Hormonale und neuronale Veränderungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und ...

188 Pages·2005·7.45 MB·German

Klinik und Poliklinik der Inneren Medizin I
der Universität Regensburg
Leiter: Prof. Dr. R. H. Straub

Hormonale und neuronale Veränderungen
bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und
Osteoarthrose

Inauguraldissertation zur Erlangung des Doktorgrades Dr. oec. troph.
im Fachbereich Agrarwissenschaften, Ökotrophologie und Umweltmanagement
der Justus-Liebig-Universität Gießen

vorgelegt von

Dipl. oec. troph. Claudia Weidler

aus Nürnberg

Regensburg im Februar 2005
Promotionsgesuch eingereicht am:
09.02.2005

Die Arbeit wurde angeleitet von:
Prof. Dr. med. K. Becker-Brandenburg, Institut für Ernährungswissenschaft
und
Prof. Dr. med. R. H. Straub, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin I

Gutachter
1. Gutachter (1. Prüfer): Prof. Dr. med. K. Becker-Brandenburg
2. Gutachter (2. Prüfer): Prof. Dr. med. R. H. Straub
Meinen Eltern
„Eine wissenschaftliche Entdeckung ist nie die Arbeit von nur einer Person.“

Louis Pasteur (1822-1895)
Inhaltsverzeichnis I
Inhaltsverzeichnis

IV
Abbildungs- und Tabellenverzeichnis
V
Abkürzungsverzeichnis

1 Einleitung 1
1.1 Rheumatoide Arthritis 1
1.1.1 Epidemiologie und Ätiologie 2
1.1.2 Pathogenese und Chronizität 2
1.2 Weitere Erkrankungen des Bindegewebes 3
1.3 Synthese und Metabolismus der Steroidhormone 5
1.3.1 Adrenale Steroidhormone 5
1.3.2 Die Regulation der adrenalen Steroidhormonsynthese 7
1.3.3 Gonadale und peripher gebildete Steroidhormone 8
1.3.4 Zirkulation und Metabolismus der Steroidhormone 11
1.4 Biologische Effekte der Steroidhormone und deren Verände-
rung bei der rheumatoiden Arthritis 14
1.4.1 Kortisol 14
1.4.2 DHEAS und DHEA 16
1.4.3 Gonadale und peripher gebildete Geschlechtshormone 19
1.4.4 Steroidhormonrezeptoren 22
1.5 Neuronale Veränderungen bei der rheumatoiden Arthritis 23
1.5.1 Das sensorische Nervensystem 23
1.5.2 Das sympathische Nervensystem 24
1.5.3 Nerven-abstoßende Faktoren und Nervenwachstums-
faktoren 27
1.6 Zielsetzung der Arbeit 29
1.6.1 Hormonale Veränderungen 29
1.6.2 Neuronale Veränderungen 30

2 Material und Methoden
31
2.1 Tabellarische Zusammenfassung der angewandten Methoden 31
2.2 Patienten und Patientenmaterial 32
Inhaltsverzeichnis II
2.3 Histologie 33
2.4 Superfusion 35
2.5 Bestimmung der Zytokin- und Hormonkonzentrationen im Su-
perfusat und Urin 35
2.6 Zellisolation und Zellkultur 36
2.7 Bioassays 36
2.8 Steroidkonversionen 37
2.9 Statistische Auswertung der Daten 38
2.10 Eigener Arbeitsanteil an den verschiedenen Manuskripten 38

3 Ergebnisse 41
3.1 Hormonale Veränderungen 41
3.1.1 Steroidkonversion durch die 11β-Hydroxysteroiddehydro-
genase 41
3.1.2 Steroidkonversion durch die Dehydroepiandrosteron-
sulfatsulfatase 43
3.1.3 Steroidhormonmetabolite im Urin 45
3.2 Neuronale Veränderungen 46
3.2.1 Sensorische und sympathische Nervenfaserdichte bei
gesunden Kontrollen 46
3.2.2 Der Brain derived neurotrophic factor und die Innervation
im Synovialgewebe 47
3.2.3 Sympathische und sensible Nervenfaserdichte bei ande-
ren chronischen Erkrankungen des Bindegewebes:
Achillodynie und Morbus Dupuytren 47

