Humangenetik (Springer-Lehrbuch)

432 Pages·2006·9.57 MB·English

by  Werner Buselmaier

Springer-Lehrbuch
Werner Buselmaier
Gholamali Tariverdian
Humangenetik
4., neu bearbeitete Auflage
Mit 251 Abbildungen und 162 Tabellen
123
Professor Dr. rer. nat. habil. Werner Buselmaier
Universität Heidelberg
Institut für Humangenetik
Im Neuenheimer Feld 366
69120 Heidelberg
Professor Dr. med. Gholamali Tariverdian
Universität Heidelberg
Institut für Humangenetik
Im Neuenheimer Feld 366
69120 Heidelberg
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ISBN 10 3-540-32677-4
ISBN 13 978-3-540-32677-9
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ISBN 3-540-00873-X
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V
Vorwort
Die 4. Auflage dieses Lehrbuches orientiert sich inhaltlich, wie bereits die Erstauflage von 1991,
eng am Gegenstandskatalog „Humangenetik“ für den Ersten Abschnitt der ärztlichen Prüfung.
Dabei ist der unglaublich dynamischen Entwicklung, in der sich die molekulare Humangenetik
gegenwärtig befindet, in der aktuellen Auflage durch Modernisierung des Textes Rechnung ge-
tragen.
Durch die rasanten Fortschritte der molekularen Medizin und Biologie bis hin zum Human
Genom Project wurde der Humangenetik ein Erkenntniszuwachs zuteil, wie er wohl kaum in
einer anderen Teildisziplin der Lebenswissenschaften erfolgte. Damit hat sich die Humangenetik
zu der am schnellsten fortschreitenden Teildisziplin der Medizin und zu ihrer führenden theo-
retischen Grundlagenwissenschaft entwickelt.
Der vorliegende Text versucht, diesem Aktualitätsanspruch gerecht zu werden. Die Autoren
haben daher auch den klassischen Aufbau vieler Lehrbücher, zuerst die theoretischen Grund-
lagen der verschiedenen Teilbereiche des Faches und dann die praktischen Anwendungen abzu-
handeln, geändert, zugunsten einer zusammenfassenden Darstellung der klinischen Genetik in
Theorie und Praxis im mittleren Teil des Buches. Insofern weicht die Reihenfolge auch von der
des Gegenstandskataloges ab, die Lehrinhalte sind jedoch in allen Einzelheiten berücksichtigt.
Über eine Lernhilfe für Studenten hinausgehend wendet sich der klinisch-genetische Teil
auch an den Gynäkologen, Pädiater etc. Für die praktische ärztliche Tätigkeit sollen hier H inweise
gegeben werden, die umgekehrt den studentischen Lesern Probleme aus der Praxis des Faches
aufzeigen können.
Dem Text wurde ein Glossarium der verwendeten Fachausdrücke angegliedert.
Autoren und Verlag erhoffen sich Hinweise, Empfehlungen und kritische Beurteilungen des
Textes von studentischer Seite und von Seiten der Fachkollegen, die entscheidend zu Verbesse-
rungen in künftigen Auflagen beitragen können. Für positive Kollegenkritik der ersten Auflagen
möchten wir uns ausdrücklich bedanken.
Herzlich danken möchten die Autoren ihren wissenschaftlichen Lehrern und hier vor allem
Herrn Prof. Dr. med. Dr. h. c. F. Vogel für viele Diskussionsbeiträge und für die Überlassung
zahlreicher Abbildungen. Unser ganz besonderer Dank gilt dem Verlag mit Frau K. Nühse und
Frau R.-M. Doyon im Lektorat. Unser Dank gilt auch den Kolleginnen und Kollegen des Instituts
für Humangenetik der Universität Heidelberg und hier besonders Herrn Dr. D. Hager und
Frau Prof. Dr. A. Jauch für ihre wissenschaftliche Unterstützung. Ebenso danken möchten wir
Herrn Dr. W. Reichert vom Institut für Rechts- und Verkehrsmedizin für seine Durchsicht des
entsprechenden Kapitels. Bei der Manuskripterstellung, der schwierigen Erfassung des Textes
und beim Lesen der Korrekturen war Sigrid Göhner-Buselmaier eine außerordentlich engagierte
Unterstützung. Hierfür sei ihr an dieser Stelle herzlich gedankt.
Heidelberg, im Sommer 2006
Werner Buselmaier
Gholamali Tariverdian
VII
Biographie
Werner Buselmaier
geboren 1946, studierte Biologie in Heidelberg.
