Evaluation of the metformin effect along with healthy lifestyle recommendations on body mass ...

274 Pages·2016·4.39 MB·English

UNIVERSIDAD DE GRANADA

PROGRAMA OFICIAL DE DOCTORADO EN
NUTRICIÓN Y CIENCIA DE LOS ALIMENTOS

International Ph.D. Thesis

Evaluation of the metformin effect along with healthy lifestyle recommendations
on body mass index, insulin sensitivity, inflammatory and cardiovascular risk
biomarkers in obese children according to pubertal stage

Estudio de los efectos del tratamiento de metformina junto con recomendaciones de estilo de vida
saludable en el índice de masa corporal, sensibilidad a la insulina, biomarcadores inflamatorios y de
riesgo cardiovascular en niños obesos según el estado puberal

María Belén Pastor Villaescusa

Under the Supervision of
Concepción María Aguilera García
Ángel Gil Hernández

Grupo de investigación Bioquímica nutricional:
Implicaciones Terapeúticas

Instituto de Nutrición y Tecnología de los

Alimentos “José Mataix”

Granada, Spain, 2016
Editor: Universidad de Granada. Tesis Doctorales
Autor(cid:68): María Belén Pastor Villaescusa
ISBN: 978-84-9163-132-3
URI: http://hdl.handle.net/10481/45214

La doctoranda María Belén Pastor Villaescusa y los directores de la tesis Dra. Concepción Aguilera
García y Dr. Ángel Gil Hernández, garantizamos, al firmar esta tesis doctoral, que el trabajo ha sido
realizado por la doctoranda bajo la dirección de los directores de la tesis y hasta donde nuestro
conocimiento alcanza, en la realización del trabajo, se han respetado los derechos de otros autores a
ser citados, cuando se han utilizado sus resultados o publicaciones.
Granada, 20 de Diciembre de 2016

Directores de la tesis

Fdo.: Concepción María Aguilera García Fdo.: Ángel Gil Hernández

Doctoranda

Fdo.: María Belén Pastor Villaescusa

TABLE OF CONTENTS

ACKNOWLEDGEMENTS ............................................................................................................................................. 1
GRANTS AND FUNDING ............................................................................................................................................. 3
LIST OF PUBLICATIONS ............................................................................................................................................ 5
SUMMARY ...................................................................................................................................................................... 7
RESUMEN ..................................................................................................................................................................... 13
INTRODUCTION ......................................................................................................................................................... 21
Childhood obesity ................................................................................................................................................................................................ 23
Prevalence ......................................................................................................................................................................................................... 23
Definition and diagnosis .............................................................................................................................................................................. 25
Etiology and physiopathology of childhood obesity ....................................................................................................................... 27
Etiology .......................................................................................................................................................................................................... 27
Physiopathology ........................................................................................................................................................................................ 30
Presence of co-morbidities in obese children ......................................................................................................................................... 33
Metabolic syndrome (MetS) ...................................................................................................................................................................... 33
Insulin resistance and Type 2 Diabetes (T2D) .................................................................................................................................. 34
Cardiovascular disease (CVD)................................................................................................................................................................... 36
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) ........................................................................................................................................... 37
Biomarkers of obesity and its co-morbidities ......................................................................................................................................... 37
Obesity and puberty ........................................................................................................................................................................................... 41
Prevention and treatment ................................................................................................................................................................................ 42
Pharmacotherapies for obese children................................................................................................................................................. 43
Metformin ..................................................................................................................................................................................................... 46
Dosing, administration and side effects .................................................................................................................................... 46
Pharmacokinetics and pharmacodynamics ............................................................................................................................. 47
Release and absorption ............................................................................................................................................................... 48
Distribution and excretion ......................................................................................................................................................... 48
Mechanism of action .......................................................................................................................................................................... 49
Pharmacogenetics ............................................................................................................................................................................... 53
Metformin in obese children ................................................................................................................................................................ 54
JUSTIFICATION .......................................................................................................................................................... 61
HYPOTHESIS AND OBJECTIVES OF THE STUDY.............................................................................................. 65
Hypothesis .............................................................................................................................................................................................................. 67
Objectives ................................................................................................................................................................................................................ 67
General aim ....................................................................................................................................................................................................... 67
Specific aims ..................................................................................................................................................................................................... 67
SUBJECTS, MATERIALS AND METHODS ............................................................................................................ 69
Study design ........................................................................................................................................................................................................... 71
Participants ............................................................................................................................................................................................................ 73
Randomization ...................................................................................................................................................................................................... 74
Breaking of the study blind ............................................................................................................................................................................. 74
Interventions ......................................................................................................................................................................................................... 75
Adverse effects and co-medication .............................................................................................................................................................. 76
Adherence and tolerance ................................................................................................................................................................................. 77
Sample size ............................................................................................................................................................................................................. 77
Interim analyses and stopping rules ........................................................................................................................................................... 77
Physical examination ......................................................................................................................................................................................... 77
Blood, urine and fecal sampling .................................................................................................................................................................... 78
Outcomes measures ............................................................................................................................................................................................ 78
Anthropometry ................................................................................................................................................................................................ 78
Biochemical analysis ..................................................................................................................................................................................... 78
Lifestyle monitoring ...................................................................................................................................................................................... 79
Determination of adipokines, inflammation and cardiovascular risk biomarkers in plasma ...................................... 79
Ethics, consent, and permissions .................................................................................................................................................................. 81
Statistical analysis ............................................................................................................................................................................................... 81
RESULTS ....................................................................................................................................................................... 83
Findings according to pubertal stage .......................................................................................................................................................... 86
Baseline characteristics of the participants........................................................................................................................................ 86
Lifestyle monitoring, anthropometry and body composition .................................................................................................... 89
Glucose, insulin sensitivity and lipid metabolism ............................................................................................................................ 91
Adipokines, inflammation, and cardiovascular risk biomarkers .............................................................................................. 94
Findings according to sex ................................................................................................................................................................................. 99
Baseline characteristics of the participants........................................................................................................................................ 99
Lifestyle monitoring, body composition, glucose, and lipid metabolism ........................................................................... 102
Adipokines, inflammation, and cardiovascular risk biomarkers ........................................................................................... 104
Safety, adherence, and doses in all the participants ......................................................................................................................... 107
DISCUSSION .............................................................................................................................................................. 111
BMI z-score .......................................................................................................................................................................................................... 113
Carbohydrate metabolism ............................................................................................................................................................................ 115
Lipid profile ......................................................................................................................................................................................................... 117
Adipokines and inflammation ..................................................................................................................................................................... 118
Cardiovascular risk biomarkers ................................................................................................................................................................. 120
Effect of the metformin according to pubertal stage: Importance of the pharmacologic doses ................................... 121
Effect of the metformin according to sex ............................................................................................................................................... 122
Adverse effects ................................................................................................................................................................................................... 122
CONCLUSIONS .......................................................................................................................................................... 125
STRENGTH AND LIMITATIONS .......................................................................................................................... 129
FUTURE PERSPECTIVES ....................................................................................................................................... 133
REFERENCES ............................................................................................................................................................ 137
ABBREVIATIONS .................................................................................................................................................... 163
LIST OF TABLES ...................................................................................................................................................... 167
LIST OF FIGURES .................................................................................................................................................... 169
APPENDIX ................................................................................................................................................................. 173
Publication I ........................................................................................................................................................................................................ 175
Manuscript submitted to Pediatrics (Publication II) ........................................................................................................................ 185
Informed consent .............................................................................................................................................................................................. 211
FFQ and physical activity survey ............................................................................................................................................................... 219
Curriculum Vitae ............................................................................................................................................................................................... 265

