Faktör XI eksikliği, ilk kez 1953 yılında Rosenthal ve ark

115 Pages·2013·1.09 MB·Turkish

T.C.
GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

TÜRK TOPLUMUNDAKİ FAKTÖR XI EKSİKLiĞİNİN
KLİNİK FENOTİPİ VE MOLEKÜLER TEMELİ

YAN DAL UZMANLIK TEZİ

Dr. EBRU YILMAZ KESKİN

TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. TÜRKİZ GÜRSEL

ANKARA
ŞUBAT 2013
T.C.
GAZİ ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI

TÜRK TOPLUMUNDAKİ FAKTÖR XI EKSİKLiĞİNİN
KLİNİK FENOTİPİ VE MOLEKÜLER TEMELİ

YAN DAL UZMANLIK TEZİ

Dr. EBRU YILMAZ KESKİN

TEZ DANIŞMANI
Prof. Dr. TÜRKİZ GÜRSEL

ANKARA
ŞUBAT 2013
TEŞEKKÜR
Yan dal uzmanlık eğitimim boyunca akademik ve kişisel olarak gelişmeme
katkıları olan değerli Hocalarım Sayın Prof. Dr. Türkiz GÜRSEL, Sayın Prof. Dr.
Ülker KOÇAK, Sayın Prof. Dr. İdil YENİCESU ve Sayın Doç. Dr. Zühre
KAYA’ya; tez çalışmam sırasındaki desteklerinden dolayı Hastanemizin
Hemostaz Laboratuvarı Personeli’ne, bilim dalımızdaki uzman arkadaşlarım ve
anabilim dalımızın değerli asistanlarına; ilgisini ve desteğini hiçbir zaman
esirgemeyen eşim Dr. Mahmut KESKİN’e ve Ailem’e teşekkürlerimi sunarım.

Dr. Ebru YILMAZ KESKİN

ii
İÇİNDEKİLER
Sayfa no
KABUL VE ONAY ................................................................................................. i
TEŞEKKÜR ............................................................................................................ ii
İÇİNDEKİLER ....................................................................................................... iii
KISALTMALAR .................................................................................................... v
ŞEKİLLER DİZİNİ ................................................................................................ vi
TABLOLAR DİZİNİ ............................................................................................ vii
1. GİRİŞ ................................................................................................................ 1
2. GENEL BİLGİLER ........................................................................................... 4
2.1. Tarihçe ...................................................................................................... 4
2.2. Faktör XI’in Yapısı ................................................................................... 4
2.3. Faktör XI’in Koagülasyondaki İşlevi ....................................................... 9
2.4. Faktör XI Eksikliğinde Klinik ................................................................ 14
2.5. Faktör XI Eksikliğinde Laboratuvar Bulguları ....................................... 18
2.6. Faktör XI Eksikliğinde Genetik .............................................................. 19
2. YÖNTEM VE GEREÇ ................................................................................... 31
3.1. Olguların Seçimi ..................................................................................... 31
3.2. Koagülasyon Testleri .............................................................................. 32
3.3. F11 Geninin Mutasyon Analizi .............................................................. 33
3. BULGULAR ................................................................................................... 34
4. TARTIŞMA .................................................................................................... 41
6. SONUÇLAR ................................................................................................... 61
iii
7. KAYNAKLAR ................................................................................................ 64
8. ÖZET ............................................................................................................... 82
9. SUMMARY .................................................................................................... 83
10. EKLER ............................................................................................................ 84
EK 1. SIKILAŞTIRILMIŞ MCMDM-1 KANAMA ANKETİ ......................... 84
EK 2. PEDİATRİK KANAMA ANKETİ ......................................................... 93
11. ÖZGEÇMİŞ .................................................................................................. 106

iv
KISALTMALAR
APTZ : Aktive parsiyel tromboplastin zamanı
CLSI : Güncel Klinik ve Laboratuvar Standartlar Kurumu (Current
Clinical and Laboratory Standards Institute)
CRM : Çapraz-reaktif materyal (cross-reactive material)
FII : Faktör II
FV : Faktör V
FVII : Faktör VII
FVIII : Faktör VIII
FIX : Faktör IX
FX : Faktör X
FXI : Faktör XI
F1 1 : Faktör XI geni
FXI:Ag : Plazmadaki faktör XI antijen düzeyi
FXI:C : Faktör XI koagülasyon aktivitesi
FXII : Faktör XII
HMWK : Yüksek molekül ağırlıklı kininojen
MI : Miyokard enfarktüsü
PK : Prekallikrein
TAFI : Trombin ile aktive edilebilir fibrinoliz inhibitörü
tPA : Doku plazminojen aktivatörü
PCR : Polimeraz zincir reaksiyonu
SP : Serin proteaz
vWF : von Willebrand faktör