Nach der Promotion Tätigkeit als Wissenschaftler, Heisenberg-Stipendiat, verschiedene Wis-
senschaftspreise und öffentliche Ehrungen. Habilitation 1978 und 1981 Ernennung zum Univer-
sitätsprofessor für allgemeine Humangenetik und Anthropologie in Heidelberg.
2001 Berufung zum Visiting Professor für Humanbiologie und Genetik der Universität
Mostar. Leitete Projekte zur Modernisierung der Medizinischen Fakultäten in der Nachkriegs-
situation Bosnien Herzegowinas und zur Verbesserung der medizinischen Versorgung in der
Südtürkei.
Er ist Autor zahlreicher wissenschaftlicher Publikationen und Lehrbücher in Medizin und
Biologie.
Gholamali Tariverdian
geboren 1940, studierte Medizin in Freiburg.
Danach wissenschaftliche Arbeit am Institut für Humangenetik der Universitäten Freiburg
und Tübingen. 1971 Wissenschaftspreis Ludwig-Heilmeyer. Ausbildung zum Facharzt für Kin-
derheilkunde und Humangenetik in Berlin und Heidelberg.
1976–1980 Leiter des Fachbereichs Pädiatrie und Vizepräsident für die Lehre und Forschung
an der Universität Tabriz/Iran.
1980–1995 Leiter der genetischen Beratungsstelle am Institut für Humangenetik der Uni-
versität Heidelberg. Habilitation 1993 in Humangenetik und 1999 Ernennung zum Professor.
Seit 1996 Oberarzt an der genetischen Poliklink der Universität Heidelberg.
Er ist Autor zahlreicher wissenschaftlicher Publikationen und Lehrbücher.
Humangenetik: Das neue Layout
Leitsystem: Orientie-
rung über die Kapitel
und Anhang
2 Kapitel 1 · Molekulare Grundlagen der Humangenetik
1 1.1 Grundlagen zum Genom übertragen werden kann, über praktisch alle Art-,
Gattungs- und Familiengrenzen hinweg.
1.1.1 U niversalität der genetischen
Grundlagen Universalität des genetischen Codes
Sucht man nach Erklärungen für die Universalität
Das Vorhandensein von Nukleinsäure ist ein uni- des genetischen Codes, so ist wohl am einleuch-
verselles Charakteristikum der belebten Natur. Ohne tendsten, dass jede Spezies immer Proteine bilden
Nukleinsäure gibt es auf unserem Planeten kein Le- muss, unabhängig vom Ausmaß der Veränderun-
ben, ja man kann das Nukleinsäuremolekül als die gen, die sie im Laufe der Evolution durchläuft. Die
Grundsubstanz bezeichnen, die Leben definiert. Proteinbildung, seien es Enzyme, Hormone, Rezep-
Von einigen Virusfamilien abgesehen, die Ribonuk- toren oder Strukturproteine, ist aber vom präzisen
Inhaltliche Struktur:
leinsäure (RNA) enthalten, ist es immer die Desoxy- Einbau der 20 Aminosäuren an der richtigen Stelle
klare Gliederung
ribonukleinsäure (DNA), die die genetische Infor- abhängig. Jede Mutation, die eine neue Kodierung
durch alle Kapitel mation eines Organismus beinhaltet. Dies gilt s owohl für eine bestimmte Aminosäure schaffen würde,
für die niederen Protisten, wie Bakterien und Blau- würde unmittelbar alle Proteine betreffen, in denen
algen, die aus prokaryontischen Zellen aufgebaut die Aminosäure vorkommt. Würde der Code für
sind, als auch – ausgehend von den höheren Pro- eine Aminosäure (z. B. Valin) zufällig in den einer
tisten – für alle höheren Pflanzen und Tiere bis zum anderen geändert (z. B. Leucin), so würde die ent-
Menschen. Wissenschaftliche Erkenntnisse, die auf sprechende t-RNA diese Aminosäure in der Poly-
der Ebene der Nukleinsäure von Mikroorganismen peptidkette falsch positionieren, bzw. sie würde mit
Schlüsselbegriffe: (zu Mikroorganismen zählt man niedrige und hö- der t-RNA für die richtige Aminosäure um die Posi-
sindfett hervorge- here Protisten sowie Viren und Viroide) gewonnen tion konkurrieren. Dies hätte (im Beispiel Valin mit
hoben wurden, haben daher in der Regel auch Gültigkeit Leucin) für viele Proteine gleichzeitig drastische
für den Menschen. Die Molekularbiologie hat uns in Konsequenzen mit letalen Auswirkungen. Mutatio-
den letzten Jahrzehnten einen revolutionären Er- nen haben also (dies zeigt uns auch die Analyse der
kenntniszuwachs beschert. Ihr Verdienst ist es, dass Aminosäuresequenzen mutierter Proteine) meistens
überwiegend an Mikroorganismen erarbeitete nur einzelne Aminosäuresubstitutionen in einzel-
Grundlagen heute und in naher Zukunft zu völlig nen Proteinen zur Folge. Dies lässt aber den geneti-
neuen Diagnose- und Therapiemöglichkeiten auf schen Code unberührt.