4 Diskussion 49
4.1 Hormonale Veränderungen 49
4.2 Neuronale Veränderungen 55

5 Zusammenfassung 60

6 Literaturverzeichnis 62
Inhaltsverzeichnis III
7 Anhang
7.1 Die der Dissertation zugrundeliegenden veröffentlichten
Originalarbeiten
7.2 Weitere Publikationen
Abbildungs- und Tabellenverzeichnis IV
Abbildungs- und Tabellenverzeichnis

Abb. 1: Biosynthese des Kortisols
Abb. 2: Biosynthese der adrenalen Androgene
Abb. 3: Schematische Darstellung der Produktion gonadaler und
adrenaler Geschlechtshormone bei Männern und prä-
menopausalen Frauen
Abb. 4: Steroidhormonsynthese in den Gonaden und peripheren
Geweben
Abb. 5: Die bidirektionale Reaktion der 11βHSD

Tab. 1: Kriterien der RA
Tab. 2: Gesamtsteroidhormonkonzentrationen im Serum von
Männern im Alter von 30-50 bzw. 60-80 Jahren sowie
von Frauen vor und nach der Menopause
Tab. 3: Tabellarische Zusammenfassung der angewandten Me-
thoden
Tab. 4: Übersicht über die immunhistologischen Methoden
Tab. 5: Übersicht der verwendeten ELISA-Kits
Tab. 6: Verwendete Substanzen für die Steroidkonversionen
Abkürzungsverzeichnis V
Abkürzungsverzeichnis

11βHSD 1 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
11βHSD 2 11β-Hydroxysteroiddehydrogenase Typ 2
ACTH Adrenokortikotropin
BDNF Brain derived neurotrophic factor
CBG Kortikosteroid-bindendes-Globluin
CNTF ciliary neurotrophic factor
DHEA Dehydroepiandrosteron
DHEAS Dehydroepiandrosteronsulfat
DNA Desoxyribonukleinsäure
ELISA Enzyme linked immunosorbent assay
FSH Follikel stimulierendes Hormon
GnRH = LHRH, Gonadotropin-Releasing-Hormone
HE Hämatoxylin-Eosin
LH luteinisierendes Hormon
mRNA messenger ribonucleic acid
NFκB nuclear factor κB
NGF nerve growth factor
OA Osteoarthrose
RA rheumatoide Arthritis
SLE systemischer Lupus erythematodes
SP Substanz P
STS Steroidsulfatase
TH Tyrosinhydroxylase
TNF tumor necrosis factor
Einleitung 1
1 Einleitung

1.1 Rheumatoide Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch entzündliche systemische
Autoimmunerkrankung mit unklarer Genese, die sich hauptsächlich in den
Gelenken manifestiert. Die besonderen Merkmale sind dabei die chronische,
symmetrische Entzündung der Synovialis, wobei vor allem periphere Gelen-
ke wie Finger-, Knie-, Hand- und Sprunggelenke betroffen sind. Die RA kann
von einem milden, oligoartikulären Verlauf bis hin zu einer sehr aggressiven
Form der Polyarthritis reichen, welche mit einer raschen Zerstörung der Ge-
lenke einhergeht. Neben den Gelenken können – als systemische Erkran-
kung – auch weitere Organe wie zum Beispiel Augen, Blutgefäße oder innere
Organe betroffen sein. Es existiert keine klare Definition der RA, da weder
ein klinischer noch ein Laborparameter ausreicht, um diese Erkrankung zu
definieren. Meist werden jedoch die Kriterien des American College of
Rheumatology herangezogen, die eine Kombination klinischer und radiologi-
scher Untersuchungen darstellen. Auch Laborwerte werden zur weiteren De-
finition verwendet (siehe Tabelle 1). Für die Diagnose einer RA müssen vier
der sieben Kriterien zutreffen (Sangha, 2000; Arnett et al., 1988).

Tab. 1: Kriterien der RA (nach Arnett et al., 1988)
Kriterium Kommentare
Morgensteifigkeit > 1h, > 6 Wochen
Arthritis an 3 oder mehr Gelenkregionen Kapselschwellung, > 6 Wochen
Arthritis an Hand- oder Fingergelenken > 6 Wochen
Symmetrische Arthritis ≥ ein Gelenk, > 6 Wochen
Rheumaknoten vorhanden
Rheumafaktornachweis positiv
Gelenknahe Osteoporose
Radiologische Veränderungen
und/oder Erosionen