v
ŞEKİLLER DİZİNİ
Sayfa no
Şekil 1. FXI’in alt ünitesinin yapısı ....................................................................... 6
Şekil 2. FXI dimerinin FXI monomerinin kristal yapısına dayanan
moleküler sunumu .................................................................................... 7
Şekil 3. FXI’in yapısı ............................................................................................. 8
Şekil 4. A ve B. Pıhtılaşma kaskadının, hemostaz ve tromboz arasındaki
olası farklılıkları vurgulayan, yeniden tasarlanmış şeması ..................... 11
Şekil 5. FXI veritabanına göre hastalığa yol açan spesifik fenotipe sahip
mutasyonların dağılımı ........................................................................... 23
Şekil 6. CRM- FXI eksikliğine yol açtığı düşünülen mekanizmalar ................... 24
Şekil 7. FXI veritabanına göre mutasyonların spesifik mutasyon tipine
göre dağılımı ........................................................................................... 28
Şekil 8. Olguların FXI:C ile APTZ değerlerinin ilişkisi...................................... 40
vi
TABLOLAR DİZİNİ
Sayfa no
Tablo 1. Faktör XI eksikliği olan olguların klinik özellikleri ............................. 37
Tablo 2. Olguların kanama semptomları ............................................................. 38
Tablo 3. Olgularda saptanan mutasyonlar ........................................................... 39
Tablo 4. Mutasyon bulunan olgularda genetik yapıya göre kanama skoru ..... 40

vii
1. GİRİŞ
Faktör XI (FXI) eksikliği, genel popülasyonda sıklığı 1/106 - 1/105 olan
nadir bir kalıtsal pıhtılaşma bozukluğudur (1-3). Diğer faktör eksikliklerinden
farklı olarak, FXI eksikliği olan bireylerde kendiliğinden kanamalar beklenen bir
özellik değildir; ağır etkilenmiş bireylerde bile bir travma sonrasında aşırı kanama
görülemeyebilir. Bu bozukluğun tanısının klinik olarak gözden kaçabilmesinden
dolayı, FXI eksikliğinin gerçek insidansının tahmin edilen oranlardan daha yüksek
olduğu düşünülmektedir (4-6). Öyle ki, hafif FXI eksikliğinin, İngiltere Hemofili
Doktorlar Organizasyonu (United Kingdom Haemophilia Doctors’ Organization)
veritabanına, hemen hemen faktör IX (FIX) eksikliği ile aynı sıklıkta bildirimi
yapılmıştır (UKHCDO, 2003). Etkilenmiş bireyler, tesadüfi olarak ve/veya
yaşamlarının geç bir döneminde girişimsel bir işlem öncesinde bakılan aktive
parsiyel tromboplastin zamanının (APTZ) uzun bulunması nedeniyle ya da cerrahi
bir girişim veya travma sonrasında aşırı kanama olması nedeniyle araştırılırken
tanı alabilirler. Faktör XI eksikliği en sık Eşkenazi Yahudileri’nde görülür. Bu
toplumda heterozigot ve homozigot sıklık sırasıyla %8 ve %0,22 olarak
bildirilmiştir (6,7). Bu hastalığın homozigot insidansının, akraba evliliğinin sık
olduğu diğer toplumlarda da yüksek olması beklenir. Faktör XI eksikliğinin en sık
olarak görülen kalıtım şeklinde, homozigot veya birleşik heterozigot olan
bireylerde ağır, heterozigotlarda ise hafif eksiklik görülür (8). Akkiz FXI eksikliği
nadir bir durumdur ve karaciğer hastalığına (9) ve çok nadiren FXI’e karşı
otoimmün bir antikor gelişimine sekonder olarak ortaya çıkabilir (10). Ağır
1
eksiklikte plazma FXI düzeyi (FXI:C), 15-20 IU/dl’nin altında iken, hafif
eksikliği olan bireylerde FXI:C, 15-20 IU/dl ile normal aralığın alt sınırı arasında
değerlerde bulunur.
Faktör XI, eşsiz bir homodimerik yapıya sahiptir. Herbir FXI monomeri,
elma şeklindeki dört bölgeden (A ) ve bir adet C-terminal katalitik bölgeden
1-4
oluşur; iki monomerin arasında A bölgelerinde bulunan bir disülfid bağ yer alır
4
(11). Faktör XI’i kodlayan gen (F11), 4. kromozomun uzun kolu üzerinde bulunur
(4q35). Onbeş ekzondan oluşan bu gen 23,7 kb uzunluğundadır. F11 geninde
şimdiye kadar 192 mutasyon ve 28 polimorfizm tanımlanmıştır. Mutasyonlar, gen
boyunca dağılım gösterirler. Yüzyirmiden fazla yanlış şifre (missense) mutasyon
tanımlanmıştır. Mutasyonların çoğu, plazmada düşük FXI proteini ile ilişkili olan
tip I mutasyonken [çapraz-reaktif materyal negatif (CRM- eksiklik)], daha az
kısmı FXI proteinin yapısında bozukluk ile seyreden tip II mutasyondur (CRM+
eksiklik). Bu bilgilere http://www.factorXI.org internet sitesinden ulaşılabilir (12).
Tip II (p.Glu135*) ve tip III (p.Phe301Leu) olarak adlandırılan iki mutasyon,
Eşkenazi Yahudileri’nde görülen anormal allelelerin yaklaşık olarak %98’ini
oluşturur (7). Bunlardan tip III mutasyon alleli, sadece Eşkenazi Yahudileri’nde
görülürken, tip II mutasyon, ortaya çıkış zamanının daha eski bir tarihe
dayanmasına bağlı olarak Irak’lı Yahudiler’de ve Araplar’da da görülür (13, 14).
Hastalık, tüm etnik kökenlerde görülmesine rağmen, Yahudiler’de ve
Fransa’daki Basklar’da kurucu etki (founder effect) nedeni ile bazı mutasyonlar
daha sık görülmektedir (6).
2