avoir su cultiver une atmosphère de travail particulièrement stimulante et
chaleureuse : savoir se poser les bonnes questions, mettre en place les dispositifs
pour y répondre, gérer les priorités, se fixer des dates limites et le plus difficile : les
respecter…

Je remercie vivement Monsieur le Professeur Pierre Bardos pour m’avoir accueilli au
sein du service d’immunologie du Centre Hospitalier Universitaire Bretonneau de
Tours et pour avoir accepté de codiriger mon travail de thèse. Vos conseils
scientifiques, professionnels et même personnels avisés, votre dynamisme et votre
bienveillance m’ont été particulièrement précieux pour mener ce travail à bien. J’ai
particulièrement apprécié notre rencontre et nos échanges.

Je remercie aussi Monsieur le Professeur Hervé Watier pour m’avoir accepté au sein
de l’équipe de recherche en immunologie et m’avoir permis de mener ce travail de
recherche à bien.
- VII -
Je remercie respectueusement et chaleureusement Monsieur le Directeur André
Pèlegrin, Directeur de recherche INSERM, Centre de Recherche en Cancérologie de
Montpellier et Monsieur le Professeur Gilles Salles, Professeur des Universités,
Praticien Hospitalier, Equipe pathologie des cellules lymphoïdes de Lyon qui m’ont
fait l’honneur d’être les rapporteurs de ce travail. Je tiens également à remercier
Monsieur le Directeur Alain Lepape, Directeur de recherche CNRS, Centre de
Distribution Typage et Archivage animal, Service d'Imagerie d’Orléans et Monsieur
le Professeur Gilles Paintaud, Professeur des Universités, Praticien Hospitalier,
Pharmacologie des anticorps thérapeutiques et investigations cliniques de Tours qui
ont accepté d’être membres de ce jury de thèse.

Je voudrais remercier tout particulièrement le service d’imagerie du CDTA
d’Orléans qui a été en quelque sorte mon second foyer: le docteur Alain Lepape, le
docteur Stéphanie Lerondel ainsi que Maryline Lemée, Stéphanie Rétif et Sabrina
Pesnel.
M. Lepape vous avez été un véritable mentor pour moi, nos nombreux échanges ont
été extrêmement formateurs. Votre génie scientifique n’a d’égal que votre bonne
humeur, votre humour et votre sympathie. Je garderais un souvenir impérissable
de notre rencontre.
Vous, les filles, "piqueuses hors pair", vous influez à votre service une excellente
ambiance qui forcément se traduit sur la qualité des travaux. Votre
professionnalisme et votre motivation à toute épreuve nous ont permis de mener à
bien des protocoles "usines à gaz" nécessitant une réelle flexibilité. Bien que vous
ayez un emploi du temps très chargé vous avez mené les protocoles à la perfection
toujours dans la bonne humeur. J’ai beaucoup appris à votre contact.

Je voudrais sincèrement remercier Monsieur le Docteur Marc Ohresser pour ses
conseils très précieux notamment en génétique dont il est spécialiste mais aussi
dans de nombreux autres domaines scientifiques comme l’élaboration d’essais avec
les contrôles adéquats. Tes conseils et remarques judicieux m’ont permis de
combler certains manquements.

Je voudrais remercier Aurélie Sergent de l’IFIPS Optronique pour son aide très
précieuse dans la réalisation d’une macro de traitement des images sous Matlab®.

- VIII -
Je voudrais aussi remercier :

- Les docteurs Gilles Paintaud et David Ternant, pour leur disponibilité cordiale et
leur attention à mes données, m’ayant fait bénéficier de leur aide et de leur
expertise dans la modélisation statistique de certains résultats et dans l’approche
pharmacocinétique pharmacodynamique à la base de notre modèle.

- Anne-Claire Duveau, spécialiste des dosages ELISA à la conscience professionnelle
irréprochable et rare. Extrêmement sympathique tu es toujours à l’écoute des
besoins des autres. Merci pour tout.

- Le doctorant Jean Luc Bridot (dit docteur la poisse), le docteur Olivier Tillement et
le docteur Stéphane Roux pour la richesse et le professionnalisme de notre
collaboration dans le domaine des nano-particules. J’ai beaucoup apprécié ces
protocoles, permettant d’ouvrir plus largement ma thématique de recherche. Je
garderai aussi un excellent souvenir de notre rencontre.

- Le professeur Roland Sabatier pour la mise à disposition de faisceaux de neutrons
du cyclotron orléanais jusqu’à des heures très tardives.

- Le docteur Patrick Vourc’h pour sa disponibilité et ses précieux conseils de
clonages et de HPLC.

- Le docteur Isabelle Maillet et le docteur Bernhard Ryffel pour notre collaboration
dans le cadre du protocole ROICIL. Ensemble nous avons pu surmonter les
difficultés et mener à bien le projet. J’ai beaucoup apprécié votre expertise et votre
motivation, collaborer a été un réel plaisir.

- Florentin Berthonnet, Elise Lefebvre, Aude Metzger, avec qui je souhaite vivement
conserver au-delà de cette thèse la qualité de leur amitié.

- Annie Aurioux, Marie-Nöelle Marson et Patricia Vigneau pour leur soutien
clairvoyant, leur aide sans faille et surtout leur très grande sympathie dont je garde
une pensée très émue.

- IX -