forschungsberichte der

117 Pages·2005·0.71 MB·German

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Nr. 49

META-ANALYTISCH E METHODEN FÜR
ÄQUIVALENZFRA GESTELLUNGEN

Februa r 2005

INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE BIOMETRIE
UND INFORMATIK

RUPRECHT-KARLS-UNIVERSITÄT HEIDELBERG
Forschungsberichte der
Abteilung Medizinische Biometrie, Universität Heidelberg

Nr. 49
Meta-analytische Methoden für Äquivalenzfragestellungen

STEFFEN WITTE
Institut für Medizinische Biometrie und Informatik (IMBI)
der Medizinischen Fakultät der Universität Heidelberg

Heidelberg, Februar 2005

Impressum:
Reihentitel: Forschungsberichte der Abteilung Medizinische Biometrie,
Universität Heidelberg
Herausgeber: Prof. Dr. Norbert Victor
Anschrift: Im Neuenheimer Feld 305, 69120 Heidelberg
Druck: Hausdruckerei der Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg
elektronischer Bezug: http://www.biometrie.uni-heidelberg.de
ISSN: 1619-5833
Aus dem Institut fu¨r Medizinische Biometrie und Informatik
Abteilung Medizinische Biometrie
(Leiter: Prof. Dr. N. Victor)
Meta-analytische Methoden fu¨r
¨
Aquivalenzfragestellungen
Inauguraldissertation
zur Erlangung des Doctor scientiarum humanarum (Dr. sc. hum.)
der
Medizinischen Fakult¨at Heidelberg
der
Ruprecht-Karls-Universit¨at
vorgelegt von
Steffen Witte, geb. Ballerstedt
aus
Hameln
April 2003
Dekan: Prof. Dr. Dr. h.c. H.-G. Sonntag
Referent: Prof. Dr. N. Victor
Meinen Eltern,
den Ballerstedts