ACKNOWLEDGEMENTS
Muchas gracias a Chiqui por abrirme las puertas al mundo de la investigación, depositar su confiar
en mí y ayudarme a que yo también confíe en mí misma. Por supuesto a Ángel, por darme la
oportunidad de formar parte de este grupo y de su larga carrera investigadora, por ser nuestro
mentor, por su sabiduría transmitida y su buen hacer. A todo el equipo “Metformina”, los pedíatras
endocrinos Raúl Hoyos, Pepe Maldonado, Rosaura Leis, Gloria Bueno, y especialmente a Ramón
Cañete, a las dietistas-nutricionistas del ensayo Mª Dolores Cañete, Rocío Vázquez y Miriam Latorre. A
Javier Caballero por toda su gestión y esfuerzo en los trámites del ensayo. Por supuesto a todos los
niños y niñas que participaron, así como a sus padres. Sin todas y todos ellos, este ensayo clínico no
podría haberse hecho.
Thanks to Dr. Koletzko and Dr. Demmelmair, for their confidence and great support during my stay
in the Dr. von Hauner Children's Hospital, Munich (Germany).
A todos mis compañeros y compañeras del INYTA y de la FINUT (Susana, Irene, Josune, Carolina
Gómez, Luis, Cándido, MªJosé Sáez, MD, Sotico, Miguel, a Laura y Vivi!). Gracias por esos buenos
momentos, por ese rato de la comida y sobre todo del desayuno, que te daba fuerzas para seguir todo
el día. Gracias a Azahara por su granito de arena para este ensayo, que a pesar de ser desde la
distancia, ha sido una ayuda esencial. Especialmente a Mª Cruz, no solo por su enorme trabajo en el
análisis de muestras, sino por dar su toque de humor y energía, por sacar una sonrisa siempre y dar
cariño y apoyo constante. A Fran, gran compañero del laboratorio y de congresos, siempre dándome
ánimo, optimismo y fuerza cada día. A Julio por toda su ayuda, que ha sido mucha, y por todo su apoyo
y confianza. A Oscar, a mi bro, que siempre ha estado ahí para toda ayuda que pudiera aportar (hasta
desde Noruega ayudando en todo lo que puede!), dando mucha fuerza y siendo un camarada ejemplar,
un inmenso placer trabajar con él. Y por supuesto a Estefanía, grandísima compañera y un encanto de
persona, gracias por ser como eres.
Al equipo Activebrains: Fran Ortega, Cristina y Pepe. Mil gracias por esos ánimos, y por supuesto
por confiar en mí y hacerme partícipe de su admirable proyecto.
A mí colosal y excelso amigo, Raúl, por estar ahí siempre, por todo su cariño y positivismo en los
momentos más duros. A Jesús, mi larguirucho, que esté donde esté su cariño te lo hace llegar.
Por supuesto a Ana, que viviendo en Sevilla, parece que realmente esté aquí todos los días dándome
miles de fuerzas y buenas energías, los momentos más duros se han pasado mejor y más rápido
gracias a ella.
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