DNA-Ebene geführt haben bzw. noch führen wer- Der starke Selektionsdruck auf Konstanz des ge-
Tabelle: klare Über- den. Dabei zeigt sich die Universalität der DNA und netischen Codes wird auch dadurch bestätigt, dass
sicht der wichtigsten desTriplett-Raster-Codes. Am eindrucksvollsten dort, wo die Universalität für das evolutionäre Über-
Fakten demonstriert dies die Gentechnologie, bei der DNA leben nicht notwendig ist, tatsächlich abgewichen
von Eukaryonten auf Prokaryonten und umgekehrt werden kann. Dies ist der Fall bei einigen mitochon-
. Tabelle 1.1. Unterschiede in der Translation einzelner m-RNA-Kodons zwischen dem universellen Code und Mito-
chondrien
m-RNA Aminosäuren
Kodon Pro- und Mitochondrien
Eukaryontische
Zellen Hefe Drosophila Säuger
AUA Isoleucin Methionin Methionin Methionin
AGA, AGG Arginin Arginin Serin (AGA) Stoppkodon
CUA Leucin Threonin Leucin Leucin
UGA Stoppkodon Tryptophan Tryptophan Tryptophan
Navigation: Seitenzahl und
Kapitelnummer für die schnelle
Orientierung
3
11
1.1 · Grundlagen zum Genom
Methoden wie diese, also der Vergleich hoch- die nicht Genen angehören und nicht transkribiert
konservierter Sequenzen, bei denen Mutationen werden, sind durch einzelne Wiederholungseinhei-
w egen ihrer wesentlichen Funktion sofort zum To- ten oder Tandemwiederholungen gekennzeichnet,
talausfall des betroffenen Individuums führen und die verstreut zwischen anderen DNA-Sequenzen lie-
die sich deshalb in der Evolution nur sehr langsam gen. Man unterteilt hier in Satelliten-DNA, Mini-
verändern, versprechen künftig tiefe Einblicke in das satelliten-DNA und Mikrosatelliten-DNA. Neben
Evolutionsgeschehen. Kombiniert man diese mit diesen Familien gibt es noch verstreute repetitive
S equenzvergleichen rasch evolvierender DNA-Ab- DNA (7 Kap. 1.4).
schnitte, die uns Einblicke in nähere Verwandt-
schaftsbeziehungen erlauben, so sollte die Evolu- Aufbau eines Chromosoms
tionsgeschichte in einer Ganggenauigkeit nachvoll- Bisher wurde die Organisation der DNA im Genom
ziehbar werden, die alle bisherigen Vorstellungen einführend behandelt, nun wollen wir sehen, wie die
übertrifft. Gleichzeitig ist dies aber auch ein Beispiel DNA in Chromosomen verpackt ist. Zwei gegen-
dafür, wie eng unsere eigenen Gene mit denen nied- läufige DNA-Moleküle bilden eine Doppelhelix. Das
riger Organismen verwandt sind. Chromatin besteht aus einer speziesspezifischen
Anzahl solcher DNA-Doppelstränge und wird wäh- Verweis auf Abbildun-
Das Humangenomprojekt rend der Mitose im Lichtmikroskop in verdichteter gen und Tabellen:
Am 26. Juni 2000 konnte Craig Venter, Gründer der Form als Chromosomen sichtbar (. Abb. 1.3).
deutlich herausgestellt
US-Firma Celera Genomics die Sequenzierung von Einzelne eukaryontische Chromosomen sind
und leicht zu finden
über 90 % der 3 Mrd. Bausteine des menschlichen im Interphasekern nicht sichtbar. Die DNA-Fäden
Genoms bekannt geben. Die Fortschritte des Pro- besitzen einen Durchmesser von 2 nm und eine
jekts, als dessen offizieller Start der 1. Oktober 1990 durchschnittliche Länge von 5 cm in einem mensch-
gilt, übertrafen damit alle bisherigen Erwartungen. lichen Chromosom. Würde man alle menschlichen
Im Februar 2001 traten weltweit die Genomforscher Chromosomen aneinanderreihen und lang aus -
und Wissenschaftspolitiker an die Öffentlichkeit gestreckt messen, so ergäbe dies einen Faden von
und präsentierten in Nature und Science die Arbeits- ca. 2 m Länge. Bei einem Kerndurchmesser von
version der Genkarte des Menschen. Zugegebener- ca. 5 µm muss also ein starkes Ordnungsprinzip
maßen hatte diese Sequenzierung noch größere Un- existieren.