INHALTSVERZEICHNIS 1
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung 3
1.1 Motivation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
1.2 Klinische Beispiele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1.3 Meta-Analysen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
1.4 Hypothesen und Interpretationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
1.5 A¨quivalenzstudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.6 Aufbau der Arbeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2 Der Idealfall 19
2.1 Nicht-Unterlegenheit im FEM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
2.2 Nicht-Unterlegenheit im REM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.3 A¨quivalenz im FEM und REM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.4 Abweichungen vom Idealfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
3 Die δ-Problematik 25
3.1 δ-Problematik bei klinischen Studien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
3.1.1 Klinische Argumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.1.2 Wirksamkeitsargumentation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
3.2 δ-Problematik bei Meta-Analysen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
3.3 δ -Problem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
i
3.4 Entscheidungprozess fu¨r die A¨quivalenzgrenzen . . . . . . . . . . . . . . . 46
3.5 Beispiel: WOMAC in Arthrosestudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
4 Die Wahl der Auswertungspopulation 55
4.1 Populationen bei U¨berlegenheitsstudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57
4.2 Populationen bei A¨quivalenzstudien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
4.3 Populationen bei Meta-Analysen - U¨berlegenheit . . . . . . . . . . . . . . . 59
2 INHALTSVERZEICHNIS
4.4 Populationen bei Meta-Analysen - A¨quivalenz . . . . . . . . . . . . . . . . 59
4.4.1 Szenarien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.4.2 Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
4.4.3 Vorgehensweisen und Beispiele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
5 Diskussion 71
6 Zusammenfassung 79
7 Verzeichnisse 81
7.1 Abbildungsverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
7.2 Tabellenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
7.3 Symbolverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
7.4 Abku¨rzungsverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
7.5 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
7.6 Eigene Arbeiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
8 Anhang 99
8.1 Anzahl von Studientypen in MEDLINE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
8.2 A¨quivalenzgrenzen fu¨r WOMAC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100
8.3 Fallzahlplanung fu¨r eine Nichtunterlegenheitsstudie . . . . . . . . . . . . . 101
8.4 Beispiel zur Meta-Regression mit SAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
8.5 Beispiel zur bivariaten Analyse mit SAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Lebenslauf 109
Danksagung 111
1 EINLEITUNG 3
1 Einleitung
1.1 Motivation
Meta-Analysen sind eine etablierte Methode, um Studienergebnisse zusammenzufassen.
SiewerdenimRahmendermedizinischen Forschungzunehmendeingesetzt(Abschnitt1.3).
Das Schlagwort meta-analysis“ wurde 1989 in MEDLINE aufgenommen. Im Jahre 1990
”
wurden 273 Meta-Analysen registriert. Zehn Jahre sp¨ater, im Jahr 2001, waren es bereits
878 (Tabelle 11 auf Seite 99). Meta-Analysen werden vor allem in systematischen Reviews
eingesetzt, die im Hinblick auf eine evidenzbasierte Medizin von großem Interesse sind:
Systematische Reviews von randomisierten, kontrollierten klinischen Studien werden von
der Cochrane Collaboration mit dem gr¨oßten Evidenzlevel versehen.
Bei fast allen Arbeiten geht es um die U¨berlegenheit einer Therapie gegenu¨ber einer ande-
ren beziehungsweise gegenu¨ber einer Placebo-Behandlung, so genannte U¨berlegenheitsstu-
dien. Daru¨berhinaus werden Studiendesigns, bei denen es um den Vergleich zweier aktiver
Therapien geht, immer wichtiger. Nicht die U¨berlegenheit soll dabei gepru¨ft werden, son-
dern die Gleichartigkeit (A¨quivalenz bzw. Nicht-Unterlegenheit) einer Therapie verglichen
mit einer anderen (so genannte A¨quivalenzstudien, Abschnitt 1.5). Diese Studien werden
notwendig, wenn etablierte und anerkannte Therapien in einem Indikationsgebiet existie-
ren, deren Wirksamkeit bereits nachgewiesen wurde und davon ausgegangen werden kann,
dass diese noch immer gilt ( constancy assumption“).
”
Dass sowohl Meta-Analysen als auch A¨quivalenzstudien von steigendem Interesse sind,
verdeutlicht Abbildung 1. Dort werden die zum Bezugsjahr 1990 relativen Ver¨anderun-
gen von allen MEDLINE-Eintr¨agen, Meta-Analysen sowie A¨quivalenzstudien dargestellt
(Tabelle11aufSeite99).Dabeimussdaraufhingewiesen werden,dassdietats¨achliche An-
zahl der A¨quivalenzstudien bei weitem h¨oher ist, als hier dargestellt. Denn entsprechende
Schlu¨sselworte gibt es in MEDLINE nicht und auch in Fachkreisen ist keine Suchprozedur
bekannt, die alle A¨quivalenzstudien finden wu¨rde. Dennoch k¨onnen die hier dargestellten
relativen H¨aufigkeiten einen Eindruck vermitteln, dass die Anzahl an A¨quivalenzstudien
in den letzten zehn Jahren deutlich zugenommen hat.
Sollen Therapien mittels Meta-Analysen beurteilt werden, ist der Aspekt der A¨quivalenz
in der Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bedeutung. Soll die Wirkung
einer Therapie beurteilt werden, finden sich h¨aufig keine oder nur qualitativ minderw¨arti-
4 1.1 Motivation
Abbildung 1: Relative Anzahl von MEDLINE-Eintr¨agen, Meta-Analysen, A¨quivalenzstu-
dien bezogen auf 1990
ge Placebo-kontrollierte Studien. Um die Wirksamkeit trotzdem beurteilen zu k¨onnen,
k¨onnen Studien mit aktiven Kontrollen herangezogen werden. Eine Einzelstudie wird je-
doch h¨aufig eine zu geringe Power haben (Tabelle 2 auf Seite 28), um allein eine ange-
messene A¨quivalenz zuzeigen. Andererseits liefern dieEinzelstudien gegebenenfalls wider-
spru¨chliche Aussagen. Hier ist die Meta-Analyse das geeignete Mittel, um die Evidenz der
zu untersuchenden Therapie ad¨aquat zu beurteilen. Andererseits haben viele Studien das
Ziel zu zeigen, dass eine Therapie wirksamer ist als eine andere. Die Sicherheitsparameter
werden jedoch nur deskriptiv untersucht, um eine Vergleichbarkeit der Sicherheitsprofile
zu postulieren. Soll aber die Idee der A¨quivalenztests auch auf die Sicherheitsparameter
angewendet werden, so kann eine Meta-Analyse die geeignete Methode sein, um durch
die Zusammenfassung mehrerer Studien die Power zu erh¨ohen. Die Fallzahlplanung der
Einzelstudie ist n¨amlich auf die Hauptzielgr¨oße (Wirksamkeitsparameter) ausgelegt und
nicht auf eine A¨quivalenz der Sicherheitsparameter, so dass diese Fallzahl in der Regel
fu¨r eine derartige Analyse nicht ausreichen wu¨rde.
Es werden also zunehmend A¨quivalenzstudien durchgefu¨hrt. Dies impliziert, dass auch
in systematische Reviews vermehrt A¨quivalenzstudien eingehen werden. Diese verwenden