genauigkeiten und Lücken. In Abständen folgte die
genauere, nahezu vollständige Sequenzierung ein-
Über 251 Abbildungen:
zelner Chromosomen mit Abschlussqualität. Die
genaue Sequenzierung von 99,99 % des gesamten veranschaulichen kom-
menschlichen Genoms mit 3,2 Milliarden Basen plizierte und komplexe
wurde zum 50. Jahrestag der Entdeckung der Dop- Sachverhalte
pelhelixstruktur der DNA am 14. April 2003 bekannt
gegeben. Zu diesem Zeitpunkt schätzte man, dass
das Genom des Menschen ca. 30.000 bis 35.000 Gene
umfasst. Am 21. Oktober 2004 wurde die Zahl der
proteinkodierenden Gene sowie die Zahl der Basen
herunterkorrigiert.
! Nach dem gegenwärtigen Stand unseres
W issens enthält das menschliche Genom
3,08 Milliarden Basen und 20.000 bis 25.000
proteinkodierende Gene.
Neben der Tatsache, dass bereits jetzt eine große An-
zahl von Genen identifiziert werden konnte, deren . Abb. 1.3. Metaphasechromosom des chinesischen Hams-
Funktionsstörung zu menschlichen Krankheiten führt ters (nach Stubblfield 1973)
Merke: das Wichtigste
auf den Punkt gebracht,
zum Repetieren
XI
Inhaltsverzeichnis
1 Molekulare Grundlagen der Human- 5.4 X-chromosomale Vererbung . . . . . . . . 191
genetik. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 5.5 Mitochondriale Vererbung . . . . . . . . . 206
1.1 Grundlagen zum Genom . . . . . . . . . . 2 5.6 Einige Besonderheiten der monogenen
1.2 Transkription und Translation der Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 209
genetischen Information . . . . . . . . . . 21
1.3 DNA-Untersuchungen – diagnostische 6 Multifaktorielle (polygene)
Anwendung beim Menschen . . . . . . . 34 Vererbung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225
1.4 Die Organisation des menschlichen 6.1 Erbgrundlage normaler Merkmale . . . . 226
Genoms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 6.2 Genetische Grundlagen pathologischer
Merkmale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232
2 Mutationen und ihre Folgen 6.3 Multifaktorielle Vererbung mit
für die Gesundheit . . . . . . . . . . . . . 63 geschlechtsspezifischem Schwellen-
2.1 Arten von Mutationen . . . . . . . . . . . . 64 werteffekt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
2.2 Ursachen von Mutationen . . . . . . . . . 75
2.3 Beziehungen zwischen Genotyp und 7 Angeborene Fehlbildungen und
Phänotyp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 Dysmorphiesyndrome . . . . . . . . . . 245
7.1 Genetische Grundlagen der morpho-
3 Chromosomen des Menschen . . . . . 95 logischen Fehlbildungen . . . . . . . . . . 246
3.1 Charakterisierung und Darstellung 7.2 Einteilung der Fehlbildungssyndrome
menschlicher Chromosomen . . . . . . . 97 nach pathogenetischen Kriterien . . . . . 248
3.2 Störungen der Geschlechtsentwicklung 108 7.3 Mutationen der Fibroblast-Growth-
3.3 Die Inaktivierung des X-Chromosoms . . 117 Faktor-Rezeptor-Gene (FGFR) . . . . . . . 251
7.4 Mutationen der Zinkfingergene. . . . . . 253
4 Chromosomenstörungen . . . . . . . . 121 7.5 Mutationen der Hedgehog-Gene und
4.1 Entstehungsmechanismus Holoprosenzephalie . . . . . . . . . . . . . 253
numerischer Chromosomenstörungen 7.6 Mutationen der PAX-Gene . . . . . . . . . 255
(Non-disjunction) . . . . . . . . . . . . . . . 123 7.7 Weitere Beispiele für Fehlbildungs-
4.2 Fehlverteilung gonosomaler Chromo - oder Dysmorphiesyndrome . . . . . . . . 256
somen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126 7.8 Fehlbildungen durch teratogene
4.3 Fehlverteilung autosomaler Chromo- Wirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261
somen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 7.9 Mutagene Wirkungen . . . . . . . . . . . . 268
4.4 Strukturelle Chromosomenaberrationen 141
4.5 Chromosomenaberrationen bei 8 Enzymdefekte und ihre Folgen . . . . 271
Spontanaborten. . . . . . . . . . . . . . . . 160 8.1 Grundlagen von genetisch bedingten
4.6 Häufige Symptome bei autosomalen Stoffwechselstörungen . . . . . . . . . . . 272
Chromosomenaberrationen . . . . . . . . 161 8.2 Stoffwechselstörungen . . . . . . . . . . . 274
4.7 Somatische Chromosomenaberrationen 163 8.3 Pharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . . 286
4.8 Chromosomenanomalien und
Tumorgenese . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 9 Genetische Diagnostik und
Beratung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 293
5 Formale Genetik . . . . . . . . . . . . . . 175 9.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295
5.1 Kodominante Vererbung . . . . . . . . . . 176 9.2 Auswirkungen der genetischen Beratung 296
5.2 Autosomal-dominanter Erbgang . . . . . 177 9.3 Psychologische Aspekte der genetischen
5.3 Autosomal-rezessiver Erbgang . . . . . . 183 Beratung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296
XII Inhaltsverzeichnis
9.4 Indikation für eine genetische Beratung 297 13 DNA-Profile zur Individual-
9.5 Vorgehensweise bei einer genetischen identifikation. . . . . . . . . . . . . . . . . 379
Beratung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298 13.1 Die Ausgangssituation . . . . . . . . . . . 380
9.6 Wiederholungsrisiko bei autosomal- 13.2 DNA-Polymorphismen zur individuali-
rezessiven Erkrankungen . . . . . . . . . . 303 sierenden Analyse . . . . . . . . . . . . . . 380
9.7 Wiederholungsrisiko bei autosomal- 13.3 DNA-analytische Untersuchungen in
dominanten Erkrankungen . . . . . . . . 307 der Praxis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382
9.8 Wiederholungsrisiko bei X-chromo - 13.4 Zwei Fälle von geschichtlicher Bedeutung
somalen Erkrankungen . . . . . . . . . . . 311 verdeutlichen die Verwendungs -
9.9 Wiederholungsrisiko bei multifaktoriellen möglichkeit von gonosomalen und
Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 314 mitochondrialen DNA-Polymorphismen 385
9.10 Wiederholungsrisiko bei Krankheiten
mit einer Chromosomenaberration . . . 320 Anhang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
9.11 Infertilität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 322 Glossarium der verwendeten Fachausdrücke . . 388
9.12 Pränatale Diagnostik . . . . . . . . . . . . . 324 Quellenverzeichnis der Abbildungen . . . . . . . 403
9.13 Präimplantationsdiagnostik . . . . . . . . 335 Quellenverzeichnis der Tabellen . . . . . . . . . . . 405
9.14 Prädiktivdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . 337 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407
10 Prävention und Therapie genetisch
bedingter Erkrankungen. . . . . . . . . 339
10.1 Präventivmaßnahmen . . . . . . . . . . . . 340
10.2 Prinzipien der Gentherapie . . . . . . . . . 340
10.3 Therapiemöglichkeiten genetisch
mitbedingter Krankheiten . . . . . . . . . 346
10.4 Somatische Gentherapie . . . . . . . . . . 346
10.5 Bisherige und geplante gentherapeu-
tische Behandlungen . . . . . . . . . . . . 347
10.6 Gentransfer in Keimzellen . . . . . . . . . 349
11 Zwillingsmethoden in der human-
genetischen Forschung . . . . . . . . . 351
11.1 Mechanismen der Zwillingsentstehung 352
11.2 Unterscheidung von ein- und zweieiigen
Zwillingen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356
11.3 Prinzip der Zwillingsmethode . . . . . . . 357
11.4 Einschränkungen der Zwillingsmethode 362
12 Populationsgenetik . . . . . . . . . . . . 365
12.1 Definition des Populationsbegriffs . . . . 366
12.2 Genhäufigkeiten . . . . . . . . . . . . . . . 366
12.3 Unterschiede von Allelhäufigkeiten in
verschiedenen Bevölkerungen . . . . . . 371
12.4 Zusammenwirken von Mutation
und Selektion . . . . . . . . . . . . . . . . . 374
12.5 Balancierter genetischer Polymor-
phismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376